Molekylär och klinisk onkologi

Introduktion

Trimodalitetsbehandling bestående av induktionskemoradioterapi (CRT) följt av kirurgi är ett potentiellt behandlingsalternativ för lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). I två randomiserade fas III-studier undersöktes den prognostiska effekten av kirurgi efter induktions-CRT hos patienter med mediastinell lymfkörtelmetastasering (1,2). Även om dessa studier inte kunde påvisa en fördel av kirurgi i den totala patientpopulationen, visade undergruppsanalysen i den intergruppsvisa studien 0139 att kirurgisk resektion efter induktions-CRT var fördelaktig för dem som inte genomgick pneumonectomi, vilket starkt tyder på betydelsen av ett lämpligt patienturval (2).Att identifiera faktorer för att välja ut patienter som sannolikt kommer att gynnas av trimodal behandling är därför avgörande för att fastställa den optimala terapeutiska strategin.

Kliniska faktorer som uppskattas före behandlingsstart är potentiella prediktorer för dåligt patientutfall. Bland dessa faktorer har flera forskare rapporterat att tumörens ursprung i nedre loben är förknippat med en ogynnsam prognos för kirurgiskt behandlade patienter (3-5). Kontroversiella resultat som erhållits från patienter med NSCLC i tidig fas tyder dock på att det inte finns någon prognostisk skillnad beroende på tumörlokalisering (6).

I den här studien har vi retrospektivt undersökt den prognostiska betydelsen av tumörlokalisering hos NSCLC-patienter med klinisk (c) N2/3-sjukdom som får trimodal behandling.

Patienter och metoder

Patienter

Induktions CRT har använts för lokalt avanceradNSCLC på Okayama University Hospital sedan 1998 (7,8). Bland de102 NSCLC-patienter som genomgick induktions-CRT följt av kirurgi mellan januari 1999 och november 2011 vid vår institution, registrerades 76 patienter med cN2/3 stadium III-sjukdom i denna retrospektiva studie. Man granskade journalerna för de NSCLC-patienter som genomgått induktions-CRT följt av kirurgi.Staging utfördes enligt International Association ofthe Study of Lung Cancer TNM staging system for NSCLC, 7:e upplagan(9). Sjukdomsstadiet fastställdes med hjälp av röntgenundersökning av bröstet, förstärkt datortomografi (CT) av bröstet och buken, förstärkt magnetresonanstomografi (MRT) av hjärnan, radionuklidskanning av skelettet eller 18-fluoro-2-deoxyglukos positronemissionstomografi-CT-skanning och bronkoskopi. De regionala mediastinala lymfkörtlarna för varje lobe definierades enligt följande: höger övre lobe (RUL) för övre mediastinala noder, höger mellersta lobe (RML) för övre mediastinala och subkarinala noder, höger nedre lobe (RLL) för subkarinala och nedre mediastinala noder, vänster övre lobe (LUL) för övre mediastinala noder och vänster nedre lobe (LLL) för subkarinala och nedre mediastinala noder.Metastatiska lymfkörtlar som sträcker sig över de regionala knutarna definierades som bortom de regionala. Staging cervikal mediastinoskopi genomfördes hos en del av patienterna för att utvärdera bilaterala nodstationer. 2och 4 och subkarinala station 7.

Denna studie godkändes av Institutional ReviewBoard/Ethics Committee of Okayama University, Okayama, Japan.

