6.4 Tvångssyndrom
NMDARMN är allestädes närvarande och involverad i många grundläggande funktioner i CNS, inklusive kognition, belöning, motorisk funktion etc. Dess modulering kan säkerligen erbjuda fördelaktiga resultat i de kretsar som involverar dessa funktioner. I efterhand är NMDA-förstärkande behandling visserligen särskilt relevant för schizofreni med tanke på att NMDAR-antagonisterna genererar ”schizofreniliknande” symtom, men det är inte förvånande att behandlingen också är fördelaktig för en rad olika CNS-sjukdomar. Faktum är att effekten av NMDA-behandling inte är begränsad till schizofreni och depression. Effektiviteten hade också visats för att förbättra symtomen på tvångssyndrom (OCD) genom sarkosinbehandling (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), vilket stämmer överens med inblandningen av glutamatergisk neurotransmission i kretsloppet för OCD (Pittenger, 2015).
OCD är en vanlig psykiatrisk störning som drabbar 2-3 % av befolkningen. Det finns en förändring av den glutamatreceptormedierade neurotransmissionen vid tvångssyndrom; glutamatnivåer uppskattade med magnetresonansspektroskopi är signifikant förhöjda i caudat men signifikant reducerade i den främre cingulära hjärnbarken hos läkemedelsnaiva tvångssyndromspatienter (Rosenberg et al., 2000). NMDAR-antagonister som AP5, ketamin och fencyklidin orsakar en patologisk ökning av glutamat (Liu & Moghaddam, 1995), vilket är reversibelt med antingen NMDAR-agonister, såsom glycin, eller ospecifika glutamatinhibitorer, såsom lamotrigin, i prekliniska studier på både djur och människor (Anand et al., 2000). Genetiska associationsstudier av tvångssyndrom har identifierat två känslighetsgener som är viktiga för glutamatergisk neurotransmission: en gen för glutamattransportör, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), och genen för NR2B-underenhet (Arnold et al., 2004). Två nya transgena djurmodeller för förändring av NMDA-funktionen uppvisar tvångsbeteende: SAPAP3-knockoutmus, som har striatumspecifik alternering av NMDAR-underenheternas sammansättning (Welch et al., 2007), och G72/G30, en DAAO-regulator, transgen mus (Otte et al., 2009). Dessutom förvärrar NMDAR-antagonisten MK-801 repetitivt klättrings- och hoppbeteende i en transgen D1CT-7-musmodell av komorbida Tourettes syndrom och OCD (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Därför kan potentiering av NMDA-funktionen korrigera den maladaptiva NMDARMN som ligger till grund för OCD-beteenden. Å andra sidan hämmar memantin, men inte AMPA-antagonisten och riluzol, signifikant murin marmorbegravningsbeteende, en potentiell djurmodell för OCD (Egashira et al., 2008). Infusion av ketamin ger ett mycket bättre behandlingssvar som kan bestå i minst en vecka (Rodriguez et al., 2013). Sammantaget tyder detta på att både agonister och antagonister av NMDAR kan förbättra symtomen på OCD, i likhet med depression.
Diverse NMDAR-agonister och antagonister har olika regionala och tidsmässiga effekter på det fronto-subkortikala kretsverket (FSC), med tanke på att: (1) NMDAR består av olika subenheter och uttrycks olika både regionalt och tidsmässigt under utvecklingen (Monyer et al., 1992), och (2) den alternativa sammansättningen av NMDAR-subenheterna resulterar i funktionell mångfald hos jonkanalen (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Polymorfism i NR2B-underenhetsgenen GRIN2B har varit involverad i OCD, och den SAPAP3-gen-deleterade musen har ett minskat NR2A/NR2B-förhållande i striatum med signifikant minskade fält-EPSC:er och uttrycker OCD-relaterad fenotyp (Welch et al., 2007). Den synaptiska bearbetningen av excitatorisk input är också annorlunda i det ventromediala respektive dorsolaterala striatum (Chapman et al., 2003). Med tanke på NMDARMN:s molekylära, anatomiska, utvecklingsmässiga och fysiologiska komplexitet kan den obalanserade hypotesen om ”direkta” och ”indirekta” vägar förklara de kliniska och prekliniska rapporterna om att både NMDAR-agonister och icke-kompetitiva NMDAR-antagonister är effektiva för OCD.
OCD är ett annat exempel på att de bivalenta NMDA-behandlingarna – förstärkning eller hämning – kan förbättra de berörda symtomen. Detta stämmer överens med hypotesen att den obalanserade glutamatergiska tonen, snarare än att den är för hög eller för låg, i FSC är förknippad med de beteendemässiga manifestationerna av OCD (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Därför kan en förstärkning av NMDARMN i FSC för att uppnå en balanserad ton mellan direkta och indirekta vägar vara fördelaktigt för patienter med tvångssyndrom. Sarcosin kan till exempel utöva sin terapeutiska effekt genom modulering av de obalanserade ”direkta” kontra ”indirekta” vägar i FSC som är inblandade i OCD (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al, 2009).
