Konsumtionsinformation

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Valaciklovir omvandlas snabbt och nästan helt hos människan till aciklovir, troligen av enzymet valaciklovir-hydrolas. Aciklovir är en specifik hämmare av herpesvirus, med in vitro-aktivitet mot herpes simplexvirus (HSV) typ I och typ II (IC50 0,1-3,0 mikromolär), varicella zoster-virus (VZV) (IC50 1,6-5,1 mikromolär) och humant cytomegalovirus (HCMV) (IC50 10 till > 200 mikromolär). Aciklovir hämmar herpesvirus DNA-syntesen när det har fosforylerats till den aktiva trifosfatformen. Det första fosforyleringssteget kräver aktivitet av ett virusspecifikt enzym, thymidinkinas i HSV- och VZV-infekterade celler eller proteinkinas i HCMV-infekterade celler. Detta krav på aktivering av aciklovir av ett virusspecifikt enzym förklarar till stor del dess unika selektivitet. Fosforyleringsprocessen avslutas (omvandling från mono- till trifosfat) av cellulära kinaser. Aciklovirtrifosfat hämmar kompetitivt virusets DNA-polymeras och inkorporering av denna nukleosidanalog resulterar i obligatorisk kedjeterminering, vilket stoppar virusets DNA-syntes och därmed blockerar virusreplikation.

Farmakodynamiska effekter.

Farmakodynamiska effekter/resistensutveckling.

Resistens mot aciklovir beror normalt på en tymidinkinasbristande fenotyp. I djurmodeller verkar den virala fitnessen och patogeniteten hos denna fenotyp vara reducerad. I sällsynta fall har minskad känslighet för aciklovir beskrivits som ett resultat av subtila förändringar i antingen virusets tymidinkinas eller DNA-polymeras. Virulensen hos dessa varianter i djurmodeller liknar den hos vildtypviruset.
Resistens hos HSV och VZV mot aciklovir sker genom samma mekanismer. Även om de flesta av de aciklovirresistenta mutanter som hittills isolerats från immunsupprimerade patienter har visat sig vara TK-bristande mutanter, har andra mutanter som involverar virusets TK-gen (TK partiell och TK förändrad) och DNA-polymeras också isolerats. TK-negativa mutanter kan orsaka allvarlig sjukdom hos patienter med nedsatt immunförsvar. Möjligheten av viral resistens mot valaciklovir (och därmed mot aciklovir) bör övervägas hos patienter som uppvisar dåligt kliniskt svar under behandlingen.

Herpes zoster-infektioner.

Två doser valaciklovir jämfördes med aciklovir i en dubbelblind randomiserad studie hos immunkompetenta patienter i åldrarna 50 år och äldre med herpes zoster (n = 1141). Alla patienter behandlades inom 72 timmar efter det att utslaget uppstod. Valaciklovir 1 g tre gånger dagligen i sju dagar gav en statistiskt signifikant minskning av varaktigheten av zosterassocierad smärta (som är summan av akut smärta och postherpetisk neuralgi) och av varaktigheten av postherpetisk neuralgi jämfört med aciklovir. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de tre behandlingarna när det gäller upplösning av utslag. Se tabell 9.
Det fanns ingen signifikant skillnad för varaktigheten av zosterassocierad smärta när behandlingen påbörjades inom 48 timmar eller 72 timmar. Patienter som behandlades inom 48 timmar efter utslagets början visade sig ha snabbare läkningstakt, mätt som varaktighet för nybildning av lesioner och tid till skorpbildning eller läkning av 50 % eller mer av lesionerna. Större nytta uppnås alltså om läkemedlet påbörjas inom 48 timmar. Se figur 1.
I en andra, placebokontrollerad studie på patienter under 50 år (n = 399) begränsades påvisandet av effekt till en liten minskning av den genomsnittliga tiden till upphörande av nybildning av lesioner. Inga signifikanta effekter påvisades för andra utfall av herpes zoster i denna åldersgrupp. Trots detta kan enstaka yngre patienter med svår herpes zoster dra nytta av behandling med valaciklovir. Herpes zoster är vanligen ett mildare tillstånd hos yngre patienter.
Vid oftalmisk zoster har oralt aciklovir visat sig minska incidensen av stromal keratit och både incidensen och svårighetsgraden av främre uveit men inte andra okulära komplikationer eller akut smärta. Den rekommenderade dosen av valaciklovir ger högre plasmakoncentrationer av aciklovir än de som förknippas med dessa positiva effekter.

