Likheter och skillnader i den kliniska fenotypen av hemofili A och B
De många blödningar som personer med svår hemofili drabbas av kan leda till långvarigt funktionshinder. Återkommande ledblödningar kan leda till allvarlig artropati, muskelatrofi, pseudotumörer och leda till kronisk smärta och nedsatt rörlighet som ofta kräver kirurgi och artroplastik för att förbättra ledfunktionen. HA och HB uppvisar liknande kliniska egenskaper; flera studier har dock rapporterat om möjliga skillnader i blödningsfrekvens och faktorförbrukning,14 kliniska poäng,15 och behovet av ortopedisk kirurgi.16,17
Den möjliga olika kliniska utvecklingen av HB föreslogs ursprungligen 1959 av Quick18 och baserades på 24 HB-fall som han personligen hade studerat. Han observerade att HB, även i sin svåraste form, kan vara mindre invalidiserande och handikappande än HA, och att denna skillnad var särskilt uttalad efter tonåren. Man bör dock komma ihåg att historiskt sett, i vissa studier, har svår HB definierats med ett FIX <2 % som skulle kunna bidra till en mindre allvarlig blödningsbenägenhet jämfört med HA, som vanligen definieras med ett FVIII <1 %. Fyrtio år efter Quick genomfördes dock en retrospektiv studie som rapporterade demografiska egenskaper, sjukhusintag och dödsorsaker hos patienter med hemofili i Skottland av Ludlam et al.19 De studerade retrospektivt 282 patienter med hemofili under perioden 1980-1994 som huvudsakligen behandlades med on-demand-behandling. Författarna fann en lägre andel sjukhusinläggningar för patienter med HB på alla svårighetsgrader, vilket tyder på att dessa personer har en mildare blödningsfenotyp jämfört med HA-patienter.
Resultat som överensstämmer med dessa erhölls i USA några år senare i en tvärsnittsstudie som genomfördes mellan maj 1998 och maj 2002.20 De uppgifter som samlades in från 4 343 män med hemofili i åldern 2-19 år omfattade ålder, blödningsfrekvens, familjehistoria, försäkringsstatus, ortopediska ingrepp, profylaxanvändning, ålder vid diagnos och första besöket på hemofilibehandlingscenter (HTC), besöksfrekvens, hemofilityp, inhibitorstatus, ras/etnicitet, kroppsmasseindex. Författarna framhöll det faktum att personer med HB överlag konsekvent rapporterade färre blödningsepisoder, oavsett ålder eller svårighetsgrad. Intressant är att bland individer med måttlig faktorbrist hade de som drabbats av HA en högre grad av rörelsebegränsning jämfört med personer med HB.
En undersökning som genomfördes 2006 och som syftade till att beskriva profylaxanvändningen hos patienter i alla åldrar och svårighetsgrader med HA eller HB i Kanada visade också på vissa skillnader mellan HA- och HB-behandlingen.21 Uppgifter om 2 663 individer (2 161 hemofili A, 502 hemofili B), återgavs av 22 kanadensiska HTC, som sammanlagt utgör 98 % av den kanadensiska hemofilipopulationen. När författarna jämförde användningen av profylax rapporterade de att 32 % av patienterna med svår HB fick profylax jämfört med 69 % av patienterna med svår HA. Det är dock inte klart om denna skillnad är ett resultat av en verklig eller upplevd skillnad i den kliniska fenotypen eller om den bara återspeglar det traditionella terapeutiska tillvägagångssättet för HB-patienter.
En senare studie rapporterade dock liknande resultat. I ett projekt som syftade till att konstruera en sammansatt poäng (Hemophilia Severity Score, HSS) för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad utvärderade Schulman et al. 100 patienter som drabbats av HA (n=67) och HB (n=33).15 Detta var tänkt som en heltäckande mätning av sjukdomens kliniska svårighetsgrad och tog hänsyn till antalet ledblödningar per år, den ortopediska ledpoängen och den årliga förbrukningen av FVIII. Intressant nog var HSS högre för svår HA än för svår HB (median=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Detta resultat replikerades inte i en efterföljande extern validering av poängen i en mindre studie på ett enda center i Italien. I detta fall deltog 65 konsekutiva hemofilipatienter (57 med HA, 8 med HB), och inga skillnader i HSS-poäng hittades mellan HA och HB (median=0,87 för svåra HA jämfört med 0,91 hos svåra HB-patienter).22
En ytterligare studie som indirekt visade på en möjlig skillnad i den kliniska fenotypen för svåra HA jämfört med HB publicerades några år senare. Denna fall-kontrollstudie i ett enda centrum utfördes i Italien för att utvärdera genotypens och den endogena trombinpotentialen (ETP) roll som möjliga prediktorer för den kliniska fenotypen hos patienter som drabbats av svår hemofili.3 Författarna utvärderade patienter som uppvisade en extremt lindrig blödningsbenägenhet (n=22) i jämförelse med dem som uppvisade en typisk blödningsbenägenhet (n=50). I denna studie var oddsen för att ha en mildare form av sjukdomen fem gånger högre hos HB-patienter jämfört med personer som drabbats av svår HA.3
Nyligen publicerades en kanadensisk retrospektiv studie på ett enda institut som utvärderade eventuella skillnader mellan blödningsfrekvens och användning av faktorkoncentrat bland vuxna patienter med svår och måttlig HA och HB.14 Sjuttioåtta HA-patienter (58 svåra, 10 måttliga) och 20 patienter med HB (15 svåra, 5 måttliga) studerades mellan 2001 och 2003. Även om ingen signifikant skillnad i fråga om faktorförbrukning observerades mellan de två grupperna hade 10 av 68 (14,7 %) HA-patienter kirurgiska ingrepp för att korrigera muskuloskeletala komplikationer jämfört med endast 1 av 21 (4,7 %) i HB-patientgruppen. Blödningshändelserna var också vanligare i HA-gruppen. Totalt 2 800 blödningshändelser rapporterades i den svåra HA-gruppen (i genomsnitt 16/patient/år) medan 502 totala blödningar rapporterades bland de svåra HB-patienterna (i genomsnitt 11/patient/år). Skillnaden i det genomsnittliga antalet blödningar per år var ännu mer uttalad när man beaktade patienter med måttlig faktorbrist: 4,6 för HA (n=10) och 1,06 för HB (n=5) patienter.