Induktionsbehandling, kirurgi ochadjuvant behandling

Induktions-CRT utfördes enligt tidigare beskrivning(7). Kortfattat administrerades docetaxel (40mg/m2) intravenöst följt avcisplatin (40 mg/m2) före strålbehandling dag 1 och8. Kemoterapin upprepades med 3 eller 4 veckors mellanrum.Strålbehandling inleddes den första kemoterapidagen med hjälp av en6-10 MV linjäraccelerator. En total stråldos på 40-60 Gy planerades med hjälp av ett konventionellt fraktioneringsprotokoll (2 Gy/dag). Den ursprungliga volymen omfattade det primära tumörområdet, med en marginal på 2 cm runt massan, det ipsilaterala hilum och hela mediastinums bredd, med en marginal på 1 cm runt det röntgenografiskt synliga området för involvering, som sträcker sig nedåt till 2 cm under carina eller 2 cm under den röntgenografiskt identifierade tumörmassan. Efter induktion av CRT utvärderades patienternas svar på behandlingen. Patienter utan progressiv sjukdom (PD) och/eller i gott allmäntillstånd fortsatte att genomgå kirurgi.

Det kirurgiska ingreppet bestämdes utifrån sjukdomens omfattning före induktionsbehandlingen. Vid behov utfördes resektion med rekonstruktion av bröstväggen eller större kärl. Bronkialstumpen täcktes med perikardiell fettvävnad eller en interkostalmuskelpedikel. När en sleeversektion utfördes användes det stora omentumet för att omsluta anastomosen. Även om posterolateral thorakotomi var det grundläggande tillvägagångssättet användes en median sternotomi eller ett trap-door tillvägagångssätt för patienter med supraklavikulär eller kontralateral mediastinal lymfkörtelmetastasering, eller när det krävdes att stora kärl, t.ex. den stora lungartären, säkrades för att säkerställa en säker resektion.Fullständig ipsilateral överlägsen mediastinal och subkarinell lymfkörtelnedskärning utfördes rutinmässigt. För patienter med primärt nedre loberna lesioner, lymfkörtlarna på stationerna 8 och 9 var också borttagna. Postoperativ behandling lämnades till primärläkarens bedömning.

Skattning

Radiologiskt svar bedömdes med hjälp av ECOG-kriterierna (EasternCooperative Oncology Group) med vissa modifieringar, som tidigare rapporterats, och klassificerades somkomplett svar (CR), partiellt svar (PR), stabil sjukdom (SD) och PD (7,10). De anastomotiska komplikationerna omfattade bronkopleural eller bronkovaskulär fistel, blödning, bronkialstenos och malaci. Som en del av den rutinmässiga uppföljningsvården upprepades CT-undersökning av buken och förstärkt MRT-undersökning av hjärnan var tredje månad under åtminstone de första två åren och var sjätte månad under de tre till fem år som följde efter det att trimodalitetsbehandlingen avslutats.

Statistisk analys

Den totala överlevnaden (OS) och den sjukdomsfria överlevnaden (DFS) beräknades från det datum då induktionsCRT påbörjades fram till det datum då dödsfallet inträffade eller den sista uppföljningen för OS och fram till bekräftat dödsfall av någon orsak eller sjukdomsrecidiv på en lokal eller avlägsen plats för DFS. Lokoregionalt återfall definierades som återfall i ipsilateral bröstkorg eller mediastinum och fjärråterfall som återfall på någon annan plats.

Vilcoxon rangsummetest och Fisher’s exacttest användes för att jämföra skillnaderna mellan två grupper, beroende på vad som var lämpligt. En univariat analys av OS och DFS utfördes med hjälp av Kaplan-Meier-metoden med log-rank-test. Alla data analyserades med hjälp av JMP-programvaran, version 9.0.0 (SAS InstituteInc., Cary, NC, USA). De statistiska testerna var tvåsidiga ochP<0,05 definierades som indikation på statistiskt signifikanta skillnader.

