Hemokromatos

Är du säker på diagnosen?

Hemokromatos är ett tillstånd där absorptionen av järn från tarmslemhinnan överstiger förlusten av järn eller individens behov. Det är en progressiv sjukdom som vanligen drabbar vuxna och som leder till retention och skador i parenkymala vävnader inklusive lever, hjärta, bukspottkörtel och hud.

Vad man bör vara uppmärksam på i anamnesen?

De tidiga symtomen är ofta ospecifika, så det är viktigt att överväga hemokromatos som diagnostiskt övervägande vid obeskrivliga symtom som kronisk trötthet, drag av diabetes mellitus, artralgi och förlust av libido. De vanligaste förekommande symtomen vid ärftlig hemokromatos är svaghet, buksmärtor eller ledvärk. Många fall är asymtomatiska. Nordeuropeisk härstamning är viktig, och frekvensen för hereditär hemokromatos är högst hos nordeuropeiska befolkningar eller ättlingar.

Se efter sjukdom eller symtom hos andra familjemedlemmar, historia av alkoholmissbruk eller alkoholintag, ökat järnintag eller ökad matsmältning av askorbinsyra. Även om intag/tillskott är en sällsynt orsak till järnöverdos hos normala individer, kan symtomen hos personer med hemokromatos vara relaterade till rapporter om ökat järnintag. Alla patienter med porfyria cutanea tarda bör testas för hemokromatos, eftersom allelfrekvensen är högre inom denna grupp. Ihållande järnöverbelastning hos dem som presenterar porfyria cutanea tarda kan bero på underliggande hemokromatos.

Karakteristiska fynd vid fysisk undersökning

Förekomst av ökad hudpigmentering, hepatomegali, diabetes mellitus, splenomegali, artropati, hjärtsvikt, arytmier, artrit och hypogonadism skulle vara idealiska för att antyda hemokromatos. En eller ett fåtal av dem i kombination måste dock betraktas med misstänksamhet för att en tidig diagnos ska kunna ställas. Den stereotypa bronsfärgen är ett mycket sent tecken och observeras sällan i de tidigare stadierna. Dessutom är de rapporterade observerade nyanserna vanligtvis närmare en brun eller mörkgrå färg. Hyperpigmenteringen kan vara generaliserad men är ofta tydligare i solexponerade områden (figur 1) .

Figur 1.

Huden över de yttre könsorganen, knä- och armbågsveck, bröstvårtarnas areoler, ögonlocksranden och ärr kan också bli mörkare. Huden kan vara tunn och sammetslen med sparsamt, fint hår i ansikts-, pubis- och axillärregionen. Andra kutana manifestationer är xeros/ichthyos, atrofi, koilonychia och alla hudsymtom som kan tyda på leverskador, t.ex. palmarerytem, sparsamt pubishår, spindelangiom och gulsot.

Det är viktigt att notera att hudsymtomen kanske inte uppträder förrän toxiska järnkoncentrationer har ackumulerats, vilket vanligen tar årtionden. När en patient anmäler sig med hudbesvär är det troligt att de har fått irreversibla organskador. I detta skede kan lagringsjärnkoncentrationerna i levern och bukspottkörteln vara så mycket som 50-100 gånger de normala siffrorna och ungefär fem gånger så mycket som normalt i huden Således är hudpigmentering vanligtvis en sen manifestation av sjukdomen.

Före upptäckten av HFE-genen fanns bronsdiabetes hos majoriteten av patienterna vid tidpunkten för diagnosen. Betoningen på tidigare diagnos och screening av familjemedlemmar har dock minskat frekvensen av hudfynd. Ökad medvetenhet om sjukdomen och dess tidigare symtom har lett till snabbare diagnos och behandling, vilket förhindrar skador från långvarig järnöverbelastning.

Förväntade resultat av diagnostiska undersökningar

Då hemokromatos potentiellt involverar mer än ett organsystem är det viktigt att hänvisa ett misstänkt fall till en familjeläkare eller en allmän internist, som sedan kan samordna undersökningar, testning och resultat från olika specialiteter, samt genetiska tester. Sjukdomar i lever, bukspottkörtel, hjärta och leder bör bekräftas genom fysisk undersökning, röntgen och standardfunktionstester för dessa organ. Det är troligt att en patient med hemokromatos kan behöva vård från reumatologi, endokrinologi, kardiologi, gynekologi, patologi och hematologi utöver dermatologi på grund av risken för järnansamling i parenkymvävnader.

Om dermatologen vill börja utreda innan remittering är möjlig kan järnlagren bedömas genom mätning av serumjärn, procentuell mättnad av transferrin och mätning av serumferritinkoncentrationen (för normalvärden, se nedan). Den procentuella transferrinmättnaden och serumferritinnivån utgör ett enkelt och tillförlitligt screeningtest för hemokromatos, inklusive den precirrhotiska fasen av sjukdomen. Om ettdera testet är onormalt två eller flera gånger bör patienten hänvisas till genetisk testning.

