Mekanismen för amiodaroninducerad hypertyreoidism och kliniska implikationer

Amiodaron (Cordarone) är ett vanligt förskrivet läkemedel för behandling av både ariella och ventrikulära arytmier. När amiodaron ges till en euthyroid (normal sköldkörtelfunktion) patient kan tyvärr den normala fysiologiska processen för bildning av sköldkörtelhormonerna tyroxin (T4) och 3,5,3′-triiodtyronin (T3) påverkas negativt. Följande är de allmänna stegen för normal produktion av sköldkörtelhormon (dvs, en eutyreoid patient som inte står på amiodaron): TSH skickas sedan till sköldkörteln där det orsakar en ökning av produktionen av tyroglobulin och enzymet tyroideaperoxidas; Jodid som intas genom mat eller vatten kommer in i sköldkörtelfollikelcellen via Na/I-kotransportern. När jodiden väl befinner sig i sköldkörtelfollikelcellen transporteras den in i follikellumen via pendeltransportern. Jodiden oxideras av sköldkörtelperoxidas till jod som sedan kan jodera tyrosinresterna i tyroglobulinet för att bilda både monoiodotyrosin och diiodotyrosin. Dessa produkter kombineras för att bilda T4 och T3 och genomgår sedan proteolys och exocytos för utsöndring och återvinning.

Hur påverkar amiodaron sköldkörtelfunktionen?
Amiodarons påverkan på produktionen och utsöndringen av T4 och T3 är multifaktoriell. Viktigast är att varje 200 mg tablett amiodaron innehåller 74,4 mg (37,3 %) jod i vikt med 7,4 mg (10 %) per dag som frigörs som fritt jod.3 Detta är ungefär 50 gånger högre än det dagliga rekommenderade jodintaget för vuxna som är cirka 0,15 mg (150 mcg).4 Som ett resultat av användning av amiodaron under de första tre månaderna sker en ökning av jodtillförsel och jodupptag som kan öka produktionen och frisättningen av sköldkörtelhormon. Detta är ett tillstånd som kallas typ I amiodaroninducerad tyrotoxikos (hypertyreoidism).5-7 Typ I amiodaroninducerad tyrotoxikos (AIT) är mer troligt att inträffa hos patienter som bor i områden med lågt jodintag eller har någon form av underliggande sköldkörtelsjukdom (t.ex. multinodulär gikt, latent Graves sjukdom osv.) där jodexponeringen eventuellt skulle kunna utlösa sköldkörtelhormonproduktionen.8

För övrigt kan kronisk administrering (cirka > 3 månader) av amiodaron resultera i överdriven jodexponering/ackumulering som kan orsaka typ II AIT. Denna form av hypertyreoidism skiljer sig från typ I genom att den är förknippad med faktisk förstörelse av sköldkörtelvävnad, inflammation/fibros och så småningom minskning av sköldkörtelns vaskularitet.7,9-11 Skadan eller förstörelsen av follikelcellerna i sköldkörteln kan resultera i en oreglerad frisättning av förbildat sköldkörtelhormon i cirkulationen. Det största bekymret vid tyrotoxikos är utvecklingen av förmaksflimmer, vilket, som nämnts ovan, kan ha varit orsaken till att amiodaron initierades.1 För att komplicera saken ytterligare kommer många patienter som utvecklar typ II AIT också att utveckla efterföljande hypotyreos.8

Vad är incidensen av amiodaroninducerad tyreotoxikos och vilka övervakningsparametrar bör övervägas?
Incidensen av AIT har rapporterats vara 2 till 5,3 %.1,2 Därför bör patienterna, innan behandling med amiodaron inleds, ha minst ett TSH-värde (och eventuellt även en fri T4- eller T3-nivå) och dessa bör upprepas minst var 6-12:e månad därefter eller baserat på uppkomsten av symtom på hypertyreoidism. Tyvärr skiljer laboratorietester för sköldkörtelfunktion inte typ I och typ II AIT från varandra.8 Generellt sett kommer patienter med AIT att uppvisa ett lågt TSH, fria T4-nivåer kommer att vara normala eller höga och T3-nivåer kommer att vara normala eller förhöjda.8 Även om det inte kontrolleras rutinmässigt i denna situation saknas autoantikroppar mot sköldkörteln, såvida patienten inte har en underliggande Grave’s sjukdom. Uppkomsten av hypertyreosinducerad av amiodaron inträffar i allmänhet inom de första 18 månaderna.12

Om en patient utvecklar amiodaroninducerad tyreotoxikos, vilka behandlingsalternativ bör övervägas?
För patienter som utvecklar AIT av typ I rekommenderas det att avbryta amiodaronet om det är möjligt.8 Dessutom kan användning av antithyreoidala läkemedel (t.ex. methimazol eller propylthiouracil), perklorat (ej tillgängligt i USA) och litium också övervägas.8,13,14 Vid typ II AIT är det kanske inte nödvändigt att avbryta amiodaron och användning av steroider (t.ex. prednison) rekommenderas.7,15,16 Även om vi inte känner till några stödjande bevis för detta, är det rimligt att amiodaron eventuellt kan ersättas med dronedaron hos patienter där amiodaron initierades för förmaksflimmer. Oavsett detta, eftersom det är svårt att skilja mellan typ I och typ II kliniskt, har vissa rekommenderat samadministrering av methimazol 40 mg dagligen tillsammans med prednison 40 mg dagligen i upp till 1-2 månader beroende på svaret.17 Om inget svar ses med ovanstående kan tyreoidektomi vara indicerat.

1. Amiodarone (Cordarone®) productpackage insert. Wyeth PharmaceuticalsInc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Sköldkörtelfunktionsavvikelser under amiodaronbehandling för persisterande förmaksflimmer. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Jodkinetiska studier under amiodaronbehandling. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. United States Department of Agriculture (USDA). Dietary reference intakes:elements. Senast tillgänglig den 23/1/2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractoryamiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S et al. Serum interleukin-6 i amiodaroninducerad tyrotoxikos. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Treatment of amiodarone-inducedthyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Amiodaron och sköldkörteln. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. Amiodaron inducerar ett annat mönster avultrastrukturella förändringar i sköldkörteln än enbart jodöverskott hos både BB/Wrat och Wistar-råtta. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Icke-nongotisk (typ I) amiodaronethyrotoxikos: bevis för follikelstörning in vitro och in vivo. Thyroid 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Sköldkörtelns patologi vid amiodaronassocierad tyrotoxikos. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA et al. Incidence,predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis andhypothyroidism. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Behandling av amiodaroninduceradhypertyreoidism med kaliumperklorat och methimazol under amiodaronbehandling. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA et al.Amiodaroninducerad hypertyreoidism: bedömning av det prediktiva värdet av biokemisk testning och svar på kombinerad behandling med propylthiouracil och kaliumperklorat. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Amiodaroninducerad tyreotoxikos. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. Treatment of type IIamiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids: aprospective, randomized study. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C et al. Snabb effektivitet av kombinerad behandling med prednison och thionamider vid allvarlig jodinducerad tyrotoxikos orsakad av amiodaron. Jämförelse av två patientgrupper med till synes normala sköldkörtlar. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.