Diskussion
Denna studie visar att MACE-frekvensen var signifikant högre i klopidogrelgruppen än i aspiringruppen efter ett års uppföljning. Patienter på klopidogrel hade högre risk för återkommande stroke och AMI än patienter på aspirin. Risken för dödsfall var dock likartad antingen hos patienter på klopidogrel eller aspirin.
Den högre MACE-frekvensen i klopidogrelgruppen var oväntad. CAPRIE-studien rapporterade att patienter som behandlades med klopidogrel hade lägre risk för sammansatta vaskulära händelser (ischemisk stroke, AMI eller dödsfall) än aspirin (5,32 % vs 5,83 %), med en relativ riskminskning (RRR) på 8,7 % till förmån för klopidogrel (95 % KI = 0,3-16,5, p 0,043). Detta resultat kan dock bero på klopidogrels verkan som gav den mest betydande effekten främst i undergruppen av patienter med perifer artärsjukdom (PAD) med en relativ riskminskning (RRR) på 23,8 % (95 % KI = 8,9-36,2, P<0,01), men inte i undergrupperna av stroke och AMI . Cirka 33 % av patienterna med PAD rekryterades till CAPRIE-studien för att öka möjligheten att klopidogrel verkade vara till större nytta än aspirin i de övergripande resultaten. Även om antalet patienter med PAD inte var väl dokumenterat i den aktuella studien bör det vara lågt eftersom prevalensen av PAD är mycket lägre i Asien än i västländer . Prevalensen av PAD i Taiwan är cirka 7,2 % enligt tidigare rapporterad .
Anledningarna till att aspirin kan ha högre effekt än klopidogrel i den aktuella studien kan vara multifaktoriella. För det första finns det en möjlighet till klopidogrelresistens hos vår studieperson. Trombocythämmande resistens hos patienter med ischemisk stroke har kommit att stå i fokus för intresset under de senaste åren . Både klopidogrel och aspirin kan ha en resistens eller bristande respons som leder till att behandlingen misslyckas hos patienter med ischemisk stroke . Aspirinresistens kan vara relaterad till genetiska polymorfismer av COX-1, COX-2 eller tromboxan A2-syntas, medan klopidogrelresistens kan bero på polymorfismer av receptor P2Y12, enzymerna CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 eller ABCB1 . Det har inte gjorts någon tidigare studie för att jämföra de genetiska polymorfismerna för aspirin i den asiatiska och kaukasiska befolkningen. Den genetiska polymorfismen för klopidogrel hos asiater, särskilt hos kineser, rapporteras dock vara högre än hos kaukasier. Bärare av CYP2C19-allelen med förlust av funktion utgör 50-60 % av den kinesiska befolkningen, medan de utgör 15-30 % av den kaukasiska befolkningen. Bärare av denna allel har dålig metabolisk hastighet av klopidogrel. Detta kan ge en högre risk för klopidogrelresistens hos våra försökspersoner. I en nyligen genomförd metaanalys rapporterades att prevalensen av hög trombocytreaktivitet vid behandling (HTPR), som är förknippad med effekten av trombocythämmande behandling hos patienter med ischemisk stroke eller TIA, var 23 % (95 % KI: 20-28 %) för aspirin och 27 % (95 % KI: 22-32 %) för klopidogrel . Det visar att aspirin kan vara lite effektivare än klopidogrel som trombocythämmande behandling vid sekundär strokeprevention.
Fortfarande uppvisar aspirin förutom sina trombocythämmande egenskaper också farmakologiska fördelar när det gäller att minska kärlskador genom sin antioxidativa effekt via hämning av lipidperoxidation och DNA-skador för att minska genereringen av *OH-fria radikaler . Aspirin har också antiinflammatoriska effekter genom att hämma cyklooxygenas för att minska progressionen av kärlskador hos patienter med kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar .
I den aktuella studien är MACE-frekvensen för aspirin och klopidogrel 30,3 % respektive 45,4 %. De är betydligt högre än de som rapporterats i tidigare studier som visade MACE-frekvenser runt 10 % för båda trombocythämmare . I studien av Lee et al (2014) rapporterades också högre MACE-frekvens, den var 23,7 % för klopidogrel och 38 % för aspirin . Även om denna studie också använde samma databas från Taiwan NHID var inklusionskriterierna helt annorlunda eftersom målet var att jämföra initiering av klopidogrel jämfört med återinitiering av aspirin för vaskulär riskreducering bland patienter med ischemisk stroke och aspirinresistens. Resultatet av den här studien var därför att klopidogrel var bättre än aspirinåterinsättning för att minska MACE-frekvensen.