Biopsi och magnetresonanselastografi: Idag används magnetresonanselastografi för att bedöma fibros i stället för leverbiopsi. Om denna avbildningsmetod inte är tillgänglig kommer dock leverbiopsi att visa överskott av järn som är synligt vid histologisk undersökning av levervävnad, särskilt efter färgning med kaliumferrocyanid. Hudbiopsier visar också karakteristiska förändringar. Ökat melanin och hemosiderin finns oftast i svettkörtlar, men blodkärl och hudvävnad kan också innehålla avlagringar. Att fastställa eller utesluta förekomsten av levercirros är avgörande för att fastställa prognosen och risken för att utveckla hepatocellulärt karcinom. Resultaten av leverbiopsi ändrar inte behandlingsstrategin.

Fasting Transferrin Saturation: En fastande transferrinmättnad som varaktigt är större än 45-50 % (referensvärdet är 15-50 % för män och 12-45 % för kvinnor) är den tidigaste markören för järnöverbelastning. Patienter med förhöjd transferrinmättnad vid två eller flera tillfällen bör genomgå HFE-genprov.

Serumferritin: Referensområdet är 12-150ng/mL för kvinnor och 12-300ng/mL för män. Ferritin återspeglar ökade järndepåer, men det kan också öka vid alkoholkonsumtion, leversjukdom och akut sjukdom. Om ferritinet är förhöjt rekommenderas att man tar ett nytt prov, och ser till att patienten har fastat, för att bedöma nivåerna en andra gång. Om de fortfarande är förhöjda vid upprepning rekommenderas remiss för HFE-gen-testning, särskilt om transferrinmättnaden också är hög eller gränssättande.

Genetisk testning: Polymeraskedjereaktionsbaserade metoder kan användas för att diagnostisera en ärftlig form av hemokromatos. DNA kan erhållas från blod eller från buccala celler. Ärftlig hemokromatos diagnostiseras hos patienter med järnöverbelastning om HFE-genprovet visar antingen C282Y homozygositet eller C282Y/H63D sammansatt heterozygositet. Ett negativt gentest motbevisar inte diagnosen.

Alla vuxna förstagradssläktingar till patienter med hereditär hemokromatos bör testas för mutationerna C282Y och H63D. Homozygositet på C282Y-positionen i HFE-genen står för majoriteten av hemokromatosfallen. Genetisk testning bör utföras med informerat samtycke och lämplig rådgivning.

Phlebotomi eller venesektion: Patienterna bör hänvisas till hematologi för flebotomi om diagnosen har bekräftats genom testning. Phlebotomi mäter omfattningen av järnöverbelastning samtidigt som sjukdomen behandlas till en låg kostnad och låg risk. Hematologer kan också rekommendera ytterligare tester för att utesluta järndeposition på grund av hematologisk sjukdom.

Flebotomi utförs vanligen tills serumferritin sjunker till nivåer som indikerar järnbrist och kan sedan fortsätta en gång varannan månad eller vid behov. Det järn som avlägsnats kan beräknas genom att anta att 500 ml blod innehåller cirka 250 mg järn. Mängden järn som avlägsnas genom flebotomi är en utmärkt markör för järnbördan; detta baseras på blodvolym och tidsgräns mellan flebotomier.

Diagnosbekräftelse

Porphyria cutanea tarda. Porfyria cutanea tarda (PCT) innebär en defekt och minskad aktivitet i det femte enzymet för hemsyntes i levern uroporfyrinogen-dekarboxylas (URO-D). Minskad aktivitet hos URO-D leder till ackumulering av porfyriner som cirkulerar i blodet. Cirkulationen och deponeringen av porfyriner i huden leder till reaktivitet med ljus som producerar reaktiva syrearter som förklarar den ljuskänsliga, blåsbildande hud som ses på solexponerade områden hos de flesta patienter.

Andra kutana fynd är bland annat ökad hudbristfällighet, hypertrichos i ansiktet, atrofisk ärrbildning och milia. Tillståndet är ofta sporadiskt men kan bero på en brist på enzymet uroporfyrinogen-dekarboxylas som orsakas av en autosomal dominant mutation i genen. Vid familjär PCT av typ 2 är URO-D-aktiviteten nedsatt i alla vävnader, men vid typ 1 (sporadisk) och 3 (familjär) är enzymet nedsatt endast i hepatocyter.

Den exakta mekanismen för järnöverbelastning hos PCT-patienter är okänd. Frekvensen av 845A (C282Y)-mutationen är dock betydligt ökad hos patienter med porfyria cutanea tarda (PCT), så porfyria cutanea tarda kan vara en viktig kutan markör för HFE-mutationer eller homozygositet. Omvänt kan arv av en eller flera HFE-genmutationer öka känsligheten för PCT. Ungefär 80 % av patienterna med PCT har en grad av hepatisk hemosideros, från mild till allvarlig, och användning av flebotomi för att minska järnlagren och minska porfyrinproduktionen förbättrar det kliniska utfallet.