Frösår (herpes labialis).

Två dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar genomfördes på 1 856 friska immunkompetenta vuxna och ungdomar (≥ 12 år) med en historia av återkommande förkylningssår. Patienterna påbörjade själva behandlingen vid de tidigaste symtomen och före alla tecken på ett förkylningsår. Majoriteten av patienterna inledde behandlingen inom två timmar efter symtomdebut.
De två studierna undersökte den klinikbaserade varaktigheten av episoden och förebyggande/blockering av utveckling av förkylningsskador som diametralt motsatta primära och sekundära endpoints.
Patienterna randomiserades i tre grupper: valaciklovir 2 g två gånger dagligen under en dag eller valaciklovir 2 g två gånger dagligen under en dag, följt av 1 g två gånger dagligen dag 2, eller placebo under båda dagarna.
En integrerad analys av båda prövningarna visade ett statistiskt signifikant förhindrande/blockering av uppkomsten av lesioner hos 44 % av patienterna som fick behandling under en dag jämfört med 37 % som fick placebo. Den genomsnittliga varaktigheten av förkylningssår i den integrerade analysen visade en signifikant minskning av varaktigheten med cirka en dag jämfört med placebo. ITT-populationen visade att den genomsnittliga varaktigheten av episoderna var 6,2 dagar i placebogruppen och 5,2 dagar i endagsgruppen vilket gav en behandlingsskillnad på -1,0 dag (KI -1,4, -0,6).
Resultaten från den enskilda studien visade att den genomsnittliga varaktigheten av förkylningssårsepisoderna var ungefär en dag kortare hos de behandlade personerna jämfört med placebo. För ITT-populationen, när den testades som primär endpoint, var den genomsnittliga varaktigheten av episoderna 6,1 dagar i placebogruppen och 5,0 dagar i endagsgruppen, vilket ger en behandlingsskillnad på -1,1 dag (KI -1,6, -0,6). När det testades som sekundär endpoint, för ITT-populationen, var den genomsnittliga varaktigheten av episoderna 6,3 dagar i placebogruppen och 5,3 dagar i endagsgruppen, vilket gav en behandlingsskillnad på -1,0 dagar (KI -1,5, -0,5).
Den första uppkomsten av lesioner förhindrades hos 43-44 % av patienterna som behandlades med valaciklovir under endagsbehandling jämfört med 35-38 % av de placebobehandlade patienterna. Ingen signifikant skillnad observerades mellan försökspersoner som fick valaciklovir eller placebo när det gällde förebyggande av progression av förkylningsskador bortom det papulära stadiet när de testades som primär eller sekundär endpoint.
Det finns inga uppgifter om effektiviteten av behandling som inleds efter att kliniska tecken på ett förkylningsskada har utvecklats, det vill säga papel, vesikel eller sår. Tvådagarsbehandlingen gav ingen ytterligare fördel jämfört med endagsbehandlingen.
Data är baserade på behandling av en enda episod av herpes labialis.

Akut behandling av initiala och återkommande herpes simplex virus (HSV)-infektioner.

Fyra stora multicenter, randomiserade dubbelblinda studier genomfördes på vuxna med herpes simplex-infektioner. Dessa studier omfattade totalt 3569 behandlade patienter varav 1941 fick valaciklovir.

Initiala genitala herpes simplex-infektioner.