Resultat

Patientkarakteristik

Mellan januari 1999 och november 2011 genomgick sammanlagt102 NSCLC-patienter kirurgi efter CRT vid OkayamaUniversity Hospital. Patienter med Pancoast-tumörer eller cN0/1-sjukdom uteslöts. Som ett resultat av detta togs 76 patienter med cN2/3-sjukdom med i denna retrospektiva studie. Patienternas egenskaper sammanfattas i tabell I. Patienternas medianålder var 60 år (intervall 31-76 år). De 76 patienterna omfattade 53 män och 23 kvinnor, 43 med adenokarcinom och 33 utan adenokarcinom. Av de 76 patienterna hade 44 patienter stadium IIIA och 32 patienter stadium IIIB. Primärtumörerna var lokaliserade i RUL (N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) och LLL (7 patienter).Mediastinal lymfkörtelmetastasering var patologiskt bekräftad hos 36 patienter genom mediastinoskopi eller endobronkiell ultraljudsstyrd transbronkiell biopsi före induktions-CRT.

Trimodalitetsbehandling

Av de 76 patienterna hade 49 fullföljt den planerade induktions-CRT utan dosreducering av kemoterapi eller strålbehandling. Toxiciteterna liknade dem som tidigare beskrivits (7). Medianstråldosen var 46 Gy. Det radiologiska svaret var CR hos 1 patient (1,3 %), PR hos 35 (46,1 %) och SD hos 40 (52,6 %), medan det inte fanns några rapporterade fall av PD (tabell I).Lobektomi utfördes hos 54 patienter, sleeve lobektomi hos 10, bilobektomi hos 7 och pneumonektomi hos 5 patienter. Alla patienter genomgick fullständig resektion, med en negativ bronkialmarginal som bekräftades genom fryst sektion. Medianvärdet för den postoperativa sjukhusvistelsen var 23 dagar. Allvarliga postoperativa lungkomplikationer, inklusive anastomoskomplikationer och empyem, inträffade hos 4 patienter. Det fanns ingen rapporterad trimodalitetsbehandlingsrelaterad dödlighet.

Lobspecifikt behandlingssvar och överlevnad

Patientkarakteristika och behandlingssvar hos patienter med tumörer som inte har lägre lober och tumörer som har lägre lober presenteras i tabell I. Det fanns en signifikant skillnad i incidensen av bortom regional nodalmetastasering mellan tumörer som inte har lägre lober och tumörer som har lägre lober. Tumörer i nedre loberna var förknippade med en högre incidens av metastaser bortom regionala nodalmetastaser jämfört med tumörer som inte var i nedre loberna (61,1 vs. 20,7 %, respektive; P=0,0016). Radiologiska svar (CR eller PR) dokumenterades hos 27 (46,6 %) av patienterna med icke-nedre lober och 9 (50,0 %) av dem med tumörer i nedre loberna (P = 0,72). Allvarliga postoperativa komplikationer, inklusive empyem och anastomokomplikationer, förekom hos 2 patienter (3,4 %) med icke-låglobiga tumörer och 2 (1,1 %) med låglobiga tumörer (P=0,24). Adjuvant behandling gavs till 25 patienter (43,1 %) med icke-låglobiga tumörer och 5 (27,8 %) med låglobiga tumörer (P=0,28).

Vid tidpunkten för dataanalysen i juni 2013 var den femåriga OS och DFS 69,4 respektive 53,5 %. Medianuppföljningsperioden var 64 månader. För att klargöra prognostiska faktorer före och efter behandling analyserade vi separat prognostiska faktorer före behandling och behandlingsrelaterade faktorer. Den signifikanta förbehandlings-prognostiska faktorn för OS visade sig vara tumörlokalisering och förekomst av bortom regionala nodala metastaser. De signifikanta prognostiska faktorerna för DFS var tumörlokalisering, cN-stadium och förekomst av metastaser bortom regionala nodalmetastaser (tabell II). Bland de behandlingsrelaterade faktorerna fanns det ingen signifikant prognostisk faktor för OS, medan radiologiskt svar var den enda signifikanta prognostiska faktorn för DFS.