HFE-genen testning bör utföras på alla patienter som presenterar porfyria cutanea tarda. Andra riskfaktorer för sporadisk PCT är exponering för antimalariamedel, intag av alkohol eller exogena östrogener samt infektion med humant immunbristvirus eller hepatitvirus. Klorokinbehandling har visat sig vara säker och effektiv vid behandling av patienter med familjär eller sporadisk PCT utan relaterad hemokromatos. Om en patient med PCT är heterozygot eller homozygot för en HFE-genmutation bör flebotomi vara förstahandsbehandling eftersom klorokin inte minskar serumjärnmarkörerna lika effektivt hos dessa patienter.

Addisons sjukdom. Addisons sjukdom (figur 2) är mycket sällsynt och beror på otillräcklig produktion av glukokortikoid och mineralokortikoid från binjurarna. Patienterna kan ha mörkare hud som omfattar områden som inte utsätts för solen, särskilt i handvecken, gamla ärr, bröstvårtsområdet och munslemhinnan. Patienterna har vanligtvis också elektrolytavvikelser och lågt blodtryck.

Figur 2.

Wilsons sjukdom. Wilsons sjukdom är en sällan förekommande genetisk sjukdom som orsakar defekt kopparmetabolism, vilket leder till avsättning av koppar i levern och andra organ. Till skillnad från hemokromatos uppträder sjukdomen vanligen i barndomen eller tonåren och innefattar kliniska tecken från centrala nervsystemet (CNS) som dreglande, talförändringar, inkoordination och avvikelser i gång- och finmotorik. Vissa patienter kan också ha tvångsbeteende, aggressivitet eller andra psykiatriska fynd.

Förutom hyperpigmentering har vissa azurblå lunulae, en blåaktig nyans vid nagelns bas. Gulsot, spindelangiom, palmar erytem och hypermelanotisk pigmentering kan utvecklas på grund av kopparavlagring i levern. Kayser-Fleischer-ringar är patognomoniska för Wilsons sjukdom. De uppträder som en rostbrun-grön ring runt hornhinnan och kan lättare ses med en ögonläkares spaltlampa (figur 3).

Figur 3.

Vem löper risk att utveckla denna sjukdom?

Hereditär hemokromatos är vanligast hos personer med nordeuropeisk härkomst. Den ärftliga sjukdomen kräver oftast homozygositet vid HFE-genens lokus C282Y (845A), även om sammansatt heterozygositet vid C282Y och H63D samt sällsynta mutationer också kan leda till överdriven järnabsorption. En av 200 nord-, väst- och centraleuropéer är homozygot på HFE-genens lokus C282Y. Italienare, greker och ashkenaziska judar löper lägre risk eftersom dessa befolkningar har en lägre allelfrekvens.

Och även om penetrans är vanligare vid autosomalt dominanta sjukdomar tycks det vara ett problem vid hereditär hemokromatos. Trettio till femtio procent av dem med homozygot genotyp har inga kliniska tecken på hemokromatos. Många faktorer, inklusive alkoholkonsumtion, järnintag via kosten, blodförlust i samband med menstruation och graviditet samt blodgivning, påverkar uttrycket. Ålder och kön är viktiga modifierare av följande skäl:

De första symtomen utvecklas vanligen i åldrarna 40-60 år på grund av den tid som krävs för ackumulering av toxiska järnkoncentrationer.

Kliniska symtom är vanligare hos män än hos kvinnor, eftersom kvinnor menstruerar månadsvis och ofta upplever blodförlust i samband med graviditeter. Dessutom har män som är 50 år eller äldre högre risk att utveckla levercirros.

Järnbelastning kan ha förvärrande effekter hos äldre personer som redan är utsatta för åldrande/dödande celler. Järnbelastning är sällsynt före livets andra decennium på grund av högre järnbehov hos barn och ungdomar. Juvenil hemokromatos bär på en genetisk defekt som är unik jämfört med andra former av sjukdomen. Män och kvinnor kan drabbas med lika stor sannolikhet, och symtomen uppträder vanligen före 30 års ålder.

Sjukdomsförloppet är snabbare och allvarligare och kan inkludera hypogonadotropisk hypogonadism och hjärtsvikt. Neonatal hemokromatos kännetecknas av leverinsufficiens och kan snabbt leda till döden hos ett nyfött barn. Nyfödda med denna sjukdom har vanligtvis en stark familjehistoria.

Livsstil och miljöfaktorer kan också ytterligare förvärra eller förhindra järnöverbelastning. Alkoholkonsumtion och hepatit C-virusinfektion är båda riskfaktorer för cirros. Ökat alkoholintag kan leda till att symtomatisk hereditär hemokromatos börjar tidigare även om alkohol inte är den direkta orsaken till ökad järnabsorption. Ett samband mellan alkoholcirrhos och ökade mängder hemosiderin i levern har observerats.

Bloddonation minskar progressionen av järnbelastningen. C-vitamin underlättar järnupptaget från kosten. Tanniner i te hämmar järnupptag från kosten. Protonpumpshämmare förändrar surheten i tarmen och undertrycker på så sätt upptaget av icke-hemjärn från kosten vid ärftlig hemokromatos.