En studie jämförde valaciklovir (1000 mg två gånger dagligen) med aciklovir (200 mg fem gånger dagligen) administrerat i tio dagar hos immunkompetenta patienter med initialt (primär eller första episoden) genital herpes. Patienterna rapporterade till kliniken för behandling inom 72 timmar efter de första tecknen eller symtomen på genital herpes.
Patienterna randomiserades till att få valaciklovir (n = 323) eller Zovirax (n = 320) i tio dagar. Mediantiden till läshelande var nio dagar i varje behandlingsgrupp. Mediantiden till upphörande av virusutsöndring var tre dagar i varje behandlingsgrupp. Mediantiden till upphörande av smärta var fem dagar i varje behandlingsgrupp.

Recidiverande genitala herpes simplex-infektioner.

I de övriga tre studierna rekryterades immunkompetenta patienter med en historia av återkommande genitala herpesinfektioner. I dessa studier jämfördes valaciklovir (1000 mg och/eller 500 mg två gånger dagligen) med aciklovir (200 mg fem gånger dagligen) och/eller placebo, administrerat i fem dagar. Patienterna påbörjade själva behandlingen inom 24 timmar efter det första tecknet eller symtomet på en återkommande episod av genital herpes.
De primära effektmätpunkterna i varje studie var: tid för läkning av lesioner och smärta/ obehag; andel patienter hos vilka lesioner förhindrades (avbrutna lesioner); virusutsöndring.
I en studie randomiserades patienterna till fem dagars behandling med antingen valaciklovir 500 mg bid (n = 360) eller placebo (n = 259).

Duration av lesioner.

Mediantiden för läkning av lesioner var fyra dagar i gruppen som fick valaciclovir 500 mg jämfört med sex dagar i placebogruppen.

Slutad viral utsöndring.

Mediantiden till upphörande av viral utsöndring hos patienter med minst en positiv odling (42 % av den totala studiepopulationen) var två dagar i gruppen som fick valaciclovir 500 mg jämfört med fyra dagar i placebogruppen.

Släpp av smärta.

Mediantiden till upphörande av smärta var tre dagar i gruppen som fick valaciclovir 500 mg jämfört med fyra dagar i placebogruppen. Resultat som stödjer effekten replikerades i de andra två studierna.

Förhindrande av lesionutveckling (avbrutna episoder)

Poolad analys av de tre studierna visade också att användning av valaciklovir hos patienter som själv initierade behandling i prodromen ökade chanserna att förhindra lesionutveckling (avbrutna episoder) med 31 % till 44 % jämfört med placebo.

Förebyggande av återkommande genitala herpes simplex virus (HSV)-infektioner.

Tre stora, multicenter, dubbelblinda, randomiserade studier genomfördes för att undersöka effekten av valaciklovir för förebyggande av återkommande genitala HSV-infektioner. Två studier utvärderade sjukdomen hos immunkompetenta individer, medan den tredje utvärderade en immunsupprimerad (hiv-infekterad) population.

Immunokompetenta patienter.

De två studier som genomfördes hos immunkompetenta patienter omfattade totalt 1861 patienter, varav 1366 fick valaciklovir i upp till 52 veckor. Den primära ändpunkten i båda prövningarna definierades som det första kliniska återfallet av HSV-infektion, och andelen recidivfri i slutet av 12 månader var en annan ändpunkt. I studien BQRT/95/0026 jämfördes 500 mg en gång dagligen behandling med valaciklovir med placebo hos patienter med en historia av minst åtta återfall per år. Kliniskt återfall definierades som lesioner som nådde papel-/blåsstadiet, och valaciklovir fördröjde eller förhindrade 85 % av återfallen jämfört med placebo.
Studie BQRT/96/0001 var en dubbelblind studie som jämförde olika doser valaciklovir och aciklovir med placebo. Kliniskt återfall definierades som lesioner i makula/papula-stadiet. Eftersom HSV-infektion hade identifierats som en stark prognostisk faktor i tidigare studier av genital herpes, genomfördes subgruppsanalyser enligt återfallshistoria. Resultaten från proportionella riskanalyser (hazardkvoter och 95 % KI) för jämförelser av aktiv behandling med placebo som erhållits inom varje subgrupp presenteras i tabell 10.
Resultaten visar att 250 mg två gånger dagligen erbjöd den bästa kliniska effekten för undertryckande av genitala herpesrecidiv i denna patientgrupp. Samma totala dagliga dos som gavs som en enda daglig dos (dvs. 500 mg en gång dagligen) var dock också mycket effektiv, vilket bekräftades i studien BQRT/95/0026.
Och även om 1000 mg dagligen var effektivare än 500 mg en gång dagligen i den första studien, motiverade den marginella skillnaden mellan de två inte en långtidsexponering av den dubbla dagliga dosen. Riskförhållandet som jämförde valaciklovir 1000 mg en gång dagligen och 500 mg en gång dagligen visade på en ökning av effekten på endast cirka 12 % (riskförhållande 0,879, 95 % KI 0,637, 1,211).

