Influensavirus förökar sig nästan uteslutande i luftvägarna, men infekterade personer kan också få gastrointestinala symtom som kräkningar och diarré. Hos möss uppstår tarmskador i avsaknad av virusreplikation och är en följd av viral utarmning av tarmmikrobiota.
Intranasal inokulering av möss med PR8-stammen av influensavirus leder till skador i både lungor och tarmkanalen, varav den senare åtföljs av mild diarré. Medan influensaviruset tydligt replikeras i lungan hos infekterade möss observerades ingen replikering i tarmkanalen. Skador i tarmen sker därför i avsaknad av virusreplikation.
Replikation av influensavirus i lungan hos möss var förknippad med förändringar i bakteriepopulationerna i tarmen. Antalet segmenterade filamentösa bakterier (SFB) och Lactobacillus/Lactococcus minskade, medan antalet Enterobacteriaceae ökade, inklusive E. coli. Utarmning av tarmbakterier genom antibiotikabehandling hade ingen effekt på virusinducerad lungskada, men skyddade tarmen från skador. Överföring av Enterobacteriaceae från virusinfekterade möss till oinfekterade djur ledde till tarmskador, liksom inokulering av möss intragastriskt med E. coli.
För att förstå varför influensavirusinfektion i lungan kan förändra tarmmikrobiota undersökte författarna immunceller i tarmen. De fann att möss som saknade cytokinet IL-17A, som produceras av Th17-helper-T-celler, inte utvecklade tarmskador efter influensavirusinfektion. Däremot utvecklade dessa djur lungskador.
Th17-celler är en typ av hjälpande T-celler (andra inkluderar Th1- och Th2-hjälpar-T-celler) som är viktiga för det mikrobiella försvaret vid epitelbarriärer. De uppnår denna funktion delvis genom att producera cytokiner, bland annat IL-17A. Th17-celler verkar spela en roll vid tarmskador som orsakas av influensavirusinfektion av lungan. Antalet Th17-celler i tarmen hos möss ökade efter influensavirusinfektion, men inte i levern eller njurarna. Att ge möss antikroppar mot IL-17A minskade dessutom tarmskadan.
Det finns ett samband mellan tarmens mikrobiom och Th17-celler. Hos möss som behandlades med antibiotika fanns det ingen ökning av antalet Th17-celler i tarmen efter influensavirusinfektion. När tarmbakterier från influensavirusinfekterade möss överfördes till oinfekterade djur ökade IL-17A-nivåerna. Denna effekt observerades inte om mottagardjuren behandlades med antibiotika.
En viktig fråga är hur influensavirusinfektion i lungan påverkar tarmmikrobiota. Kemokinet CCL25, som produceras av tarmepitelceller, lockar lymfocyter från lungan till tarmen. Produktionen av CCL25 i tarmen ökade hos influensavirusinfekterade möss, och behandling av möss med en antikropp mot detta cytokin minskade tarmskador och blockerade förändringarna i tarmmikrobiomet.
De hjälpsamma T-lymfocyter som rekryteras till tarmen av CCL25-kemokinet producerar kemokinreceptorn som kallas CCR9. Dessa CCR9-positiva Th-celler ökade i antal i lungor och tarmar hos influensavirusinfekterade möss. När hjälpande T-celler från virusinfekterade möss överfördes till oinfekterade djur sökte de sig till lungan; efter virusinfektion återfanns de även i tarmen.
Hur påverkar CCR9-positiva Th-celler från lungan tarmens mikrobiota? Den skyldige verkar vara interferon gamma, som produceras av de Th-celler som härstammar från lungorna. Hos möss som saknar interferon gamma leder virusinfektion till minskade tarmskador och normala nivåer av IL-17A. De lungavledda CCR9-positiva Th-cellerna är ansvariga för ett ökat antal Th17-celler i tarmen genom cytokinet IL-15.
Dessa resultat visar att influensavirusinfektion av lungan leder till produktion av CCR9-positiva Th-celler, som migrerar till tarmen. Dessa celler producerar interferon gamma, vilket förändrar tarmens mikrobiom. Antalet Th17-celler i tarmen ökar, vilket leder till tarmskador. Det förändrade tarmmikrobiomet stimulerar också produktionen av IL-15 som i sin tur ökar antalet Th17-celler.
Det har föreslagits att alla slemhinneytor är sammanlänkade av ett gemensamt, sammankopplat slemhinneimmunförsvar. De resultat som presenteras i denna studie är förenliga med kommunikation mellan lung- och tarmslemhinnorna. Andra exempel på ett gemensamt immunsystem i slemhinnorna är att bakterien Helicobacter pylori i magen förhindrar astma hos möss och att vaginalt skydd mot infektion med herpes simplex virus typ 2 ges av intransal immunisering.
Förklarar dessa resultat de gastrointestinala symtom som kan åtfölja influensa hos människor? Svaret är inte klart, eftersom influensa PR8-infektion av möss är en mycket artificiell infektionsmodell. Det borde vara möjligt att ta prover på mänskligt tarminnehåll och fastställa om de förändringar som observerats hos möss i tarmmikrobiomet, Th17-celler och interferongammaproduktion också observeras vid influensainfektion av lungorna.