En del sydafrikaner brygger jästa drycker i kärl av järn, och konsumtion av stora mängder av denna typ av alkohol under många år kan leda till förvärvad hemokromatos. Järnhalten ökar under jäsningen, och eftersom alkoholhalten ofta är låg kan stora mängder konsumeras regelbundet, särskilt av män. Dagligt överseende kan leda till upp till 50-100 mg järntillskott, vilket är mycket mer än det normala behovet. Det järnjärn som intas absorberas lätt.

Patienter som upprepade gånger får blodtransfusioner för thalassemi major, sideroblastisk anemi eller andra hematologiska tillstånd kan också få järnöverskott.

Vad är orsaken till sjukdomen?

Genetisk

De flesta fall av ärftlig hemokromatos uppvisar autosomal recessiv nedärvning. Det innebär att det krävs två kopior av den förändrade genen, en från varje förälder, för att en person ska utveckla allvarliga komplikationer och järnöverbelastning.

Och även om det har funnits några fall av järnöverbelastning för vilka ingen genetisk avvikelse kunde sekvenseras, finns det två mutationer i HFE-genen som är vanligast i den vuxna ärftliga typen. I den första är adenin infogat i stället för guanin i position 845, vilket kodar för tyrosin (Y) i stället för cystein (C) (C282Y). Den andra är en svagare mutation och innebär att guanin byts ut mot cytosin på position 187, vilket leder till att aminosyran aspartat (D) läggs in i stället för histidin (H) (H63D) under proteinsyntesen.

Förenade heterozygoter har en recessiv gen för C282Y och en för H63D och kan också ha ökade järndepåer. Den lilla ökningen av leverjärn till följd av heterozygotitet kan fungera som en kofaktor som modifierar uttrycket av andra sjukdomar som porfyria cutanea tarda (PCT) och icke-alkoholisk steatohepatit. De andra generna som är involverade i järnmetabolismen kan också få mutationer, men dessa mutationer är mer sällsynta.

Sällan kan arv av mutationer i fyra andra gener (hepcidin (HAMP), transferrinreceptor 2 (TFR2), ferroportin (SLC40A1) och hemojuvelin (HFE2, tidigare HJV)) orsaka sjukdom. Mutationer i proteinerna HFE2 och HAMP ses vid juvenil hemokromatos, som ofta uppträder hos ungdomar och unga vuxna ungefär mellan 15-30 år.

Patogenes: hur genetiska defekter leder till ökad järnabsorption

Järnabsorptionen justeras i tarmslemhinnan i enlighet med mängden inom kroppens järndepåer och nivån på erytropoesin. Vid ärftlig hemokromatos är slemhinneabsorptionen större än kroppens behov. Även om upptaget av järn kan regleras av ens behov av järn har kroppen inte skaffat sig tillräckliga metoder för att eliminera överskott.

Vid järnöverbelastning är den närvarande järnmängden för stor för kroppen att hantera. Transferrin måste ta på sig bördan att på ett säkert sätt säkra järn när nivåerna stiger tidigt i sjukdomsförloppet. Vid ytterligare förhöjning binder järn till andra plasmacirkulationsproteiner, och dessa järnkomplex kan lättare frigöra järn och skapa störst skada genom deponering och oxidation i parenkymala organ. Risken för levercirros och uppkomsten av symtom ökar när serumferritin stiger över 1 000 µg/L.

HFE-proteinets exakta funktion har inte helt klarlagts. Det är ett membranprotein som liknar MHC-klass-1-proteiner och interagerar med ß-2-mikroglobulin. Dess effekt på järnabsorptionen tros ske genom association med transferrinreceptorn och genom hämning av receptorns interaktion med plasmatransferrin. Mutationen 845A resulterar i att en cystein som vanligtvis bildar en disulfidbindning i molekylen ersätts. Denna substitution förhindrar proteinets bindning till ß-2-mikroglobulin och därmed transporten av HFE-proteinet till cellytan.

För att komplicera saken ytterligare finns det andra gener och proteiner som är involverade i järnhomeostasen. De flesta av vägarna är inte helt förstådda, och den nuvarande kunskapen består av fragment av den fullständiga bilden. Hepcidin, som kodas av HAMP-genen, har visat sig vara viktig för järnhomeostatistiken på grund av sin roll som en negativ regulator av järnupptaget från tarmen. Den binder till ferroportin och förhindrar att järn kommer in i plasma från enterocyten. Vid hemokromatos anses hepcidin vara bristfälligt, vilket innebär att passage av järn från enterocyter till plasma sker fritt och att amassering fortsätter oreglerat. De exakta mekanismerna som reglerar hepcidinsyntesen är fortfarande oförklarade.

Vår järnbalans förblir svagt positiv på grund av det dagliga upptaget av järn från kosten, vanligtvis några milligram per dag. Eftersom den dagliga absorptionen sker i små steg kan det ta många år att ackumulera de nivåer som krävs för symtom eller långvarig organskada. Därför är de flesta personer med ärftlig hemokromatos 40-60 år gamla när symtomen uppträder. Denna ansamling av järn sker i etapper. Tidiga eller obestämda symtom som trötthet, artralgi, förlust av libido uppträder vanligen innan järnlagren ökar mätbart.