Immunokompromiterade patienter.

I en tredje studie undersöktes totalt 1 062 immunsupprimerade patienter (hiv-infekterade, CD4+ antal ≥ 100/mm3 vid inskrivningen) varav 713 fick valaciklovir (1 000 mg en gång dagligen, 500 mg två gånger dagligen, 48 veckor) jämfört med 349 patienter som fick aciklovir (400 mg två gånger dagligen, 48 veckor). Det primära effektmåttet var tiden till första HSV-recidiv (uppkomst av makulor/ papler). Studien visade att valaciklovir 500 mg två gånger dagligen är lika effektivt som aciklovir när det gäller att förebygga eller fördröja HSV-infektioner hos immunsupprimerade patienter. Valaciklovir 500 mg två gånger dagligen var signifikant effektivare än valaciklovir 1000 mg en gång dagligen.

Reduktion av överföring av genitalt herpes simplexvirus.

Studie HS2AB3009 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utvärderade valaciklovir 500 mg en gång dagligen i åtta månader för att förebygga överföring av HSV-2 hos heterosexuella monogama par. 1484 par fick behandling där 741 källpartners fick placebo och 743 källpartners fick valaciklovir. Källpartners måste vara seropositiva för HSV-2 och ha en historia av återkommande genital herpes med mindre än tio återfall per år. Mottagliga partners fick inte vara seropositiva för HSV-2, men kunde vara seropositiva för HSV-1. Paren uppmuntrades till säkrare sex (inklusive användning av kondom). Studiens primära mål var andelen par som utvecklade kliniska tecken på en första episod av genital herpes HSV-2 hos den mottagliga partnern. Kliniska bevis på en första episod definierades som symtomatisk genital herpes bekräftad genom laboratorieanalys.
Resultaten av denna studie fastställde att andelen par med kliniska symtom på genital herpes hos den mottagliga partnern var högre i placebogruppen än i valaciklovirgruppen (2,2 % respektive 0,5 %). Risken för överföring av symptomatisk genital herpes reducerades med 75 % (95 % KI 26 %, 92 %, p = 0,011) i valaciklovirgruppen, en skillnad som är både kliniskt och statistiskt signifikant.
Resultaten av analysen av tiden till händelsen bekräftar resultaten av den primära ändpunkten, där tiden till kliniska symtom var signifikant längre i valaciklovirgruppen jämfört med placebogruppen (p = 0.008).
Andelen par med totalt förvärv* av genital HSV-2-infektion hos den mottagliga partnern var 3,6 % (27/741) i placebogruppen och 1,9 % (14/743) i valaciklovirgruppen (p = 0,054, ungefärlig relativ risk (95 % KI): 0,52 (0,27, 0,97). Dessa analyser visar att det fanns en 48 % minskad risk för att förvärva HSV-2-infektion i valaciklovirgruppen jämfört med placebogruppen. Denna skillnad närmade sig statistisk signifikans för det totala förvärvet.