För hela patientgruppen var tumörer i nedre loben förknippade med signifikant kortare OS och DFS jämfört med andra lokaliseringar (OS, P=0,022; och DFS, P=0,0007; fig. 1A och B). De respektive 5-års OS och DFS var 77,0 och 64,4 % för tumörer som inte var i lägre lober och 37,9 och 20,1 % för tumörer i lägre lober. Sjukdomen återföll som distansmetastaser hos 14 och lokoregionalt återfall hos 5 patienter medn icke-nedre lobe-tumörer och som distansmetastaser hos 11 och lokoregionalt återfall hos 2 patienter med nedre lobe-tumörer (P=0,67).

När analysen begränsades till patologiskt bevisad N2/3-sjukdom före induktions-CRT (n=36) tenderade patienter med tumörer i nedre loberna att ha en ogynnsam OS (P=0,068) ochDFS (P=0,0075) jämfört med patienter med tumörer som inte har tumörer i nedre loberna (tabell III). Respektive 5-årsOS och DFS var 80,4 och 66,0 % hos patienter med icke-underlobstumörer och 38,1 och 14,3 % hos dem med underlobstumörer.

Diskussion

I den här studien visade vi att tumörer som härrör från den nedre loben var förknippade med en dålig prognos hos patienter med lokalt avancerad NSCLC som behandlades med trimodal terapi. Patienternas egenskaper var likartade mellan de två grupperna och det fanns inga signifikanta skillnader i effekten av induktions-CRT mellan patienter med tumörer som inte kommer från nedre loben och patienter med tumörer som kommer från nedre loben.

En möjlig förklaring till våra resultat är att NSCLC-patienter med tumörer som kommer från nedre loben vid diagnostillfället hade en mer omfattande sjukdom än vad som förväntades. Rocha etal (11) visade i sin prospektiva kohortstudie av 109 NSCLC-patienter att primärtumörens lokalisering i den nedre loben var signifikant förknippad med uppgradering efter kirurgi för NSCLC i tidigt stadium (c stadium I/II).Kudo et al (5) rapporterade också i sin retrospektiva kohortstudie av 978 NSCLC-patienter att OS-frekvensen var likartad mellan patienter med LLL och de med icke-LLL-tumörer, oavsett stadium, även om 5-års OS-frekvensen var signifikant sämre för LLL-tumörer jämfört med icke-LLL-tumörer bland patienter med lymfkörtelmetastasering. Våra resultat visade faktiskt att tumörer i nedre loben var förknippade med en signifikant högre incidens av bortom regionala nodalmetastaser jämfört med tumörer som inte är i nedre loben. Dessutom har det rapporterats att LLL-tumörer anatomiskt sett tenderar att metastasera till de kontralaterala mediastinala noderna via subkarinala noderna lättare jämfört med RLL-tumörer (12).Med tanke på dessa observationer bidrar den högre frekvensen av lymfnodemetastasering från tumörer i nedre loberna möjligen till den ogynnsamma prognosen hos patienter med sådana tumörer bland patientpopulationen med samma c-steg, baserat på radiografisk utvärdering. Det fanns ingen signifikant skillnad i OS och DFS mellan tumörer med ursprung i höger eller vänster nedre lob. Våra resultat, tillsammans med resultaten från tidigare studier, tyder också på att tumörens lokalisering kan vara en prognostisk faktor och att den bör inkluderas som en stratifieringsfaktor i utformningen av randomiserade studier, såsom den intergruppsvisa studien 0139. Obalanserad fördelning av tumörlokalisering i varje arm kan avsevärt påverka behandlingsresultatet i randomiserade studier.

Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i effekterna av induktions-CRT mellan icke-nedre lobetumörer och nedre lobetumörer, även om de sistnämnda var förknippade med en sämre patologisk CR-frekvens (nedre lobetumörer jämfört med icke-nedre lobetumörer, 22,2vs. 31,0 %). Tumörer i nedre loberna kan i allmänhet påverkas mer av andningsrörelser under strålbehandling jämfört med tumörer som inte är i nedre loberna, och strålningsfälten kan vara bredare i nedre loberna än i tumörer som inte är i nedre loberna (13). Även om den exakta orsaken inte är känd kan skillnaden i andningsrörelse under strålning vara ansvarig för den dåliga prognosen för patienter med lägre lobetumörer.