I detta skede av sjukdomsförloppet tillförs mer järn till plasma än vad som behövs, och plasmajärnkoncentrationerna kan påverkas av järntillskott och andra miljöfaktorer. Därför kommer plasmajärnkoncentrationerna och transferrinmättnaden i plasma att öka. Plasmatransferrin är därför det mest användbara testet för att kontrollera hemokromatos i de tidigare stadierna. Med åren kommer mer järn att lagras av leverhepatocyter som ferritin och av makrofager i andra vävnader som hepcidin. Det mest användbara testet för att bedöma graden av järnlagringsbelastning i senare stadier av sjukdomen är serumferritinkoncentrationen (för referensvärden, se Diagnostisk testning).

Järnbelastning i andra parenkymvävnader än levern orsakar skador på respektive organ, bland annat hjärta, leder, bukspottkörteln, mjälte och endokrina organ, även om de exakta mekanismerna inte helt har klarlagts. Det har postulerats att överskott av järn kan leda till förstörelse genom fria radikaler i kroppen och genom bildning av hydroxylradikalen, som skadar polysackarider, DNA och enzymer.

Miljöfaktorer

Det är viktigt att notera att inte alla C282Y-homozygoter utvecklar symtomatisk hemokromatos. Även om majoriteten som lider av hemokromatos är homozygoter på C282Y-genen leder homozygositet inte till sjukdomsmanifestation hos alla. Miljöfaktorer som alkoholkonsumtion, blodtransfusioner och järntillskott kan påskynda insjuknandet.

Alkohol

Stor alkoholkonsumtion har visat sig minska överlevnaden på grund av alkoholisk leverskada eller skrumplever och kan också leda till tidigare insjuknande i symtomgivande hereditär hemokromatos, även om alkohol inte är den direkta orsaken till ökat järnupptag. Ett samband mellan alkoholcirrhos och ökade mängder hemosiderin i levern har observerats.

Anemier och blodtransfusioner

Patienter som lider av en kronisk anemi kan uppvisa drag som liknar dem som finns vid ärftlig hemokromatos. Thalassemia major kompliceras oftare av hemokromatos än någon annan typ av anemi. Medfödda dyserytropoetiska anemier kännetecknas av defekt syntes av både mogna röda blodkroppar och föregår ofta järnöverbelastning. Patienter som upprepade gånger får blodtransfusioner för thalassemi major, sideroblastisk anemi eller andra hematologiska tillstånd kan också få järnöverbelastning.

Systemiska implikationer och komplikationer

Avlagring av järn i parenkymceller leder med tiden till irreversibla organskador om sjukdomen lämnas obehandlad. Levercirros, bronsdiabetes mellitus, artrit, kardiomyopati och hypogonadotropisk hypogonadism är kliniska fynd som indikerar större svårighetsgrad och senare stadium.

Levern är vanligen det första organet som drabbas eftersom ferritin är det viktigaste järnlagringsproteinet som finns i hepatocyter, och många symtomatiska patienter presenterar hepatomegali. Överskott av järn kan orsaka kollagenbildning och ärrbildning som leder till cirros. Portal hypertension och esofagusvaricer är inte lika vanliga vid hemokromatos som vid alkoholisk eller viral cirros, även om förekomst av spindelangiom och gynekomasti kan tyda på alkoholmissbruk. Hepatisk fibros kan minska med venösa behandlingar, men långvarig cirros är irreversibel.

Hepatocellulärt karcinom är en viktig senkomplikation eftersom det finns en ökad sannolikhet hos vuxna hemokromatospatienter med cirros. Även efter det att venesektionsbehandling genomförts och järn avlägsnats kan hepatocellulärt karcinom utvecklas hos dem med irreversibla leverskador.

Excessiv hudpigmentering förekommer hos patienter med avancerad sjukdom. Den karakteristiska bronsfärgen observeras inte ofta. Vanligtvis är en metallisk eller skiffergrå nyans resultatet av ökat melanin och järn i dermis. Pigmenteringen är vanligen generaliserad, men den kan ibland vara mer påtaglig på extensorytor, dorsa på händer, underben, genitalregioner, ansikte, hals och i ärr. Hos de flesta patienter förbättras hudfärgen med flebbehandlingar och avlägsnande av järn.

Diabetes mellitus är mer sannolikt att utvecklas hos patienter med en familjehistoria av diabetes. Försämrad glukostolerans kan utvecklas i avsaknad av diabetes eller cirros på grund av försämrad insulinutsöndring. Järndeposition förekommer i betaceller endast inom öarna och finns vanligen inte i alfacellerna. Även om exokrina celler i bukspottkörteln har den kraftigaste järnöverbelastningen beskriver de flesta fall inte symtom som rör nedsatt exokrin funktion. Försämrad glukostolerans vänds med hjälp av flebotomi. När diabetessjukdomen blir allvarlig finns dock vanligen cirros, och flebotomi kan inte längre vända insulinresistensen.

