Månadens molekyl
| Enligt kategori | Enligt datum | Enligt Titel |
Den cellulära receptorn för insulin hjälper till att kontrollera cellernas utnyttjande av glukos
Ladda ner högkvalitativ TIFF-bild
Celler i hela kroppen drivs till stor del av glukos som tillförs via blodomloppet. Ett komplext signalsystem används för att styra processen och se till att glukos levereras när det behövs och lagras när det finns ett överskott. Två hormoner, insulin och glukagon, står i centrum för detta signalsystem. När blodglukosnivåerna sjunker frisätter alfaceller i bukspottkörteln glukagon, som sedan stimulerar levercellerna att frisätta glukos i cirkulationen. När blodglukosnivåerna å andra sidan stiger frisätter betacellerna i bukspottkörteln insulin, vilket främjar upptag av glukos för metabolism och lagring. Båda hormonerna är små proteiner som känns igen av receptorer på cellernas yta.
Signalöverföring
Receptorn för insulin är ett stort protein som binder till insulin och förmedlar dess budskap till cellen. Det har flera funktionella delar. Två kopior av proteinkedjorna kommer samman på utsidan av cellen för att bilda receptorplatsen som binder till insulin. Denna är ansluten genom membranet till två tyrosinkinaser, som visas här längst ner. När insulin inte är närvarande hålls de i ett begränsat läge, men när insulin binder sig släpper dessa begränsningar. De fosforylerar och aktiverar först varandra och fosforylerar sedan andra proteiner i signalnätverket inne i cellen. Eftersom hela receptorn är så flexibel har forskarna bestämt dess struktur i flera delar: den insulinbindande delen visas här från PDB-post 3loh , transmembransegmentet från 2mfr och tyrosinkinaset från 1irk .
När det går fel
Problem med insulinsignalering kan försämra den korrekta hanteringen av glukosnivåerna i blodet, vilket leder till den utbredda sjukdomen diabetes mellitis. Det finns två vanliga sätt på vilka detta sker. Typ I-diabetes orsakas av problem med insulin: i vissa fall förstörs de bukspottkörtelceller som producerar insulin av autoimmunitet, och i andra fall är insulinet muterat och inaktivt. Detta inträffar ofta tidigt i livet och kräver behandling med insulin för att ersätta det saknade insulinet. Typ II-diabetes uppstår däremot oftast senare i livet och orsakas av en förvärvad resistens mot insulinets verkan på dess receptor. Detaljerna är komplexa och omfattar fosforylering av receptorn och dess substrat, vilket ändrar deras verkan vid insulinsignalering. Tillståndet behandlas med noggrann uppmärksamhet på kost, livsstil och medicinering.
Insulinbindning
Ladda ner högkvalitativ TIFF-bild
När insulin binder till receptorn tros det orsaka en formförändring som fortplantar sig inne i cellen, vilket aktiverar tyrosinkinaserna. Detaljerna är fortfarande ett mysterium och ett område för aktiv forskning. En färsk struktur av insulin bundet till en del av receptorn (insulin visas här i rött från PDB-post 3w14 ) placerar ytterligare en bit i pusslet. Överraskande nog binder insulin till receptorns ytterkant och binder vanligtvis bara till en sida av den symmetriska receptorn.
Exploring the Structure
- Image
- JSmol 1
Tyrosinkinasdelen av receptorn är i sig själv ett dynamiskt protein med många rörliga delar. Den aktiva delen binder till ATP och använder det för att fosforylera sina måltavlor. I det inaktiva tillståndet (visas till vänster, PDB-post 1irk ) binder en rörlig slinga (i ljus turkos) i den aktiva platsen och blockerar dess verkan. När receptorn aktiveras fosforyleras flera tyrosiner (gröna) på denna slinga, vilket gör att den svänger ut ur den aktiva platsen och låter ATP (magenta) komma in (visas till höger, PDB entry 1ir3 ). Andra signalproteiner (en liten peptid från ett visas i rosa) binder sedan och fosforyleras på sina tyrosinaminosyror. Om du vill utforska dessa två strukturer mer i detalj kan du klicka på bilden för att få en interaktiv JSmol.
Topics for Further Discussion
- Du kan använda Protein Feature View för insulinreceptor i RCSB PDB för att avgöra vilken del av receptorn som ingår i varje PDB-post.
- Flera av strukturerna för den insulinbindande delen av molekylen, inklusive post 3loh, bestämdes genom att fästa antikroppar vid receptorn och kristallisera komplexet. När du visualiserar dessa strukturer ska du se till att ignorera antikropparna, eftersom de inte är involverade i molekylens biologiska funktion.
- Det finns många utmärkta online-resurser för att lära sig mer om diabetes, till exempel sidan hos Världshälsoorganisationen och Diapedia.
Relaterade PDB-101-resurser
- Mer om Insulinreceptor
- Bläddra om Cellulär signalering
- Bläddra om Diabetes
- 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Lösningsstruktur av insulinreceptorns transmembrandomän i detergentmikeller. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
- S. R. Hubbard (2013) Insulinreceptorn: både ett prototypiskt och atypiskt receptortyrosinkinas. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
- 3w14: J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 241-245.
- C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) The insulin receptor changes conformation in unforeseen ways on ligand binding: sharpening the picture of insulin receptor activation. Bioessays 35, 945-954.
- K. D. Copps & M. F. White (2012) Reglering av insulinkänslighet genom serin/threoninfosforylering av insulinreceptorns substratproteiner IRS1 och IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
- C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontiers in Endocrinology 2:76, 1-11.
- 3loh: B. J. Smith, K. Huang, G. Kong, S. J. Chan, S. Nakagawa, J. G. Menting, S. Q. Hu, J. Whittaker, D. F. Steiner, P. G. Katsoyannis, C. W. Ward, M. A. Weiss & M. C. Lawrence (2010) Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for the design of peptide agonists. Proceedings of the National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
- 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Crystal structure of the activated insulin receptor tyrosine kinase in complex with peptide substrate and ATP analog. EMBO Journal 16, 5572-5581.
- 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. Hendrickson (1994) Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor. Nature 372, 746-754.
Februari 2015, David Goodsell
doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2