John R Speakman
Redan 1962 föreslog James Neel hypotesen om ”sparsamma gener” för att förklara de ökande epidemierna av metabola syndromet – fetma och dess nära förknippade sjukdomar – i hela västvärlden. Detta innebar att fetma, eftersom den har en stark genetisk komponent, representerade ett klassiskt fall av evolutionär missanpassning. Neel hävdade att gener för fettinlagring hade valts ut förr i tiden eftersom individer som kunde lagra fett effektivt skulle kunna överleva den regelbundna hungersnöden. I modern tid kommer denna hungersnöd aldrig och dessa sparsamma gener blir en belastning.
Och även om hypotesen i stort sett har överlevt i 50 år har den inte varit utan kritiker, och den främsta av dem är John Speakman, som brukade vara chef för institutet för biologiska och miljövänliga vetenskaper vid Aberdeens universitet, men som nu kommer från institutet för genetik och utvecklingsbiologi vid den kinesiska vetenskapsakademin i Peking. Speakman har under de senaste åren tagit flera skott mot hypotesen om sparsamma gener, men i sin senaste artikel i tidskriften Cell Metabolism går han till attack.
I två tidigare artiklar har Speakman riktat följande kritik mot hypotesen om sparsamma gener: att hungersnöd är ett ganska nytt fenomen, inte en företeelse från paleolitikum; att hungersnöd endast innebär ungefär 10 % dödlighet i en befolkning; att eftersom de flesta människor under tider av hungersnöd dör av sjukdom, inte av svält, skulle det inte finnas någon signifikant skillnad i dödlighet mellan magra och feta individer; att hungersnöd inte har någon nettoeffekt på fruktsamheten; och att det hittills inte har upptäckts några övertygande genkandidater för sparsamma gener. Speakman hävdar att om sparsamma gener hade varit så viktiga för överlevnaden skulle de ha blivit fixerade i mänskliga populationer – vi skulle alla ha dem och vi skulle alla vada runt med ohälsosamma BMI – men det är uppenbart att så inte är fallet. I avsaknad av starka bevis för positivt urval, hävdade han en gång, kan alla nuvarande anlag för fetma bättre förklaras av genetisk drift. Han myntade sin idé som hypotesen om ”drifty gene”. En enkel genetisk modell, sade Speakman 2006, visar att hungersnöd ger otillräckliga selektiva fördelar under en otillräcklig tidsperiod för att en s.k. sparsam gen ska ha någon genomslagskraft i en modern mänsklig population, så kanske är det dags att avbryta sökandet efter den sparsamma genen.
I sin senaste artikel använder han body mass index som sin proxy för fetma och använder offentliga data för att lokalisera signaturer av positivt urval baserat på härledd allelfrekvens, genetisk mångfald, långa haplotyper och skillnader mellan befolkningar vid SNP:er som identifierats i genome-wide association studies för BMI. Han använde SNPs nära generna laktas (LCT), SLC24A5 och SLC45A2 som positiva kontroller och 120 slumpmässigt utvalda SNPs som negativa kontroller. Han rapporterar följande: ”Vi fann bevis för positivt urval (p < 0,05) vid 9 av 115 BMI SNPs. Fem av dessa innebar dock positivt urval för den skyddande allelen (dvs. för smalhet). Den utbredda avsaknaden av signaturer för positivt urval, i kombination med urval som gynnar magrighet vid vissa alleler, stöder inte förslaget att fetma gav en selektiv fördel för att överleva svältkatastrofer, eller någon annan selektiv fördel.”
Förutsatt att du är nöjd med att BMI är en mycket bra proxy för fetma (och det kanske du inte är) så verkar Speakmans senaste resultat slå hål på Neel. I rättvisans namn lägger Speakman dock fram en kort lista över potentiella svagheter i sina data och medger att BMI verkligen är ett felaktigt mått på kroppsfett och att dessa resultat måste backas upp av ytterligare arbete för att se om de BMI-gener han använde också kopplas till kroppsfett genom mer tillförlitliga index. Vissa av de gener som de identifierade, säger han, och som är kopplade till BMI, kan korrelera bättre med associerade faktorer som aktivitetsnivåer. En annan potentiell svaghet, påpekar han, kan vara att SNP:erna för BMI tillsammans förklarar mindre än 3 % av variationen i kroppsvikt, av totalt cirka 65 % som har tillskrivits genetiska faktorer. Man skulle då kunna hävda, säger han, att de loci som förklarar de återstående 60+% av den genetiska variationen är där signalerna om starkt urval finns. För närvarande, säger han, har vi inget sätt att lösa detta bortsett från det faktum att de SNP:er som har störst effekt är de som har framkommit i de aktuella GWAS:erna för BMI och därför skulle man kunna förvänta sig att sådana SNP:er skulle ha större sannolikhet att vara föremål för selektion än SNP:er med mycket mindre påverkan på fettlagringsnivåerna. Man tror, även om det är omtvistat, säger han, att varianter av kopieringsnummer kan vara viktiga för känslighet för fetma, och han letade inte efter dem. Han drar slutsatsen: ”Slutligen kan den statistik som vi använde här huvudsakligen upptäcka urvalssignaturer som är förknippade med ”hårda” selektiva svepningar. På senare tid har det föreslagits att urvalet kan ske på en bakgrund av stående variation eller en ’mjuk svepning’. Detta väcker scenariot att kanske både idéerna om thrifty gene och drifty gene har varit tillämpliga under olika perioder i vår evolutionära historia och i olika populationer beroende på frekvensen och förekomsten av hungerhändelser eller förändringar i rovdjursrisken. Selektion för överlevnad vid hungersnöd kan då ha skett tillfälligtvis på grundval av en bakgrund med drivna allelfrekvenser. De tillgängliga analytiska metoderna för genomanalys skulle inte göra det möjligt för oss att upptäcka sådana effekter.” Han vidhåller dock: ”Utifrån våra nuvarande resultat finns det få bevis för att stödja hypotesen om sparsamma gener att fetman är en följd av selektion under hungersnöd eller faktiskt att fetman har selekterats positivt av någon annan anledning”
.