Förlust av libido, impotens, amenorré, testikelatrofi och gles kroppsbehåring är resultatet av hypogonadism och försämring av den hypotalamisk-hypofysära axeln genom järndeposition. Hypogonadism beror på gonadotropinbrist, och försämringen är troligen på hypofysens nivå, eftersom administrering av gonadotropiskt frisättande hormon vanligtvis inte hjälper. Eftersom hemosiderinavlagring i hypofysen främst är lokaliserad till de gonadotropa cellerna är sekretionen av andra främre och bakre hypofyshormoner inte drastiskt nedsatt.

Hypogonadism kan vara relaterad till de få fall av osteoporos som hittas bland hemokromatospatienter. Minskad sexuell funktion är ett mycket viktigt symtom eftersom det ofta förekommer i tidiga former av sjukdomen och nästan alltid förekommer hos yngre patienter.

Arthropati rapporteras hos 40-85 % av de symtomgivande patienterna och är ofta ett tidigt förekommande klagomål. De andra och tredje metakarpophalangeallederna är vanligen de första som drabbas. Involvering av proximala interfalangeala leder, radiografisk ledspaltsförträngning och broskdestruktion är ofta uppenbart vid hemokromatos. Artropati bedömdes av 50 konsekutiva hemokromatospatienter som det kliniska fynd som hade störst inverkan på livskvaliteten, så konsultation med en reumatolog kan vara mycket värdefull när det gäller patientens vård. Borttagning av överskottsjärn har liten effekt på hypogonadism eller artropati.

Unga patienter, liksom de med i juvenil hemokromatos, uppvisar ofta hjärtmanifestationer, inklusive kongestiv kardiomyopati med bilateral ventrikeldilatation, ventrikulära ektopiska slag och utplattad inversion av T-vågor. Arytmier tyder på en dålig prognos. Hjärtmanifestationer är nästan alltid dödsorsaken hos unga patienter. Om järn inte avlägsnas inträffar vanligtvis döden inom ett år.

Kongestiv hjärtsvikt kan utvecklas snabbt, men prognosen förbättras drastiskt om järn avlägsnas innan koncentrationerna når kritiska nivåer. Om diagnosen inte ställs och behandling inte sätts in förrän höga koncentrationer uppnås, leder irriterbar sjukdom och förkortad överlevnad till sämre prognoser.

Behandlingsalternativ

Behandlingen av hemokromatos för dem som har utvecklat järnöverbelastning består av livslång veneseparation, övervakning av järnnivåerna och terapi som tar itu med eventuella organskador.

Phlebotomi

Patienterna måste remitteras till hematologin för veneseparation behandlingar. Veckovis eller två gånger i veckan ska flebotomi av 400-500 ml utföras tills järnbrist har uppnåtts. Den används också för att bedöma järnbelastningen. Eftersom en 500-mL-enhet blod innehåller 200-250 mg järn bör den borttagna mängden beräknas efter varje behandling.

Under venesektionsbehandling ökar absorptionen av järn i tarmen till höga nivåer, och den kan förbli över det normala även efter att järnbrist har konstaterats och bibehållits, så patienterna bör rekommenderas att minska järnkonsumtion och tillskott av järn. Veckovisa flebotomier kan i vissa fall fortsätta i några år innan serumferritinnivån sjunker under 50 µg/L. När detta väl inträffar utförs flebotomi vid behov för att hålla ferritinnivåerna mellan 50 och 100µg/L.

Kelaterande medel

När anemi eller hypoproteinemi är allvarlig kan kelaterande medel, som deferoxamin, vara användbara. Deferasirox (Exjade) är ett nyare oralt kelatbildande medel som är effektivt vid thalassemi och sekundär järnöverbelastning. Dess roll vid primär järnöverbelastning har ännu inte fastställts. Deferoxamin kan också vara effektivt, men läkemedlet kan vara besvärligt, på grund av administreringssättet, och dyrt.

Addressing Organ Damage

Omvisning till respektive specialister rekommenderas. Förlust av libido och förändring av sekundära könsegenskaper hanteras vanligen med hormonersättning eller gonadotropinbehandling. Graden av hjärtpåverkan kan bedömas med hjälp av röntgen, elektrokardiografi och andra hjärttester innan behandlingarna med venesektion inleds. Alkoholkonsumtion bör undvikas helt eftersom det ökar risken för cirros.

Optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna sjukdom

Långvarig venesektion och övervakning av järnnivåer är vanligtvis nödvändig och är den bästa behandlingen på grund av förmågan att bedöma järnöverbelastning av det icke-invasiva förfarandet. Behandling av organskador följer klassisk hantering av det särskilda organsystemet genom remiss till lämplig specialist. Hudpigmenteringen kommer att minska när järnet avlägsnas.

Nyare orala järnkalkylatorer, såsom deferipron och deferasirox, är lovande för dem som har svårt att tolerera flebotomi, men det finns för närvarande inga studier som kan vägleda praxis. Deferoxamin är också effektivt, särskilt vid järnöverbelastning sekundärt till anemier. Läkemedlet måste dock administreras genom nattliga subkutana infusioner, vilket är obekvämt. Dessutom är behandlingen med deferoxamin dyr.

