För Saturday Night Live arbetade Shannon som värdinna på restaurangen Cravings på Sunset Boulevard och som matdemonstratörska på Gelson’s supermarket i Marina Del Rey. Hon provspelade för sin första stora filmroll och fick rollen och spelade birollen Meg i skräckfilmens remake av The Phantom of the Opera från 1989, med Robert Englund. År 1991 hade hon ett kort uppträdande i den andra säsongen av Twin Peaks som ”the happy helping hand lady”, och 1993 uppträdde hon med mindre roller i tre avsnitt av In Living Color, det första i en falsk TV-reklam med Shawn Wayans som spelade Chris Rock, det andra i en sketch med Jim Carrey som spelade LAPD Sergeant Stacey Koon, och det tredje var en parodi på Star Trek.
Shannons stora genombrott kom i februari 1995, då hon anställdes som en av de viktigaste aktörerna i Saturday Night Live för att ersätta Janeane Garofalo efter att Garofalo lämnat mitt i säsongen på grund av kreativa meningsskiljaktigheter. Shannon var en av de få skådespelare som behölls (tillsammans med David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney och Tim Meadows) när Lorne Michaels såg över sina skådespelare och författare inför säsong 21 (1995-96).
Hon medverkade i ett avsnitt av Seinfeld från 1997 med titeln ”The Summer of George”, där hon spelade Sam, den medarbetare som drev Elaine Benes till vansinne eftersom hon inte svängde armarna när hon gick. Hon medverkade också i Sheryl Crow’s video till låten ”A Change (Will Do You Good)” och spelade den återkommande rollen som den galna grannen Val Bassett, Grace Adlers nemesis, i Will & Grace, och medverkade i fem avsnitt under sitcomens åtta säsonger. År 1998 spelade hon rollen som Emily Sanderson i filmen A Night at the Roxbury, med Will Ferrell och Chris Kattan som också var med i SNL vid den tiden. 1998 medverkade hon också i Sex and the City i ett antal avsnitt.
År 1999 spelade Shannon huvudrollen i Superstar, en långfilm baserad på hennes mest kända SNL-karaktär, Mary Katherine Gallagher, den obekväma katolska skoleleven som strävar efter att bli en musikalisk superstjärna.
Under sin tid i SNL hann Shannon också med att spela med i filmen Never Been Kissed (1999) och How The Grinch Stole Christmas (2000) och Serendipity mot Kate Beckinsale (2001). Shannon lämnade SNL 2001 och överträffade Victoria Jackson som den kvinnliga skådespelare som suttit längst i programmet (hon har sedan dess överträffats av Rachel Dratch, Maya Rudolph och Amy Poehler). År 2003 medverkade hon i den romantiska komedin My Boss’s Daughter och i tv-remaken av The Music Man.
2004 spelade hon huvudrollen i en kortlivad tv-serie på Fox Network, Cracking Up, med skådespelaren Jason Schwartzman skapad av Mike White. Samma år gästspelade hon i ett avsnitt av Scrubs och spelade rollen som Mrs Baker i filmen Good Boy!. År 2006 var Shannon med i Sofia Coppolas regisserade film Marie Antoinette som moster Victoire. Året därpå gästspelade Shannon i ABC:s Pushing Daisies och medverkade i filmen Evan Almighty. Shannon gjorde också ett sällsynt byte till drama och medverkade 2007 i Mike Whites film Year of the Dog. År 2013 anslöt sig Shannon återigen till White och spelade hans kärleksintresse Eileen i HBO-serien Enlightened, för vilken hon nominerades till en Emmy för enastående gästskådespelerska.
Shannon var värd för Saturday Night Live den 12 maj 2007, vilket gjorde henne till den andra före detta kvinnliga programledaren att vara värd (efter Julia Louis-Dreyfus) och den första som varit programledare för Lorne Michaels (Louis-Dreyfus var programledare under Dick Ebersol).
År 2008 spelade Shannon huvudrollen som Kath i den amerikanska versionen av den framgångsrika australiska sitcomen Kath & Kim.
I början av 2010 fick Shannon en återkommande roll i tv-serien Glee på Fox i rollen som Brenda Castle, en astronomi- och badmintonlärare som har en rivalitet med huvudpersonen Sue Sylvester.
Hon återvände till Saturday Night Live för ett speciellt Mors dag-avsnitt den 8 maj 2010, och även för återföreningsspecialen ”Women of SNL” i oktober 2010.
Shannon ersatte Katie Finneran i rollen som Marge McDougall i Broadway-revyn av Promises, Promises den 12 oktober 2010, och stannade kvar till dess nedläggning den 2 januari 2011 tillsammans med medspelarna Sean Hayes och Kristin Chenoweth.
Shannons första barnbok, Tilly the Trickster, släpptes den 1 september 2011.
Från och med våren 2012 har hon ersatt Pauley Perrette som talesperson för Expedia.
2015 spelade Shannon huvudrollen i Sundance-premiären Me and Earl and the Dying Girl i regi av Alfonso Gomez-Rejon. Hon var gäst, tillsammans med Denis Leary, i The Tonight Show Starring Jimmy Fallon den 9 juni 2015.
2016 medverkade Shannon i HBO-komedin Divorce tillsammans med Sarah Jessica Parker och Thomas Haden Church.
Shannon vann 2017 Film Independent Spirit Award för bästa kvinnliga biroll för sin insats i det mycket uppmärksammade dramat Other People. Hon hade två filmer som hade premiär på Sundance Film Festival 2017: The Little Hours och Fun Mom Dinner.
Under 2018 var Shannon medarrangör för Rose Parade tillsammans med Will Ferrell på Amazon Prime Video i rollen som de fiktiva lokala tv-personligheterna Tish och Cord. Under 2018 var Shannon och Ferrell tillsammans med HBO:s sändning av prins Harrys och Meghan Markles bröllop som deras karaktärer Tish och Cord.
Under 2018 medverkade Shannon i den kritikerrosade Netflix-filmen Private Life, där hon spelade den taggiga Cynthia, tillsammans med Kathryn Hahn, Paul Giamatti och Kayli Carter.