Glukokortikosteroid vid behandling av allvarlig lunginflammation

Abstract

Luftvägssjukdomar som lunginflammation utgör en stor hälsobelastning på global nivå; obehandlad lunginflammation kan utvecklas till allvarlig lunginflammation och därmed leda till dödliga episoder av dödlighet och sjuklighet. Balansen mellan inflammatoriska mediatorer är avgörande för utfallet av lunginfektionen; eliminering av invaderande patogener markerades av frisättning av cytokiner och andra inflammatoriska mediatorer från alveolära makrofager och glukokortikoidsteroider (GC) som verkar på den inflammatoriska komponenten. Behandling av allvarlig lunginflammation med GCs har utvecklats i flera år med oklara resultat. I många fall har GCs administrerats empiriskt utan kliniska bevis. Nyligen genomförda studier utvärderar den positiva effekten på behandlingen av svår lunginflammation genom att föreslå specifik dosering, period av administrering och avtrappad dosering.

1. Bakgrund

Svåra lunginflammationspatienter utgör ett stort bekymmer för läkare på grund av den höga dödlighet och morbiditet som tillskrivs dessa episoder . Under de senaste decennierna har många strategier genomförts i syfte att optimera resultatet för patienter med allvarliga lunginfektioner. Immunokompromissering vid allvarlig lunginflammation är relaterad till flera läkemedelsresistenta infektioner som kan bidra till allvarlig hypoxemisk andningssvikt som utlöser septisk chock och dödlig utgång i samband med flera organdysfunktionssyndrom. Det är inte bara koloniserande bakterier som är ansvariga som huvudkoordinatorer, utan man tror också att en överdriven inflammatorisk kaskad är ansvarig i kärnan av immunreaktionen. Numera är antimikrobiell behandling inte helt tillräcklig för att avsevärt minska dödligheten vid allvarlig lunginflammation, och ytterligare behandling, t.ex. med GC, kan utgöra en viktig del för en bättre lösning av lunginflammation. Om allvarlig lunginflammation inte behandlas på rätt sätt kan den så småningom leda till flera komplikationer, bland annat akut andningsnödsyndrom (ARDS) och sepsis. De kännetecknas av ihållande lunginflammation och alveolär-kapillär disruption och drabbar ofta kritiskt sjuka patienter, med en uppskattad dödlighet på mer än 50 % . Vi granskade nyligen publicerade rapporter för att klargöra om systemiska kortikosteroider har en inverkan på utfallet för patienter med allvarlig lunginflammation. Dessutom undersökte vi möjliga förklaringar till kortikosteroidens rollmekanism vid svår pneumoni.

2. Glukokortikosteroidens roll vid sepsis och ARDS

ARDS är vanligt förekommande och ofta dödligt; två patologiska egenskaper hos lungan som härrör från lungfibros och sepsis, sekundärt till lunginflammation, är den primära etiologin för dödsfall hos patienter med sen ARDS (>3 dagar). Cytokinnivåerna TNF, IL-6 och IL-10 var högst i CAP (82 %) med dödlig allvarlig sepsis och lägst i CAP utan allvarlig sepsis .

I många årtionden har många studier observerat betydelsen av GCs i chock eller sepsis för att minska mortaliteten, men de har ändå gett ofullständiga resultat. I början accepterades det att administrera högdos steroider, med antingen metylprednisolon (30 mg/kg) eller dexametason (3-6 mg/kg), i delade doser i 1-2 dagar för att behandla patienter med svår sepsis och septisk chock , men senare visade högdos GCs möjliga skador och misslyckades med att minska mortaliteten . Trots allt blev entusiasmen för att utvärdera effekten av GC fortfarande ett ämne.

Däremot minskade låga doser av GC framgångsrikt dödligheten . Flera metaanalyser bekräftade överlevnaden och den hemodynamiska fördelen när det gäller användning av hydrokortison i låga doser . Tidigare klinisk studie av lågdos metylprednisolon (med en laddningsdos på 1-2 mg/kg följt av 2 mg/kg per dag) i en tidig fas av postoperativ ARDS visade att fibroproliferation undertrycktes som ett tidigt svar på lungskada och minskade CRP . Förbättrade resultat, såsom signifikant minskning av cytokiner i plasma och BALF, förbättrat syresättningsindex, minskad lungskadesscore och MODS, uppgav också fördelarna med GC vid sen ARDS . Däremot var högdossteroidbehandlingar förknippade med ökad dödlighet .

Slutligt utvecklades en ny rekommendation surviving sepsis campaign (SSC)-protokollet som en internationell bedömning för att minska dödligheten på grund av septisk chock. Det sammanfattade några viktiga punkter: en stressdos GCs-terapi som ges endast vid septisk chock efter att blodtrycket identifierats som dåligt svarande på vätske- och vasopressorbehandling. Höga doser GCs jämförbara med >300 mg hydrokortison dagligen kan inte administreras vid svår sepsis eller septisk chock. Det föreslog också att GC inte kan administreras för behandling av sepsis i avsaknad av chock .