Begränsningarna i denna studie inkluderar dess retrospektiva karaktär och den lilla urvalsstorleken, vilket tyder på att en betydande selektionsbias kan förekomma. Dessutom bekräftades inte N2/3-stadiet patologiskt före induktions-CRT och vissa fall överskattades som avancerade stadier. Därför utförde vi en analys som var begränsad till 36 fall av patologiskt bevisad N2/3-sjukdom. Det fanns en tendens till dålig överlevnad hos patienter med tumörer i de nedre loberna jämfört med dem som inte hade tumörer i de nedre loberna.

Sammanfattningsvis visade det sig att tumörer från de nedre loberna i lungorna var en dålig prognostisk faktor hos NSCLC-patienter med N2/3-sjukdom som fick trimodal behandling. Våra resultat tyder på att vid utformning av randomiserade studier för lokalt avancerad NSCLC med mediastinal metastasering, särskilt när trimodalitetsbehandling ingår i protokollet, bör tumörlokaliseringen beaktas som en stratifieringsfaktor.

Acknowledgements

Katsuyuki Hotta har erhållit arvoden från ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan och Pfizer. Katsuyuki Kiura har fått arvoden från AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis och Taiho Pharmaceutical.

	van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE,et al: Randomiserad kontrollerad studie av resektion jämfört med strålbehandling efter induktionskemoterapi vid icke småcellig lungcancer i stadium IIIA-N2. J Natl Cancer Inst. 99:442-450. 2007. Visa artikel : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al:Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resectionfor stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomisedcontrolled trial. Lancet. 374:379-386. 2009. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al:Completely resected stage IIIA non-small-cell lung cancer: thignificance of primary tumor location and N2 station. J ThoracCardiovasc Surg. 122:803-808. 2001. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ou SH, Zell JA, Ziogas A och Anton-CulverH: Prognostic factors for survival of stage I nonmall cell lungcancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage Ipatients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003.Cancer. 110:1532-1541. 2007. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kudo Y, Saji H, Shimada Y, et al: Dotumours located in the left lower lobe have worse outcomes in lymphnode-positive non-small cell lung cancer than tumours in otherlobes? Eur J Cardiothorac Surg. 42:414-419. 2012. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al:Tumor location is not an independent prognostic factor in early stage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 89:1053-1059.2010. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Katayama H, Ueoka H, Kiura K, et al:Preoperative concurrent chemoradiotherapy with cisplatin anddocetaxel in patients with locally advanced non-small-cell lungcancer. Br J Cancer. 90:979-984. 2004. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Toyooka S, Kiura K, Shien K, et al:Induktionskemoradioterapi är överlägsen induktionskemoterapi för överlevnaden hos patienter med icke-småcellig lungcancer med patologisk mediastinal lymfkörtelmetastasering. Interact CardiovascThorac Surg. 15:954-960. 2012. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al:International Association for the Study of Lung CancerInternational Staging Committee; Participating Institutions: TheIASLC Lung Cancer Staging Project: förslag till revidering av TNM-stadiegrupperingarna i den kommande (sjunde) upplagan av TNM-klassificeringen av maligna tumörer. J Thorac Oncol. 2:706-714.2007. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al:Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative OncologyGroup. Am J Clin Oncol. 5:649-655. 1982. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rocha AT, McCormack M, Montana G andSchreiber G: Association between lower lobe location and upstagingfor early-stage non-small cell lung cancer. Chest. 125:1424-1430.2004. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nohl-Oser HC: An investigation of theanatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by the lymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl.51:157-176. 1972.PubMed/NCBI
	Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al:Impact of tumor extent and location on treatment outcome inpatients with stage III non-small cell lung cancer treated withradiation therapy. Jpn J Clin Oncol. 26:221-228. 1996. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI