Insulin Lispro: En snabbverkande insulinanalog

Insulin Lispro

Kortverkande insulinanaloger är utformade för att övervinna begränsningarna hos konventionellt vanligt humant insulin. Insulin lispro (Humalog), tidigare kallat LYSPRO från den kemiska nomenklaturen , är den första kommersiellt tillgängliga insulinanalogen. Jämfört med vanligt humant insulin erbjuder denna insulinanalog fördelarna av snabbare subkutan absorption, en tidigare och större insulintopp och en kortare verkningstid.11,12

Fördelarna som uppnås med insulin lispro är relaterade till ett sekvensbyte av två betakedjans aminosyror. Humaninsulin, ett proteinhormon som består av två polypeptidkedjor, har en länkad A-kedja och B-kedja. I insulin lispro resulterar omvändningen av prolinet vid B-28 och lysinet vid B-29 i en snabbare upplösning av detta insulin till en dimer och sedan till en monomer som absorberas snabbare efter subkutan injektion6 (figur 1).13

Farmakologi

Farmakologin för lispro-insulin liknar den för alla insuliner. Insulin lispro är likvärdigt med vanligt humant insulin på molär basis. En enhet av detta insulin har samma glukossänkande effekt som en enhet vanligt humaninsulin.14

Farmakokinetik och farmakodynamik

Insulin lispro och vanligt humaninsulin har olika farmakokinetik (tabell 3).14 Eftersom insulin lispro börjar utöva sin effekt inom 15 minuter efter administrering måste patienterna äta inom denna tidsperiod. Jämfört med insulin lispro har vanligt humaninsulin en långsammare verkan. Det bör därför injiceras 30 till 45 minuter före måltiderna (personlig kommunikation från Eli Lilly and Company, baserat på uppgifter som finns i arkivet, september 1997). Denna tidsram gör det möjligt för reguljärt humant insulin att nå sin högsta aktivitet vid den tidpunkt då absorptionen av näringsämnen från en måltid är som störst.15 Undersökningar visar dock att patienterna har svårt att samordna tiden för insulininjektion 30 till 60 minuter före en måltid med den faktiska tiden då måltiden intas.16

Större minskningar av blodsockerexkursioner efter måltid har uppnåtts med insulin lispro som administrerats omedelbart före måltiderna jämfört med vanligt insulin som ges 30 minuter före måltiderna.17-19 När insulin lispro används ska postprandial självmätning av blodglukos läggas till i övervakningsschemat.

Peak serumkoncentrationer av insulin lispro inträffar 30 till 90 minuter efter subkutan administrering. Med subkutant administrerat vanligt humaninsulin inträffar toppkoncentrationer i serum inom två till fyra timmar. Därför kan behandling med vanligt humaninsulin leda till hypoglykemi mellan måltiderna (dvs. efter att maten har absorberats men medan insulinet fortfarande är aktivt).

Aktivitetstiden för insulin lispro är mindre än fem timmar, jämfört med sex till tio timmar för vanligt humaninsulin (personligt meddelande från Eli Lilly and Company, baserat på uppgifter i journalen, september 1997). Vid injektion i buken är toppkoncentrationen av insulin lispro något högre och verkningstiden något kortare än när analogen administreras i armen eller låret. Insulin lispro absorberas dock konsekvent snabbare än vanligt humaninsulin, oavsett administreringsställe.13 Som med alla insulinpreparat kan skillnader i absorption förekomma mellan patienter eller till och med hos samma patient.

