av Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr Mathur är biträdande professor i medicin vid Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, Kalifornien.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
Metformin är ett allmänt utskrivet läkemedel för behandling av diabetes och används ofta utanför märkningen för behandling av prediabetes och insulinresistens. Förutom sin primära användning har metformin ofta anförts ha fördelar för viktminskning. I denna artikel granskas begreppet insulinresistens när det gäller kroppsvikt och effekterna av meformin på kroppsvikt i undergrupper av patienter med och utan diabetes.
Introduktion
Insulin är ett anabolt lagringshormon som produceras av betacellerna både basalt och pulserande som svar på födointag. Insulin är grundläggande för att cellerna ska kunna ta upp och använda glukos. Insulin reglerar också glukoneogenesen tillsammans med processer som proteinsyntes och lipogenes.
När vi utvecklades är teorin att insulin var nödvändigt eftersom vi levde ett liv med fest och svält. De som kunde lagra kalorier hade en överlevnadsfördel, så insulin hade en viktig evolutionär roll. Så var och när blev insulin en dålig sak? Troligen samtidigt som vår evolutionära miljö tog en liten vändning. Nuförtiden är det vanligt att gå tre timmar utan att äta, och absolut inte tre dagar! Det som en gång var anpassningsbart är alltså nu missanpassat eftersom vi fortsätter att lagra som våra förfäder gjorde. Vår miljö har förändrats snabbare än vår genetik.
Insulinresistens är ett försämrat svar på endogent eller exogent insulin i celler, vävnader (särskilt skelettmuskulatur och fettvävnad), levern eller hela kroppen. Många forskare anser att insulinresistens är en viktig faktor i utvecklingen av det metabola syndromet.
Insulinresistens påverkar flera organsystem och predisponerar patienter för flera metabola sjukdomar. Sambanden mellan insulinresistens och andra aspekter av det metabola syndromet, såsom dyslipidemi, högt blodtryck, protrombotiskt tillstånd och glukosintolerans, är komplexa. Insulinresistens kan bidra direkt eller indirekt till dessa tillstånd.
Det är viktigt att notera att insulinresistens föregår diabetes med flera år. Om man antar att de metabola effekterna av insulinresistens är i spel flera år före en numerisk diabetesdiagnos, är det lätt att se hur de fysiologiska kränkningarna kan inträffa innan man är medveten om den metabola oredan.
Bearbetning av insulinresistens
Det finns många sätt att behandla insulinresistens. I en storskalig studie kallad DPP-studien (Diabetes Prevention Program) togs 3 200 patienter med nedsatt glukostolerans och randomiserades till placebo livsstil eller metformin. Författarna till denna banbrytande studie noterade följande:
1. Intensiv livsstilsintervention minskade utvecklingen av diabetes med 58 procent
2. Metformin minskade utvecklingen av diabetes med 31 procent
3. Livsstil (för att inte glömmas eller överträffas) var effektivare än enbart metformin för att förhindra utvecklingen av diabetes
Metformin och insulinresistens
Ett antal undersökare har tittat på metformin som behandling för viktminskning, särskilt vid förekomst av insulinresistens.
Metformin är en biguanid, ett oralt diabetesmedel som ofta används som första linjens behandling av diabetes. Det förbättrar hyperglykemi främst genom sitt undertryckande av hepatisk glukosproduktion (hepatisk glukoneogenes) via aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), ett leverenzym som spelar en viktig roll i insulinsignalering, hela kroppens energibalans och metabolismen av glukos och fetter.
Förutom att undertrycka hepatisk glukosproduktion ökar metformin insulinkänsligheten, förbättrar det perifera glukosupptaget, ökar fettsyraoxidationen och minskar absorptionen av glukos från mag-tarmkanalen. Ökat perifert utnyttjande av glukos kan bero på förbättrad insulinbindning till insulinreceptorer. AMPK spelar sannolikt också en roll eftersom metforminadministration ökar AMPK-aktiviteten i skelettmuskulaturen. AMPK är känt för att orsaka glukostransportörens GLUT4-utplacering till plasmamembranet, vilket resulterar i insulinoberoende glukosupptag.