Reduktioner i både absorptionen av icke-hemjärn från kosten och venesektionsbehov har observerats hos patienter med hereditär hemokromatos som ordinerats protonpumpshämmare (PPI). Även om det finns få data om användning och effekt vid hemokromatos är det användbart att överväga som ett komplement till flebotomi i framtiden.

Patienthantering

Första gradens släktingar till patienter med hemokromatos, C282Y-homozygoter och sammansatta heterozygoter bör testas med HFE-gen-test, fastande transferrinmättnad och ferritin. Genetisk testning av familjemedlemmar bör utföras även om järnundersökningar är normala, eftersom vissa C282Y-homozygoter utvecklar järnöverbelastning senare i livet. Sena komplikationer som bronsdiabetes och cirros kan förhindras om mutationen identifieras innan järnlagren når toxiska nivåer.

Regelbunden blodgivning kan skydda mot järnöverbelastning och rekommenderas. Undvikande av järn- och C-vitamintillskott är också till hjälp för både asymtomatiska personer och de som genomgår flebobbehandlingar. Dieter som begränsar mängden absorberbart järn bör genomföras. Patienten behöver vanligtvis schemalägga livslånga kontroller med några månaders mellanrum eller enligt instruktioner för övervakning.

Ovanliga kliniska scenarier att beakta i patientbehandlingen

Risken för fibros bör övervakas hos hemokromatospatienter som också har psoriasis och får metotrexatbehandling. Vid kronisk HCV-infektion är HFE-mutationer inte vanligare, men vissa patienter har ökat leverjärn. Innan antiviral behandling inleds hos dessa patienter är det rimligt att utföra flebotomibehandling för att avlägsna överskott av järndepåer, eftersom detta sänker leverenzymnivåerna. Det kan finnas ett samband mellan homozygositet vid C282Y och venösa bensår.

What is the Evidence?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Detta är en av de ledande texterna om ärftliga sjukdomar. Kapitlen ger en grundlig beskrivning av genetiska sjukdomar och medfödda fel i ämnesomsättningen. I den 8:e upplagan förklaras mutationer och de sjukdomar de orsakar samt patogenes i detalj. Även om den senaste publikationen är från 2000 är kapitlen skrivna av kända experter på området. Del 14, kapitel 127 om hemokromatos är skrivet av författare som har bidragit väsentligt till genetikområdet, däribland Ernest Beutler och Arno G. Motulsky.
Dr Ernest Beutler var hematolog och biomedicinsk forskare som bidrog med data som ledde till förklaringar till etiologier för anemier, Gauchers sjukdom, störningar i järnmetabolismen och Tay-Sachs sjukdom. Han var också en av de första som identifierade X-inaktivering som den genetiska grunden för vävnadsmosaikism hos kvinnliga däggdjur och fick utmärkelsen ”Award for Lifetime Achievement” av American Society of Hematology. Dr Arno G. Motulsky är professor emeritus i medicin och genetik, överläkare vid University of Washington Hospital, Division of Medical Genetics, Department of Medicine, University of Washington, Seattle Washington. Han tilldelades Lifetime Achievement Award av American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) och är grundare av området farmakogenetik. Kapitlet om hemokromatos ger en omfattande förklaring av de genetiska defekterna, patogenesen och behandlingsmöjligheterna för sjukdomen bland andra genetiska sjukdomar.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. ”HLA-kopplad hemokromatos och andra former av järnöverbelastning”. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Dr Peter D. Bloom och A. Patrick MacPhail är lärare vid medicinska institutionen vid University of the Witwatersrand Medical School i Johannesburg, Sydafrika. Dr Victor R. Gordeuk är chef för Center for Sickle Cell Disease, chef för divisionen för hematologi och onkologi samt professor i medicin vid College of Medicine vid George Washington University Medical Center i Washington, DC. Varje nummer av Dermatologic Clinics fokuserar på ett enda ämne som är relevant för diagnostik och behandling av dermatologiska tillstånd och syftar till att ge information till praktiserande läkare och läkare i specialistutbildningar. Artikeln HLA-linked hemochromatosis and other forms of Iron Overload fanns under tidskriftens ämne ”Genodermatoses with Malignant Potential”. I artikeln diskuteras den potentiellt ökade känsligheten för hepatocellulärt karcinom hos patienter som lider av HLA-linked hemokromatos och afrikansk järnöverbelastning)

Englander, L, Friedman, A. ”Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (Journal of Drugs in Dermatology är en peer-reviewed publikation som ger information om metoder, tekniker och läkemedelsbehandling. Det är den officiella publikationen för International Society of Dermatologic Surgery (ISDS) och Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) Conference. Den når 14 500 yrkesverksamma inom dermatologisk sjukvård. ”Iron overload and cutaneous disease: and emphasis on clinicopathological correlations” är en översikt över sjukdomar där järn kan vara inblandat, bland annat ärftlig hemokromatos, porfyria cutanea tarda, kronisk venös sjukdom, diabetiska sår, solbränna och hudcancer. Den ger också en kort sammanfattning av normal järnmetabolism.)