Indikationer, dosering och administrering

Insulin lispro är receptbelagt och är indicerat för behandling av hyperglykemi hos patienter med diabetes mellitus. Riktlinjer för glykemisk kontroll anges i tabell 4.20,21 På grund av dess snabbare insättande och kortare verkningstid bör insulin lispro alltid ingå i en regim som inkluderar ett humaninsulin med längre verkningstid,5 utom när kontinuerlig subkutan insulininfusionsbehandling används.22

Baserat på produktinformation från Eli Lilly and Company bör doseringen av insulin lispro individualiseras och behandlingen inledas enligt tabell 5. Patienter som använder insulin lispro ska övervaka sina blodglukosnivåer ofta, särskilt de postprandiala nivåerna. U.S. Food and Drug Administration har inte godkänt insulin lispro för kontinuerlig subkutan infusionsbehandling, även om denna metod har använts i kliniska studier. Insulin lispro är inte heller godkänt för intravenös eller intramuskulär administrering.

Insulin lispro är fysiskt kompatibelt med Eli Lillys humaninsuliner med intermediär verkan (Humulin N, Humulin L) och humaninsuliner med längre verkan (Humulin U). Insulin lispro kan blandas i samma spruta med dessa insuliner, förutsatt att injektionen ges omedelbart.14 Insulin lispro ska dock dras in i sprutan först så att injektionsflaskan med kortverkande insulin inte kontamineras med ett långtidsverkande insulin.21 Förhandsdragna sprutor med blandat insulin ska inte förvaras. Det finns inte tillräckligt med information för att avgöra om insulin lispro kan blandas med andra insulintyper i färdigdragna sprutor. Djurinsuliner eller humaninsuliner som produceras av andra företag än Eli Lilly bör inte blandas med insulin lispro, eftersom kompatibiliteten ännu inte har bekräftats.5,14

Insulin lispro förpackas som 100 enheter per ml, i 10 ml-flaskor, till ett genomsnittligt grossistpris på 24,98 dollar per flaska, eller som fem 1,5 ml-patroner till ett genomsnittligt grossistpris på 29,99 dollar för fem patroner.16 Däremot kostar vanligt humaninsulin 19,84 dollar för 100 enheter per ml i 10 ml-flaskor eller 24,11 dollar för fem 1,5 ml-patroner.23 Insulin lispro ska förvaras i kylskåp men inte fryst. Det kan dock lämnas okyld i upp till 28 dagar, då måste det kasseras.14

Otillräcklig information finns om effekten av nedsatt njur- eller leverfunktion på insulin lispros nivåer. Dosjusteringar kan vara nödvändiga på grund av möjligheten till högre insulinkoncentrationer hos patienter med njur- eller leversjukdom.

Biverkningar

Hypoglykemi kan inträffa om patienterna inte äter inom 15 minuter efter att de fått insulin lispro. Dessutom kan patienter drabbas av postprandial hypoglykemi om kolhydratinnehållet i en måltid är för lågt. Därför kan dosen av insulin lispro behöva justeras med hänsyn till måltidens sammansättning och storlek. Sen postprandial hyperglykemi kan uppstå om insulin lispro-dosen minskas och patienten därefter intar en måltid med lågt kolhydratinnehåll.24

Den totala andelen hypoglykemi har inte skiljt sig åt för diabetespatienter som får insulin lispro eller vanligt humaninsulin. Patienter med typ 1-diabetes som behandlas med insulin lispro har dock visat sig ha färre hypoglykemiska episoder mellan midnatt och sex på morgonen än patienter som behandlas med vanligt humaninsulin25 . Den lägre andelen hypoglykemier med insulin lispro kan vara relaterad till högre nattliga blodglukosnivåer (på grund av insulinets kortare verkningstid), vilket återspeglas av en ökning av blodglukosnivåerna på morgonen.