Metformin och kroppsvikt vid typ 2-diabetes
Tabell 1 är en förteckning över randomiserade, kontrollerade studier som undersökt kroppsvikten hos försökspersoner med typ 2-diabetes som är suboptimalt kontrollerad på diet. Försöken i denna tabell är alla mer än sex månader långa. Den banbrytande UKPDS-studien verkar tyda på att metformin utövar fördelar när det gäller att inte gå upp i vikt snarare än att gå ner i vikt. Tabell 2 är studien Diabetes Progression and Outcomes. Som framgår är effekten av metformin på vikten försumbar medan rosiglitazon ger en betydande viktökning. Sammantaget finns det inga indikationer på metformininducerad viktökning. Men det finns också lite som tyder på en markant eller signifikant viktminskning i de grupper som fick metformin i förhållande till placebo.
Vad kan vi dra för slutsatser om metformin för viktkontroll i en diabetespopulation? Som tillägg till andra behandlingar vid diabetes kan metformin mildra den viktökning som ses med thiazolidinedioner (TZD) och sulfonureider. Vi kan också dra slutsatsen att metformin som tillägg till insulin kan lindra viktökning i samband med insulinanvändning (kanske delvis genom att sänka insulindosen genom att förbättra känsligheten).
Metformin och kroppsvikt hos personer utan diabetes
Vad är metformins roll vid kontroll av kroppsvikt hos personer utan diabetes? I tabell 2 listas några av de större studier som granskat denna fråga hos personer med fetma under en studieperiod på mer än sex månader. Den första studien är Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study. I denna studie rekryterades 324 patienter med ett midje-till-höft-förhållande på >0,95 hos män och >0,80 hos kvinnor som ett surrogat för insulinresistens. Försökspersonerna randomiserades till lågdos metformin 850 mg dagligen eller till placebo under ett år. Data visade en tendens till fördel i metformingruppen.
Den andra studien i tabell 2 undersökte 150 kvinnor med body mass index (BMI)>30mg/m2 och den tredje studien undersökte män och kvinnor med morbid fetma. Dessa försök var korta och små till antalet men visade en minskning av kroppsvikten med metformin.
Tabell 3 innehåller en förteckning över försökspersoner utan diabetes med nedsatt glukostolerans (IGT). DPP-studien rekryterade en population på över 3 000 försökspersoner med IGT och ett genomsnittligt BMI på 34 kg/m2 med de fördelar som nämnts. Ingen effekt observerades i en treårig kinesisk studie. Den sista studien som anges i tabell 3 är en svensk studie som visade att metformin uppvisade en viss fördel när det gäller viktminskning, men detta var inte statistiskt signifikant.
En varning: Metformin och vikt hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom
I undergruppen kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) visade vissa studier en fördel på upp till sex procent i viktnedgång jämfört med placebo, men när en systematisk genomgång av litteraturen utfördes visade ingen av de 13 randomiserade, kontrollerade studierna på kvinnor med PCOS en övergripande gynnsam effekt av metformin på viktnedgång. Oavsett detta verkar nyttan vara större om mer än 1500 mg metformin per dag används och om behandlingstiden är längre än åtta veckor. I en undergrupp av kvinnor med PCOS, de som har fetma och som tar höga doser metformin i mer än två månader, kan alltså en viktminskningsfördel uppvisas. Detta återstår att bevisa i större studier eftersom subgruppsanalysen är för liten för att säga något definitivt
Vad kan vi dra för slutsatser om metformin för viktkontroll i en icke-diabetisk population? Även om det finns fördelar med att använda metformin i icke-diabetiska populationer (t.ex. för att förebygga typ 2-diabetes) finns det inga övertygande bevis för att använda metfomin för att kontrollera kroppsvikten i icke-diabetiska populationer. En varning kan finnas hos kvinnor med fetma och PCOS på långtidsbehandling.