(*Allt förvärv: där den mottagliga partnern har fått genital herpes HSV-2-infektion, dokumenterad endast genom HSV-2-serokonversion eller genom serokonversion och/eller påvisande av viruset genom odling eller PCR, oavsett förekomst av kliniska symtom).
Resultatet av analysen av tiden till total förvärv av HSV-2 (hazardkvot: 0,52; 95 % KI: 0,52; 95 % KI: 0,52; 95 % KI: 0,52; 95 % KI: 0,52; 95 % KI: 0,52; 95 % KI: 0,52; 95 % KI: 0,52).27, 0,99), som uttryckligen tillåter differentiell längd på uppföljningen, är statistiskt signifikant (p = 0,039).
Andelen par med HSV-2-serokonversion hos den mottagliga partnern var 3,2 % (24/741) i placebogruppen och 1,6 % (12/743) i valaciklovirgruppen (p = 0,060, ungefärlig relativ risk (95 % KI): 0,50 (0,25, 0,99)).
Andelen par med asymtomatisk serokonversion hos den mottagliga partnern var 1,5 % (11/741) i placebogruppen och 1,3 % (10/743) i valaciklovirgruppen (p = 0,996), ungefärlig relativ risk (95 % CI): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciklovir var effektivt för att minska risken för genitalt HSV-2-recidiv hos källpartners (andelen källpartners med genitalt HSV-2-recidiv var: placebo: 573/724, 79 %; valaciklovir: 288/715, 40 %), med en signifikant längre tid till första recidiv i valaciklovirgruppen jämfört med placebogruppen (p < 0.001; hazardkvot 0,30, 95 % KI 0,26, 0,35).
Förekomsten av den primära slutpunkten var högre hos kvinnliga mottagliga partners än hos manliga mottagliga partners. Andelen kvinnliga mottagliga partners hos vilka kliniska bevis för första episoden av genital HSV-2-infektion rapporterades var 4,1 % (10/244) i placebogruppen och 0,8 % (2/244) i valaciklovirgruppen. Andelen manliga mottagliga partners hos vilka kliniska tecken på första episoden av genital HSV-2-infektion rapporterades var 1,2 % (6/497) i placebogruppen och 0,4 % (2/499) i valaciklovirgruppen.
Säkerhetsprofilen för valaciklovir i den här studien liknade den för placebo och den som tidigare visats för denna doseringsregim i en liknande population.

Profylax av infektion och sjukdom med cytomegalovirus (CMV), efter organtransplantation.

Tre dubbelblinda, randomiserade kliniska studier genomfördes för att undersöka effekten och säkerheten av valaciklovir vid profylax av infektion och sjukdom med cytomegalovirus (CMV) efter njur- eller hjärttransplantation. Dessa studier omfattade totalt 643 patienter, varav 320 fick valaciklovir, 13 fick aciklovir och 310 fick placebo.
Det primära effektmåttet i njurtransplantationsstudierna var utveckling av CMV-sjukdom och det primära effektmåttet i hjärttransplantationsstudien var utveckling av CMV-antigenaemi. Sekundära effektmått för studierna var CMV-sjukdom (studien om hjärttransplantation), CMV-infektion, minskad akut avstötning av transplantat, färre opportunistiska bakterie- eller svampinfektioner och minskad herpesvirussjukdom (HSV, VZV).

Studier om njurtransplantation.

De två njurtransplantationsstudierna omfattade totalt 616 njurtransplantatmottagare, varav 306 fick en daglig dos av 2 g valaciklovir fyra gånger dagligen (justerad enligt kreatininclearance för njurfunktionen) och 310 fick placebo i 90 dagar. Patienterna stratifierades efter serostatus för CMV hos donator och mottagare (seropositiva mottagare kontra seronegativa mottagare av ett transplantat från en seropositiv donator ). Patienterna påbörjade studieläkemedlet inom 72 timmar efter transplantationen och fortsatte behandlingen i 90 dagar (behandlingsperioden) och fick, efter justering för njurfunktion, en daglig genomsnittsdos på 4,7 g ( försökspersoner) och 5,3 g ( försökspersoner) valaciklovir. Patienterna utvärderades med avseende på effekt och säkerhet under sex månader efter transplantationen (studieperioden).
I njurtransplanterade patienter var valaciklovir signifikant bättre än placebo när det gällde att förebygga eller fördröja CMV-sjukdom med 78 % och 82 % i de och strata respektive, under den sex månader långa studieperioden. Se figur 2.
Valaciklovir var också signifikant bättre än placebo när det gällde att förebygga eller fördröja utvecklingen av viraemi, viruri och klinisk HSV-sjukdom under studieperioden. Ingen valaciklovirmottagare utvecklade VZV-sjukdom, medan 2 % och 4 % av placebopatienterna gjorde det, R+ och D+R- strata respektive. Dessutom visade sig valaciklovir hos D+R–patienter signifikant minska akut avstötning av transplantat (biopsibevisad och klinisk akut avstötning med 57 % respektive 45 %) och opportunistiska infektioner (48 % främst bakterie- och svampinfektioner). Det fanns inga signifikanta skillnader i andelen kronisk avstötning av transplantat. Allotransplantatfunktion och överlevnad, inklusive andelen patienter med ett fungerande transplantat vid den senaste bedömningen, var likartade mellan behandlingsgrupperna. Administrering av valaciklovir var förknippat med signifikant färre sjukhusinläggningar och minskad användning av ganciklovir och aciklovir för behandling av CMV-sjukdom respektive andra herpesvirusinfektioner.

Hjärttransplantationsstudie.

I den tredje studien ingick 27 hjärttransplantationsmottagare. I denna studie jämfördes valaciklovir (n = 14, 2 g fyra gånger dagligen, justerat enligt kreatininclearance för njurfunktionen) med aciklovir (n = 13, 200 mg fyra gånger dagligen). Behandlingen påbörjades inom tre dagar efter transplantationen och fortsatte i 90 dagar. Patienterna följdes upp till slutet av den sjätte månaden.
Under den 90 dagar långa behandlingsperioden utvecklade 29 % av patienterna på valaciklovir CMV-antigenemi (primärt mål) jämfört med 92 % av patienterna som fick aciklovir. Tidsskillnaden till CMV-antigenemi var statistiskt signifikant, med en mediantid till CMV-antigenemi på 19 jämfört med 119 dagar till förmån för valaciklovir (HR = 0,422, 95 % KI: 0,179, 0,992; p = 0,049). I slutet av studieperioden (tre månader efter behandlingsperioden) var andelen patienter med CMV-antigenemi likartad i båda behandlingsarmarna.
Notagbara men inte statistiskt signifikanta minskningar av andelen CMV-infektioner (valaciklovir 43 %, aciklovir 92 %), symptomatisk CMV-infektion (valaciklovir 0 %, aciklovir 38 %), CMV-sjukdom (valaciklovir 0 %, aciklovir 23 %) och HSV-sjukdom (valaciklovir 29 %, aciklovir 54 %), observerades under den 90 dagar långa behandlingsperioden. Förekomsten av andra infektioner (bakteriell, svamp, icke-herpesvirus) var också lägre i valaciklovirgruppen under hela studieperioden (valaciklovir 36 %, aciklovir 62 %). Det fanns inga signifikanta skillnader i avstötning av transplantat och överlevnadsfrekvens mellan valaciklovir- och aciklovir-patienterna i slutet av studien (tre månader efter behandlingsperioden). Se tabell 11.

Studier om benmärgstransplantation.

Två ytterligare kliniska studier har genomförts för att bedöma säkerheten och effekten av valaciklovir vid profylax av CMV-infektion hos mottagare av benmärgstransplantat. Uppgifterna om biverkningar från dessa studier överensstämmer med den nuvarande säkerhetsprofilen för valaciklovir.