DcCT26 fastställde att incidensen av allvarlig behandlingsinducerad hypoglykemi ökar betydligt vid intensiv behandling. Allvarlig hypoglykemi definieras som varje episod av hypoglykemi som försämrar patientens neurologiska funktion så att assistans av en annan person krävs.27 Manifestationer av allvarlig hypoglykemi kan inkludera desorienterat beteende, medvetandeförlust, oförmåga att väckas från sömnen och/eller förekomst av kramper. Vissa patienter med typ 1-diabetes fruktar allvarlig hypoglykemi lika mycket som sjukdomens långsiktiga komplikationer.28 Faktum är att denna rädsla för hypoglykemi kan vara ett stort hinder för att uppnå glykemisk kontroll.26

Mängden träningsinducerad hypoglykemi med insulin lispro beror på intervallet mellan insulinadministration och träning. Jämfört med vanligt humaninsulin är det troligare att insulin lispro förhindrar träningsinducerad hypoglykemi hos patienter med typ 1-diabetes som väljer att träna två till tre timmar efter en måltid.29 Om träningen ska utföras strax efter matintag och insulinadministrering ska dosen av insulin lispro minskas. Praktiska överväganden för patienter som upplever hypoglykemiska reaktioner anges i tabell 6.

Raten av insulinallergi, lipodystrofi, hypoglykemi och onormala laboratorietestresultat har inte skiljt sig åt hos patienter som använt insulin lispro eller vanligt humaninsulin.30

Läkemedelsinteraktioner

Ingen studier har specifikt utvärderat läkemedelsinteraktioner hos diabetespatienter som får lispro-insulin. Noggrann övervakning av blodglukosnivåerna är viktig när en läkemedelsregim ändras hos alla patienter med diabetes.

Therapeutisk roll

Insulin lispro har visat sig vara en säker och effektiv behandling av diabetes mellitus. Förbättring av den glykemiska kontrollen påvisas genom en minskad postprandial blodglukoskoncentration, även om den kliniska betydelsen av denna förbättring ännu är okänd.

Multinationella kliniska studier har inte visat någon statistiskt signifikant skillnad mellan hemoglobin A1c-nivåerna hos patienter som behandlats med insulin lispro och patienter som behandlats med vanligt humaninsulin.5,17 Användningen av insulin lispro i externa insulininfusionspumpar har dock visat sig ge en liten, men ändå kliniskt signifikant (0,34 procent) minskning av hemoglobin A1c-nivåerna jämfört med den minskning som uppnås med vanligt humaninsulin. Baserat på en riskanalys av DCCT-data motsvarar denna förbättring av hemoglobin A1c en cirka 20-procentig minskning av risken för retinopati hos patienter med diabetes.22

Närmast normal glykemisk kontroll är nödvändig för att förhindra eller fördröja uppkomsten av komplikationer hos patienter med typ 1- eller typ 2-diabetes. Patienter med typ 2-diabetes som inte har svarat på orala glukossänkande medel behöver ofta insulinbehandling för att uppnå de glykemiska mål som fastställts av American Diabetes Association. I en studie31 på både typ 1- och typ 2-diabetiker drogs slutsatsen att insulin lispro förbättrar den postprandiella glykemiska kontrollen utan att öka risken för hypoglykemi.32 Kort- eller långvarig insulinbehandling har visat sig vara användbar hos typ 2-diabetiker där den snabba komponenten av den endogena insulinsekretionen saknas.32 Hos dessa patienter är insulin lispro en fysiologisk behandling. Särskilda doseringsöverväganden för insulin lispro anges i tabell 7.33

Primärvårdsläkare bör överväga att inkludera måltidsinsulin lispro i insulinregimer. Nackdelarna med insulin lispro-behandling är den ökade risken för hypoglykemi om intag eller absorption av måltider (gastropares) försenas och den ökade totalkostnaden för behandlingen. Dessutom är insulin lispro endast tillgängligt på recept. En korttidsverkande insulinanalog som insulin lispro bör dock ge ökad bekvämlighet och flexibilitet för patienter som för närvarande får vanligt humaninsulin. Insulin lispros egenskaper kan dessutom hjälpa patienterna att uppnå bättre glykemisk kontroll på lång sikt och kan minska förekomsten av hypoglykemiska episoder. Insulinanaloger kan vara ett viktigt verktyg för att hjälpa patienter med diabetes mellitus att uppnå sina mål för glukoshalten.