Sammanfattning och introduktion
Abstract
Syfte: Att utvärdera den långsiktiga säkerheten för rituximab i vår kohort av 173 patienter med reumatoid artrit som behandlats med rituximab och som följts upp i längre tid än ett år.
Material & Metoder: Retrospektiv studie av biverkningar, inklusive infusionsreaktioner, neutropeni, hypogammaglobulinemi, infektioner, maligniteter och utveckling av autoimmuna tillstånd.
Resultat: Säkerhetsanalysen baseras på 768,4 patientår av observation. Fyra patienter hade en episod av tidig neutropeni, nio patienter hade sen neutropeni, även om endast två var allvarliga. 27 % av patienterna i kohorten har drabbats av luftvägsinfektioner, 25 % har haft låga IgM-bestämningar och 24 % har haft låga IgG-bestämningar.
Slutsats: Långtidsuppföljning av patienter med reumatoid artrit som behandlas med rituximab har visat effekt- och säkerhetsprofiler som liknar de kliniska prövningarna. Förekomsten av hypogammaglobulinemi ökade efter flera cykler och kan bidra till upprepade infektioner och vara en begränsande faktor för framtida behandlingscykler, även om de flesta patienter förblev stabila trots låga immunglobulinnivåer.
Introduktion
Rheumatoid artrit (RA) är en systemisk autoimmun sjukdom med artikulärt och extraartikulärt engagemang. B-cellernas roll i sjukdomens patogenes, särskilt eventuella roller som antigenpresenterande celler och som föregångare till de autoantikroppsproducerande cellerna (plasmaceller), har återfått stor betydelse under de senaste åren efter framgångarna med B-celldepletionsterapi.
Rituximab (RTX) är en chimär monoklonal anti-CD20-antikropp med monoklonal verkan, som fick licens för CD20+ B-cells non-Hodgkins lymfom 1997. Den användes för första gången för RA i en öppen studie med fem patienter som inleddes 1998. Den första randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studien som bekräftade dess effekt och säkerhet publicerades 2004. Efterföljande kliniska studier (REFLEX och DANCER) publicerades 2006 och båda bekräftade de effekt- och säkerhetsprofiler som visats tidigare.
CD20-antigenet uttrycks av alla celler av B-cellslinjen med undantag för de tidigare prekursorerna (stamceller och pro-B-celler) och de terminalt differentierade plasmacellerna. RTX tros uttömma B-celler huvudsakligen genom antikroppsberoende cell- och komplementmedierad cytotoxicitet. Direkt bindning resulterar också i apoptos in vitro, men man vet inte hur viktig apoptos är in vivo, särskilt när det gäller utarmning av normala B-celler. En behandling med RTX i standarddos leder till en betydande utarmning av B-celler. Graden av utarmning i det perifera blodet och i synovium varierar dock mellan olika individer och det är troligt att detta även gäller för utarmning i andra vävnader. RTX har en förlängd halveringstid och hos många patienter kan fritt RTX fortfarande påvisas i serum tre månader efter en behandling. Repopulationen av det perifera blodet börjar vanligtvis 6-9 månader efter behandlingen, men hastigheten på återhämtningen av antalet B-celler varierar mellan patienterna. Hos vissa patienter kan man se normala antal vid den tidpunkt då repopulationen upptäcks för första gången, medan antalet B-celler hos andra kan ligga under det normala intervallet i flera månader eller till och med år. Repopulation efter depletion med RTX återskapar i viss mån B-cellernas ontogeni, i likhet med vad som ses efter benmärgstransplantation. Repopulationen består till en början huvudsakligen av naiva B-celler, många med en omogen fenotyp, och återhämtningen av minnesundergrupper släpar efter. Tiden till repopulation efter behandling beror troligen på läkemedlets clearance och den individuella benmärgsregenerationskapaciteten. Även om immunglobulinnivåerna vanligtvis ligger inom det normala intervallet efter en behandlingskurs med RTX kan upprepade behandlingskurser (enligt behov för hållbar sjukdomskontroll) resultera i hypogammaglobulinemi. Detta gäller oftast IgM och mer sällan IgG. IgA påverkas vanligen inte.
Publicerade rapporter från randomiserade kliniska prövningar innehåller vanligen säkerhetsresultat endast för de första 6-12 månaderna efter behandlingsstart. Även om en cykel av RTX-behandling kan leda till uthållig kontroll av RA-symtom under flera månader eller till och med några år, återkommer symtomen så småningom och det finns ett behov av att upprepa eller byta behandling. Strävan efter optimal kontroll av sjukdomsaktiviteten har lett till användning av upprepade RTX-kurer i olika scheman som innefattar behandling mot mål, med återbehandling med 6 månaders mellanrum om sjukdomen fortfarande är aktiv eller vid de första tecknen på återfall eller försämring av sjukdomsaktiviteten. RTX är inte en anticytokinbehandling som de flesta andra biologiska läkemedel som används vid behandling av RA är, och det finns belägg för att det kan ha långvariga effekter i immunsystemet. Det finns därför ett behov av långvarig uppföljning av RA-patienter som behandlas med upprepade RTX-kurer och även av RA-patienter som har avbrutit RTX och bytt till andra behandlingar för att fortsätta att bedöma dess långsiktiga säkerhetsprofil.
Förra resultat från University College Londons (London, Storbritannien) kohort-observationsstudie av RA-patienter som behandlats med RTX publicerades 2007. Detta tydde på att allvarliga händelser inte ökade med tiden. Den senaste informationen från randomiserade, internationella kliniska prövningar och deras öppna förlängningsfaser samlar in data om långtidserfarenhet och drar slutsatsen att behandlingen fortfarande tolereras väl och att allvarliga biverkningar förblir stabila över tid och upprepade behandlingskurser. Det behövs dock ytterligare uppgifter om verkliga erfarenheter (baserade på register och kohortobservationsstudier) för att få fram ytterligare långtidsdata, särskilt om användningen hos patienter med komorbiditeter eller sjukdomsegenskaper som skulle leda till att de utesluts från randomiserade, internationella kliniska prövningar. I följande artikel är syftet att rapportera vår långtidserfarenhet av RTX, inklusive uppföljningsdata under mer än 10 år och en genomgång av den tillgängliga litteraturen om RTX:s långtidssäkerhet vid behandling av RA.