I en studie med genetiskt modifierade möss har Johns Hopkins-forskare upptäckt några nya molekylära detaljer som tycks förklara hur elektrokonvulsiv terapi (ECT) snabbt lindrar allvarlig depression hos däggdjur, förmodligen även hos människor. De molekylära förändringarna möjliggör mer kommunikation mellan neuroner i en specifik del av hjärnan som också är känd för att reagera på antidepressiva läkemedel.
I en rapport om deras studie, som publicerades online den 10 oktober, skriver de att de har en ny version av den nya studien. 20 i Neuropsychopharmacology, säger forskarna att resultaten bör bidra till att främja utvecklingen av behandlingar som gör vad ECT gör utan riskerna och biverkningarna.
Nya hjärnceller utvecklas i hjärnans hippocampus efter elektrokonvulsiv behandling hos en frisk mus (överst) och en mus som saknar proteinet Narp (nederst). De nya cellerna från mössen utan Narp har färre förgrenade dendriter, som behövs för kommunikation med närliggande hjärnceller, än vad de friska mössen har.
”ECT är den mest effektiva behandlingen som finns för svår och behandlingsresistent depression, men den kräver bedövning och kan ge biverkningar som minnesförlust”, säger Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., chef för hjärnstimuleringsprogrammet och docent i psykiatri och beteendevetenskap vid Johns Hopkins University School of Medicine. ”Att ta reda på exakt hur ECT fungerar på hjärnan är nyckeln till att hitta bättre alternativ.”
Den nya studien utökar arbetet av Reti och hans kollegor, vars forskning nyligen har fokuserat på en gen i mushjärnans hippocampus som tillverkar proteinet Narp, som visat sig vara kopplat till missbruk och så kallade ”motiverade beteenden” för mer än ett decennium sedan, när Reti arbetade med Jay Baraban vid Johns Hopkins.
ECT, som ges till deprimerade patienter under narkos och efter att de tagit en muskelavslappnande medicin, skickar elektriska pulser till hjärnan genom elektroder som appliceras på huvudet. Den elektriska stimuleringen utlöser ett anfall. ECT upprepas några gånger i veckan under en kort period och eliminerar depressiva symtom under en längre tid hos många patienter.
I arbetet med möss har Reti och andra tidigare visat att inom några minuter efter ECT aktiveras vissa gener, särskilt Narp, i hippocampus, en liten sjöhästformad del av hjärnan i tinningloben som hjälper till att reglera känslor.
För den nya studien som utforskar Narps roll i ECT använde forskarna friska möss och möss som är genetiskt avlade för att sakna Narp.
Möss i båda grupperna genomgick ECT under fem sessioner som gavs via elektroder med öronklämma. Separat fick båda typerna av möss ”skenprocedurer” utan elektrisk puls som kontroller. Varje ECT-session gav en elektrisk puls på 0,5 millisekunder i 1 sekund, med en frekvens på 100 Hertz och en strömstyrka på 40 milliampere, ungefär 5 procent av den totala elektriska laddning som ges till en mänsklig patient.
Nästan mätte forskarna mössens beteende med hjälp av ett välkänt simtest där djuren placeras i en tank fylld med vatten medan forskarna mäter hur länge de simmar jämfört med hur länge de flyter.
En deprimerad mus kommer att tillbringa mer tid med att flyta, vilket liknar att den ger upp den aktiva simningen, än en icke-deprimerad mus. I ett sexminuterstest spenderade friska möss cirka 50 sekunder av de sista fyra minuterna med att flyta, medan mössen utan Narp spenderade cirka 80 sekunder med att flyta under denna tidsram.
Forskarna säger att resultaten visar att Narp är en specifik måltavla som behövs för att ECT ska ha effekt som antidepressivt medel.
Både hos friska möss och hos möss utan Narp aktiverade ECT genen c-Fos, som är känd för att aktivera ännu fler gener som aktiveras av ECT, inom en timme efter den sista ECT-sessionen.
Det var redan känt att några veckor efter ett ECT-förfarande eller efter att ha tagit ett effektivt antidepressivt medel att stamceller i hippocampus slår på och tillverkar fler kopior av hippocampusneuroner.
För att se om Narp spelade en roll i tillverkningen av dessa nya celler hos mössen injicerade forskarna en syntetisk molekyl, BrdU, för att märka och möjliggöra detektering av nyskapade celler som skulle bli neuroner i hippocampus. Både de friska mössen och mössen utan Narp hade tre gånger så många nya celler i hippocampus efter ECT som de möss som fick skenproceduren.
Forskarna tittade också på dendriterna som växer ut ur dessa nya hjärnceller, projektioner som sträcker sig ut och kommunicerar med grannceller. De visualiserade dendriterna genom att färga dem för proteinet DCX, som binder till cellens skelett. Cirka 24 timmar efter den sista ECT-sessionen hos både friska möss och möss som saknade Narp fann de att de nya cellerna hos de möss som saknade Narp hade betydligt färre grenar på sina dendriter än de celler som fanns i de friska mössens hippocampus.
”Vad allt detta säger oss är att Narp verkar reglera kommunikationen med andra neuroner genom att bilda nya synapser, eller kopplingar, och det kan vara på detta sätt som, delvis, det iscensätter sina antidepressiva effekter efter ECT”, säger Reti.
Forskarna testade friska möss för att se om de reagerade på antidepressiva läkemedel. Med hjälp av tvångssimtestet fann de att möss som fick 10 milligram per kilo injicerat ketamin flöt i cirka 75 sekunder jämfört med 110 sekunder för möss som inte fick läkemedlet. Forskarna tittade sedan på mössen utan Narp för att se om de reagerade på ketamin. Möss utan Narp som inte fick läkemedlet svävade i cirka 110 sekunder, medan möss utan Narp som fick ketamin svävade i cirka 90 sekunder.
”Det här tyder på att det inte påverkar svaret på ketaminet att förlora Narp, vilket innebär att det antidepressiva medlet kan verka genom en annan mekanism än ECT, vilket antyder att det kan finnas flera olika sätt att behandla depression på, inklusive okända vägar som använder sig av ECT:s mekanism”, säger Reti.
Andra författare till studien var Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson och Jay Baraban från Johns Hopkins; Kristen Maynard från Lieber Institute for Brain Development och Barbara Hempstead från Weill Cornell Medical College.
Studien finansierades med bidrag från National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) samt Eric och Alison Jager.
COI: Reti och Vaidya fick gratis leveranser från Neuronetics, Inc. Reti ingår i en klinisk TMS-studie med Brainsway, Inc. och det amerikanska försvarsdepartementet.
Original Media Release: Hur elektrokonvulsiv terapi lindrar depression Per djurförsök