3. Cytokinexpression vid allvarlig lunginflammation

Cytokiner spelar en viktig roll när det gäller att sända signaler från cell till cell inom immunsvaret. Den avgörande rollen för inflammation i lungan kommer att bero på uttrycket komplex grupp av proinflammatoriska mediatorer och cytokinsvar. Svårighetsgraden av lunginflammation är nära relaterad till förhöjda okontrollerade cytokiner. En kohort som undersökte allvarlig sepsis i form av CAP följt av organdysfunktion och dödlighet visade att förhöjda cytokinnivåer förekom hos 82 % av alla försökspersoner med CAP, medan cytokinkoncentrationerna var högst vid insjuknandet, minskade snabbt under de första dagarna, men förblev förhöjda under hela den första veckan. Aktivitetsnivån för den proinflammatoriska cytokinen IL-6 och den antiinflammatoriska cytokinen IL-10 höjdes signifikant före dödlighet .

Montón et al. studerade visade att patienter som fick GC, koncentrationer av TNF-α, IL-1β, IL-6 och CRP var anmärkningsvärt minskade i serum och BAL (bronkoalveolärt lavage) . Nyligen genomförda studier observerade också att produktionen av IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, makrofaginflammatoriskt protein-1a, monocytkemotaktiskt protein-1, keratinocytderivat kemokin (KC) och interferon-g-nivåer har överlägsna undertryckningseffekter av kombinationen av klaritromycin och dexametason .

4. Glukokortikosteroiders verkningsmekanism (GC)

Den antiinflammatoriska och immunsupprimerande processen för GC definieras till två mekanismer: genomisk mekanism och icke-genomisk mekanism, den tidigare innebär direkt DNA-bindning (transaktivering) och därmed inaktivering av transkriptionsfaktorn (transrepression) . För det första binder den ligandaktiverade GRa som en homodimer till Glucocorticosteroid responsive element (Gre) i målgener och inducerar transkription av DNA-koden, vilket kallas transaktivering. För det andra, cross-talk mekanism, som en reglering av genuttryck där GC-liganded GRs upp- eller nedreglerar inflammatoriska transkriptionsfaktorproteiner som kärnfaktor-B (NF-B) och aktivatorprotein-1 (AP-1), definieras som transrepression .

En annan mekanism är GC-signalering genom membranassocierade receptorer och andra budbärare som beskrivs som icke-genomiska vägar. Detta verkningssätt innebär mekanismer som inte direkt och initialt påverkar genuttrycket, och deras effekter avtar inte genom hämmare av gentranskription. Icke-genomisk mekanism inbegriper aktivering av endoteliskt kväveoxidsyntetas (eNOS). Bindning av GC till GR stimulerar fosfatidylinositol-3′-kinas och Akt-kinas, vilket leder till aktivering av eNOS och kväveoxidberoende vasorelaxation. Kväveoxider deltar i många av de inflammatoriska manifestationerna, inklusive vasodilatation och rekrytering av inflammatoriska celler . Dysreglering av systemisk inflammation med överdriven produktion av den proinflammatoriska transkriptionsfaktorn nuclear factor-kappaB (NF-B) och bristande inhiberande verkan av den antiinflammatoriska transkriptionsfaktorn GCs-receptorn är central för patogenesen av pulmonell och extrapulmonell organdysfunktion hos ARDS-patienter.

Trots deras utmärkta antiinflammatoriska effekt är användningen av GCs som terapeutiska medel ofta begränsad på grund av två stora nackdelar. För det första åtföljs långtidsbehandling med GC ofta av allvarliga biverkningar, såsom diabetes, ökad infektionsrisk, osteoporos, hypertoni och så vidare . Förekomsten av GC-resistens begränsar också många GC-baserade behandlingar. För det andra reglerar hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA-axeln) under normala förhållanden utsöndringen av GC, och undertryckande av HPA-axeln och binjuresvikt kan leda till otillräcklig GC-aktivitet för att reglera inflammatoriska reaktioner hos patienter med allvarlig sjukdom. Få studier har undersökt sambandet mellan binjurefunktionen och allvarlighetsgraden av lunginflammation. Ökad serumkortisolkoncentration rapporterades och visades vara kopplad till svårighetsgrad och dödlighet vid CAP .

Dålig prognos hos ARDS-patienter är ofta förknippad med att de aktiverade GRs inte lyckas undertrycka transkriptionen av inflammatoriska cytokiner, samtidigt perifert genererade TNF-α, IL-1β och IL-6 som kan stimulera HPA-axelns nivåer oberoende av varandra eller synergistiskt och på så sätt indirekt undertrycka immunsvaret . Förändring av GR-bindningsaffiniteten har också påvisats vid svår sepsis och septisk chock .