En annan studie som använde Taiwan Stroke Registry (TSR) gav andra resultat. Även om denna studie som tillämpade TSR inte mätte MACE-frekvensen var de återkommande strokefrekvenserna ganska låga, 3,46 % för aspirin och 3,79 % för klopidogrel . TSR-programmet är ett statligt finansierat projekt med 64 strokecenter på akademiska och kommunala sjukhus i Taiwan (de flesta tertiära sjukhus). TSR-data har erkänts som representativa för den nationella strokepopulationen i NHIRD . NHIRD omfattar dock i själva verket populationen av öppen- och slutenvårdstjänster från de lokala och primära sjukhusen runt om i Taiwan, men inte bara de tertiära sjukhusen . Därför kan patienternas egenskaper och resultat skilja sig åt mellan dessa två databaser. Orsaken till de högre frekvenserna av MACE i den aktuella studien måste dock undersökas ytterligare med mer detaljerade analyser av stora databaser mellan NHIRD och TSR.
En annan fråga i den aktuella studien handlade om säkerhetsprofilen för aspirin och klopidogrel. Även om risken för intracerebral blödning var likartad mellan de två grupperna, förekom GI-blödning oftare hos patienter som fick klopidogrel än hos dem som fick aspirin. Det visade sig vara motsägelsefullt med tidigare studier . Vi kunde dock inte ta reda på orsakerna bakom detta resultat. Detta resultat, tillsammans med de högre frekvenserna av MACE i klopidogrelgruppen i den aktuella studien, kan återspegla klyftorna mellan praxis i den verkliga världen och kliniska prövningar.
I den aktuella studien använde vi data från den verkliga världen som härstammar från praxis i den verkliga världen och som stämmer bättre överens med förhållandena i den verkliga världen, och inte med det strängare urvalet av studiepopulationen i randomiserade kontrollerade studier (RCT). Därför kan effekten och säkerheten hos trombocythämmare ge andra resultat. Uppgifter från den verkliga världen och bevis från den verkliga världen (RWE) erkänns i allt högre grad som värdefulla för beslut inom hälso- och sjukvården. USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet FDA använder data från den verkliga världen och RWE för att övervaka läkemedels säkerhet och biverkningar efter utsläppandet på marknaden samt för att fatta regleringsbeslut. Utvecklare av medicinska produkter använder också data från den verkliga världen och RWE för att stödja kliniska prövningar och observationsstudier för att ta fram nya innovativa behandlingsmetoder.
På grund av dess effektivitet, låga kostnad och tillgänglighet över hela världen rekommenderas aspirin fortfarande som förstahandsval av trombocythämmande medel för sekundär strokeprevention . Den farmakoekonomiska analysen av aspirin jämfört med klopidogrel har dock hittills varit till förmån för klopidogrel baserat på data från CAPRIE-studien . Kostnadseffektiviteten för båda läkemedlen bör också omdefinieras ytterligare med hjälp av RWE. Baserat på våra resultat utöver uppfattningen att aspirin har mycket lägre kostnader än klopidogrel, föreslår vi att effekten av aspirin är överlägsen klopidogrel för ischemisk stroke på MACE-prevention. Resultaten från denna studie kan vara av värde för att hjälpa kliniker att fatta beslut om att välja det lämpligaste trombocythämmande medlet för bättre resultat på längre sikt.
Det finns flera begränsningar i denna studie. För det första är detta en retrospektiv kohortstudie där det kliniska beslutet att välja aspirin eller klopidogrel inte var väl dokumenterat. För det andra kan det även med PS-matchning fortfarande finnas inneboende bias, inklusive förväxlingsfaktorer som är förknippade med mycket varierande hälsoprofiler och samtidig användning av en mängd andra mediciner än trombocythämmande medel. Dessa variabler kan påverka säkerheten och effekten av trombocythämmande medel och benägenheten att utveckla MACE. För det tredje är det möjligt att resultaten från den aktuella studien inte kan tillämpas på andra raser, eftersom den här studien huvudsakligen gällde etniska kinesiska patienter. För det fjärde fanns det inga biverkningar tillgängliga från databasen för att berika säkerhetsprofilen för de båda trombocythämmare som användes. Därför kunde denna fråga inte diskuteras vidare. Slutligen omfattar den aktuella studien en uppföljningsperiod på endast ett år för att fastställa risken för MACE. Uppföljning under en längre period kommer sannolikt att förstärka den uppenbara skillnaden i långsiktig risk för att utveckla MACE mellan två patientpopulationer som tar aspirin och klopidogrel för sekundär strokeprevention.