För några år senare visade dock en studie av pediatriska HA- och HB-patienter på till synes kontrasterande resultat;23 totalt sett visade denna studie på en likartad allvarlighetsgrad i blödningsfenomenotypen under det initiala sjukdomsstadiet vid svår och måttlig hemofili A och B.
Patientkohorten i denna analys bestod av konsekutiva allvarliga och måttliga HA- och HB-patienter från studien PedNetHaemophilia Registry och patienter med svår HA från RODIN-studien. Totalt 582 patienter med svår HA och 76 med svår HB ingick och det fanns ingen skillnad i ålder vid första exponering för koagulationsfaktor (0,81 vs. 0,88 år; P=0,20), ålder vid första blödning (0,82 vs. 0,88 år; P=0,36) eller ålder vid första gemensamma blödning (1,18 vs. 1,20 år; P=0,59).23 Man bör dock ha i åtanke att den här studien skiljde sig väsentligt från de andra när det gällde a) ålder (pediatrisk population vs. vuxna), b) omfattande användning av profylax (författarna rapporterade en enhetlig avsikt att behandla med kontinuerlig profylax hos 90 % av de patienter som var födda mellan den 1 januari 2000 och den 1 januari 2010), c) typ av resultat som utvärderades (blödningsegenskaper under sjukdomens tidiga skede jämfört med blödningsfenotyp och muskuloskeletala komplikationer senare i livet). Det är intressant att beakta att det för alla parametrar i denna studie fanns en icke-signifikant trend mot tidigare ålder vid blödning hos HA- jämfört med HB-patienter.
Ett robust stöd för de olika frekvenserna av blödningsepisoder bland de två kommer från två nyligen genomförda studier som rekryterade patienter med HA och HB, som alla behandlades på begäran, för fas III-studier med rekombinanta långtidsverkande produkter24,25 . Dessa studier visade tydligt att vid rekryteringen var de annualiserade blödningsfrekvenserna under året innan de gick in i studierna betydligt högre hos HA-patienter.
Ett viktigt bidrag till förståelsen av den eventuellt olika utvecklingen av hemofil artropati hos HA och HB producerades av Melchiorre et al. 2016.26 I denna studie, som inkluderade mestadels vuxna patienter, visade författarna att ultraljudsresultatet var signifikant sämre hos HA när de matchades med avseende på ålder och frekvensen av hemarthroser. Likaså var World Federation of Hemophilia clinical score i HB-gruppen lägre , vilket tyder på en mindre allvarlig artropati än hos HA-patienter med ett liknande totalt antal hemarthroser. Dessutom visade analysen av cirkulerande osteoprotegerin (som spelar en skyddande roll för det subchondrala benet) och receptoraktivatorn för kärnfaktor-kB och RANK-ligand (som är inblandade i osteoklastaktivering och benerosioner) en mer gynnsam profil hos HB-patienterna. Samstämmiga resultat erhölls med den histologiska analys som utfördes på synovialvävnad som samlats in från dessa patienter. Sammantaget bekräftade dessa data en mindre allvarlig utveckling av artropatin hos HB-patienter och vidgade vår förståelse av de patofysiologiska mekanismer som ligger till grund för den olika hastigheten av ledförstöring och sjukdomens svårighetsgrad.
Data som publicerades 2018 av Mancuso et al.27 som rapporterade en studie som syftade till att utveckla och validera kriterier för att definiera kliniskt allvarlig blödarsjuka (CSH) visade återigen att FIX-brist är förknippad med en mildare klinisk fenotyp vid en jämförelse av patienter med samma resterande faktoraktivitet. I den här studien utvärderade författarna förmågan hos återstående cirkulerande FVIII/FIX som mäts vid diagnosen med hjälp av en enstegs koagulationsanalys att särskilja en allvarlig klinisk fenotyp (definierad a priori som en CSH-poäng >3). Det är viktigt att resultaten visade en känslighet på 0,87 för FVIII men endast 0,68 (95 % KI: 0,43-0,87) för FIX, med ett gränsvärde på 1 IU/dL. I denna studie hade 65,5 % (156 av 238) av de svåra HA-patienterna och 41,2 % (13 av 31) av de svåra HB-patienterna en CSH-poäng >3. Den högre andelen HA-patienter med en svårighetsgrad >3 antyder även i denna kohort av patienter att det finns en möjlig mildare fenotyp hos HB-patienter. Bland patienter med svår sjukdom var oddsen för att ha en kliniskt allvarligare form av blödningssymptom i HA 2,63 (95 %CI: 1,23, 5,64). Dessa resultat har nyligen bekräftats även i en studie av HA- och HB-patienter med mild sjukdom28
.