Sammanfattning
Metformin är ett allmänt använt läkemedel för behandling av diabetes och off-label behandling av prediabetes, metabolt syndrom och insulinresistens. Även om förebyggande av diabetes i en högriskpopulation ses med användning av metformin, verkar den gamla standarden med livsstilsförändring vara mer effektiv.
Metformin förblir dock en hörnsten i behandlingen av diabetes och används ofta som första linjens behandling. Sammantaget verkar metformin vara ett relativt viktneutralt läkemedel, med vissa bevis för en blygsam effekt på viktnedgång. Metformin verkar mildra den viktökning som ses av andra medel som används för behandling av diabetes. För närvarande verkar det vara omotiverat att använda metformin som primärt medel för viktminskning i den icke-diabetiska populationen i flertalet subpopulationer. Ett undantag från detta kan vara kvinnor med PCOS.
Acknowledgment
Denna artikel ingår i en serie artiklar som publiceras i Bariatric Times och som är baserade på sessioner som presenterades vid ”Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity” av Cedars Sinai Medical Center den 22 oktober 2010.
1. Timar O, Sestier F, Levy E. Metabolic syndrome X: a review. Can J Cardiol. 2000;16:779-789.
2. Grundy SM. Hypertriglyceridemi, insulinresistens och det metabola syndromet. Am J Cardiol. 1999;83(9B):25F-29F.
3. Consensus Development Conference on Insulin Resistance. 5-6 november 1997. American Diabetes Association. Diabetes Care. 1998 21:310-314.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of the randomized cohort. Diabetes Care. 2000;23:1619–1629.
5. Tankova T. Aktuella indikationer för metforminbehandling. Rom J Intern Med. 2003;41:215-225.
6. Grisouard J, Timper K, Radimerski TM, et al. Mekanismer för metformins verkan på glukostransport och metabolism i humana adipocyter. Biochem Pharmacol. 2010;80(11):1736-1745.
7. Correia S, Carvalho C, Santos MS, et al. Mekanismerna för metfromins verkan vid typ 2-diabetes och tillhörande komplikationer: en översikt. Mini Rev Med Chem. 2008;8(13):1343-1354.
8. Effekten av intensiv blodsockerkontroll med metformin på komplikationer hos överviktiga patienter med typ 2-diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854–865.
9. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glykemisk hållbarhet av rosiglitazon, metformin eller glyburid monoterapi. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
10. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. Effekten av metformin på metaboliska avvikelser i samband med fettfördelning i överkroppen BIGPRO-studiegruppen. Diabetes Care. 1996;19:920–926.
11. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Utvärdering av säkerheten och effekten av sibutramin, orlistat och metformin vid behandling av fetma. Diabetes Obes Metab. 2002;4:49–55.
12. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et al. Metformin minskar vikt, centripital fetma, insulin, leptin och lipoproteinkolesterol med låg densitet hos icke-diabetiska, morbidt överviktiga personer med ett kroppsmasseindex över 30. Metabolism. 2001;50:856–861.
13. Yang Wenying, Lin Lixiang, Qi Jinwu, et al. Den förebyggande effekten av acarbose och metformin på utvecklingen till diabetes mellitus i IGT-populationen: en treårig prospektiv multicenterstudie. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131–135.
14. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, et al. Metaboliska effekter av metformin hos patienter med nedsatt glukostolerans. Diabet Med. 2001;18:578–583.
15. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, et al. En randomiserad, 48 veckors placebokontrollerad studie av intensiv livsstilsförändring och/eller metforminbehandling hos överviktiga kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom: en pilotstudie. Fertil Steril. 2004;82:421–429.
16. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin vid polycystiskt ovariesyndrom: systematisk genomgång och metaanalys. BMJ. 2003;327(7421):951-953.
Taggar: insulinresistens, nyckelord metformin, fetma
Kategori: Kategori: Tidigare artiklar, översikt