I tre fallrapporter och en liten öppen studie visade sig memantin, en svag icke-kompetitiv NMDAR-antagonist utan konkurrens, vara effektivt som tilläggsbehandling vid resistenta OCD (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). Efter ett nytt paradigm där man använde d-cykloserin, en partiell agonist som verkar på NMDAR-koagonistplatsen, för att underlätta exponeringsterapi för ångeststörningar (Rothbaum, 2008), fann man i två studier på OCD en fördel av kompletterande behandling med d-cykloserin jämfört med placebo (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-cykloserin har en kritisk betydelse för inlärning av rädsla och utrotning av rädsla hos både gnagare och människor. Specifikt blockerar NMDA-antagonister utrotning av rädsla hos gnagare, medan NMDA-agonister förstärker utrotning av rädsla. Långvarig administrering av olika klasser av antidepressiva medel nedreglerar NMDAR-underenheter samt den co-agonistplats som d-cykloserin binder till, medan imipramin upphäver den normala d-cykloserin-inducerade underlättandet av rädslans utrotning hos råttor, och omfattningen av d-cykloserin-underlättad virtuell verklighetsterapi för posttraumatiskt stresstillstånd är mindre hos patienter som får psykofarmaka, till exempel SRI:er.
I överensstämmelse med interaktionen mellan d-cykloserin och antidepressiva läkemedel förstärker d-cykloserin inte effekterna av kognitiv beteendeterapi (KBT) men uppvisar en signifikant interaktion med den antidepressiva medicinen. Detta tyder på att antidepressiva läkemedel kan vara utbytbara med d-cykloserin för att blockera dess underlättande effekt på utrotning av rädsla (Andersson et al., 2015). Därför kan användningen av d-cykloserin vara en lovande strategi för att förbättra OCD-symtomen, men bör endast begränsas till patienter utan antidepressiva läkemedel. Intressant nog kan SRI och NMDA-medel verka på samma neuronala substrat för att förbättra symtomen på OCD. Farmakoterapi med SRI eller exponeringsbaserad psykoterapi förbättrar endast 40-60 % av patienterna. Därför är det viktigt att undersöka om det finns en behandlingsväg som kan ta itu med de olika subpopulationer som svarar på SRI (KBT) jämfört med NMDA-agenter.
I vår sarkosinstudie för patienter med tvångssyndrom uppträder effekten av sarkosin med doser som är lägre än för patienter med schizofreni (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). Patienterna får en genomsnittlig sarkosindos på 1520 ± 549 mg/dag. De genomsnittliga initial- och slutpoängen för Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) och Hamilton Anxiety Scales minskar signifikant med tiden. Det är intressant att läkemedelsnaiva försökspersoner reagerar mer gynnsamt än försökspersoner som tidigare har utsatts för SRI-behandling. 4 (50 %) läkemedelsnaiva försökspersoner bedöms som responders (intervall för symtomminskning: 46,7-69,2 %). Minskningen av Y-BOCS-poängen är också större i de läkemedelsnaiva än i de icke-naiva grupperna. Våra resultat stämmer överens med en ömsesidigt uteslutande effekt mellan SRI och NMDA-medel (Andersson et al., 2015). Dessutom är svaret snabbt under de första två veckorna genom sarkosinbehandling. Fem av de 8 slutliga respondenterna uppfyllde kriterierna för respons inom 2-4 veckor efter sarkosinbehandling, vilket är snabbare än insättandet av terapeutiskt svar med SRI:er.
Sarkosin förbättrade också OCD-symtomen signifikant hos 27 % (3 av 11) av patienterna i tilläggsgruppen. NMDAR-antagonister har direkta eller indirekta effekter på monoaminsystemen genom att blockera NMDAR som finns på glutamatergiska och GABAergiska neuroner (Egashira et al., 2008). Alternativt kan GlyT-1-hämmare inte bara återställa glutamatergiskt inflytande på raphe serotonerga neuroner, vilket leder till normaliserad GABA/glutamatbalans i hjärnbarken och övergripande hämning på prefrontala neuronala kretsar, utan också direkt utöva sin effekt på banorna i FSC.
Tillsammantaget finner vi att behandlingseffekterna av SRI- och NMDAR-agenter inte är additiva, utan nästan ”ömsesidigt uteslutande”. Det är möjligt att den terapeutiska effekten av SRI eller sarcosin för OCD konvergerar mot FSC genom att minska den ventromediala aktiviteten i basala ganglier i förhållande till aktiviteten i det dorsolaterala systemet, eller genom att minska den glutamaterga hyperaktiviteten i den frontala cortexen. Endera SRI- eller NMDAR-medel ensamma kan nå ett terapeutiskt tak, och kombinationsbehandling kan inte ge mer förbättring såsom i den SRI-fria gruppen. Detta kan förstås under förutsättning att: (1) de kortiko-rafa glutamatergiska och raphe-kortikala serotonerga projektionerna kan bilda en slinga genom vilken excitatoriska insignaler omvandlas till inhiberande utgångssignaler som projiceras tillbaka till hjärnbarken, (2) kronisk administrering av SRI leder till adaptivt uttryck av NMDAR-underenheter och regionsspecifik förändring av NMDARMN i CNS; och 3) serotonin kan utöva dubbla verkningar genom att stimulera 5-HT 2A-receptorer på GABA-interneuroner och 5-HT1A-receptorer på glutamatergiska neuroner i prefrontal cortex, vilket indirekt hämmar den primära glutamatergiska produktionen till ventrala striatum.