Habif, T. ”Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif skapade en av de mest populära och mest älskade dermatologiska texterna genom Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. På sidorna förmedlar Dr Habif kunskap om diagnos, utseende och symtom, behandlingar och komplikationer av dermatologiska sjukdomar. Texten är tydligt organiserad i huvudkategorier för dermatologiska sjukdomar och förklaras kortfattat med text, tabeller och många bilder. Boken är inte bara lämplig för dermatologer och dermatologiassistenter utan används även av allmänläkare i deras praktik.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. ”Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Generaliserad klåda är sällan det framträdande symptomet på hemokromatos. Dr Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc och Guillot presenterar dock ett fall där pruritus var det framträdande besväret hos en patient som senare diagnostiserades med ärftlig hemokromatos. Den här referensen ger tankeställare för dermatologer med patienter med prurigo eller generaliserad pruritus. Fallet presenteras i en internationell, peer-reviewed tidskrift som presenterar artiklar inom dermatologi och venereologi.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. ”A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, metotrexat och genetisk hemokromatos”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central erbjuder hundratals tidskrifter om ämnen inom vetenskap, teknik och medicin. Alla peer-reviewed artiklar som publiceras är gratis och ständigt tillgängliga online. Artikeln ”A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, metotrexate and hereditary hemochromatosis” tar upp de problem som en läkare kan stöta på när han eller hon administrerar metotrexatbehandling till en patient med både psoriasis och ärftlig hemokromatos. Det är alltså en mer specifik referens och är inte tänkt som en allmän förklaring av hemokromatos. Författarna, dr Joseph Mathew och May Y. Leong, arbetar båda på avdelningen för histopatologi vid Royal Cornwall Hospital i Truro, Storbritannien, och använder därför sin bakgrund inom patologi för att tala om riskfaktorer för leverfibros i denna undergrupp av patienter.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. ”Haemochromatosis and family testing. Vad bör en allmänläkare göra? Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician är den officiella tidskriften för Royal Australian College of General Practitioners som syftar till att vägleda australiska allmänläkare, forskare och utbildare genom diagnos och behandling genom att presentera relevant information i kortfattade beskrivningar och illustrationer. Dr Jennifer Newstead, Martin Delatycki och Mary Anne Aitken ger en praktisk och snabb beskrivning av hemokromatos, diagnos och behandling och illustrerar tillämpningen av informationen genom två fallstudier.)

Pietrangelo, A. ”Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment”. Gastroenterology. vol. 139. 2010. pp. 16(Artikeln av Dr Antonello Pietrangelo ger en genomgång av hemokromatos ur ett gastroenterologiskt perspektiv. Gastroenterology är den officiella tidskriften för American Gastroenterological Association (AGA) Institute. Informationen på dess sidor omfattar både grundläggande och klinisk vetenskap samt översikter om viktiga ämnen. Den här artikeln handlar om hemokromatos och förklarar sjukdomens patogenes, diagnos och behandling. Dr Pietrangelo är verksam vid andra avdelningen för internmedicin och centrum för hemokromatos vid universitetet i Modena i Modena, Italien. Gastroenterology är rankad 1:a av 65 tidskrifter i kategorin Gastroenterology and Hepatology på 2010 års Journal Citation Reports.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. ”Principles of internal medicine”. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine är den mest sålda medicinska läroboken i världen och är en auktoritativ referens för praktiserande läkare, läkare i specialistutbildningar och studenter under deras praktikperioder. I boken förklaras sjukdomsförlopp enligt symtom, behandlingsalternativ och behandlingsnivåer samt patofysiologiska avsnitt. De sista uppdateringarna för den 17:e upplagan är daterade den 2 oktober 2007. Detta är alltså en relativt aktuell resurs. Författarna är alla ledande inom internmedicin: vissa arbetar med National Institute of Health och andra arbetar och undervisar vid prestigefyllda medicinska centra och universitet som Harvard Medical School, University of California och Northwestern University, Feinberg School of Medicine i Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. ”Faktorer som påverkar sjukdomsfenotyp och penetrering vid hemokromatos”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(Humangenetik diskuterar alla ämnen inom det stora området humangenetik, inklusive genstruktur och organisation, studier av sjukdomsassociationer, molekylär diagnostik och genetik av cancer bland många andra ämnen. I artikeln ”Factors influencing disease phenotype and penetrance in HFE hemochromatosis” granskas hepcidins inblandning i järnhomeostasen, penetrans och expressivitet i HFE hemokromatos, olika modifierande faktorers inflytande på hemokromatos och musmodellers inflytande på vår förståelse av sjukdomen. Dr J. Rochett och Kaiss Lassoued skriver från Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine i Amiens, Frankrike. G. Le Gac och C. Férec arbetar vid Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne i Brest, Frankrike. Dr K.J. H. Robson arbetar för närvarande vid Weatherall Institute of Molecular Medicine och University of Oxford, John Radcliffe Hospital i Oxford, Storbritannien.)