Som beskrivits av Annane et al. klassificerades patienterna som CIRCI om serumkortisolnivån vid baslinjen är ≤10 μg/dL eller när ökningen av serumkortisol efter cosyntropinstimulering är ≤9 μg/dL. De föreslog också att metyrapontestet kan vara ett användbart verktyg för att diagnostisera CIRCI . För närvarande rekommenderar Surviving Sepsis Campaign att den initialt 200 mg/24 timmars intravenös hydrokortisonbehandling bör övervägas vid septisk chock om patienterna inte svarade adekvat på vätskeåterupplivning och vasopressormedel .

6. Glukortikosteroidens roll vid allvarlig lunginflammation: Klinisk evidens

Svår pneumoni är en av de främsta orsakerna till inskrivning på intensivvårdsavdelning (ICU) bland septiska patienter med en incidens av pneumoni som ökar med ålder, septisk chock, otillräcklig antibiotikabehandling, respiratorisk svikt, akut lungskada och andra komplexa faktorer som är relaterade till denna dåliga prognos. Användningen av GC har debatterats under de senaste 50 åren. Tidigare 1974, som pionjärer, granskade Weitzman och Berger utformningen av kliniska prövningar i studier som rapporterade GC-användning vid bakterieinfektioner . I början av det föregående decenniet var högdos GC allmänt accepterad av praktiker. År 1995 fann man i metaanalyser ingen fördel med högdos GC vid sepsis och septisk chock och under de följande åren fann man i en annan metaanalys fördelar med långvarig användning av lågdos GC.

Innovativa behandlingar av GC vid allvarlig lunginflammation har kommit från området för septisk chock. Inledningsvis undersökte Marik et al. att det inte fanns någon skillnad mellan placebo- och lågdosgruppen med hydrokortison (10 mg/kg); däremot visade Montón et al. att högdos-GC:s roll (genomsnittlig SD-dos av i.v. metylprednisolon 677 508 mg i 9-7 dagar) visade att GC:s minskade systemiska och lunginflammatoriska reaktioner (IL-6, antal neutrofila bakterier i BAL och CRP) hos mekaniskt ventilerade patienter . Trots att studien gav fördelar saknar den provstorlek och det bör noteras att användningen av bredspektrumantibiotika kan dämpa det inflammatoriska svaret i alveolära celler och lindra mekanisk ventilationsinducerad lungskada, vilket har setts in vitro i musförsöket .

Användningen av GC har debatterats mer konsekvent, men användningen av stressdos eller lågdos GC för patienter med septisk chock förbättrar den hemodynamiska funktionen och ger överlevnadsfördelar . Därför blev det en vändpunkt, låga doser av GC administrerades framgångsrikt vid preliminär sepsis komplicerad med svår CAP, det visade vissa fördelar genom att minska dödlighet, användning av mekanisk ventilation och vistelsetid. Även om denna studie visar på gynnsam effekt av GCs, liksom tidigare studier, kan det lilla antalet deltagare påverka behandlingens effektivitet . Dessa undersökningar har förnya entusiasmen för att utvärdera lågdosbehandling med GCs hos patienter med allvarlig lunginflammation. De bekräftande potentiella fördelarna, inklusive överlevnadsfördel, minskade antalet organsystemfel, längden på intensivvårdsavdelningen och mekanisk ventilation , medan andra visade en viss fördel; två studier i slutresultatet motsades eller till och med ökade i medföljande negativa effekter .

Snijder et al. i en studie utförd på 213 CAP inlagda patienter visade att 40 mg prednisolon i 7 dagar eller placebo, tillsammans med antibiotika, inte visade någon skillnad i kliniskt utfall, ingen minskning av CRP-nivåerna eller snabbare dämpad av feber och till och med leda till sent misslyckande. Resultatet visade en mer frekvent hyperglykemi (2,3 % jämfört med 0,9 % med ), liksom superinfektion förekom 2,1 % jämfört med 1,9 % ) och en patient i placebogruppen utvecklade en svampinfektion efter att han behandlats med hydrokortison. De avvikande resultaten från Snijder et al. när det gäller inkludering av patienter med icke-svår pneumoni resulterade i en högre frekvens av biverkningar. Biverkningar kan uppstå på grund av resistens mot antibiotika eller GC i sig .

Förekomsten av en återkommande inflammation efter inledande undertryckande av GC blir en viktig fråga . I detta sammanhang hämmar GC cytokiner och andra inflammatoriska mediatorer som påskyndas av bakterieinfektioner och som kan vara skadliga för värden. Användningen av GC:er medför emellertid också ett stort inflytande på immunfunktionen hos makrofager och granulocyter som de viktigaste cellvärdsförsvaret mot bakterier . Antagandet av rebound-inflammation upptäcks genom högre CRP i prednisolongruppen efter 2 veckor som inledningsvis minskade under den första veckan . Detta tyder sannolikt på att GC ger fördelar i det tidigare skedet, oavsett om det sker genom mekanism för cytokinundertryckning, aktivering av adrenergi eller förbättring av relativ binjurebarksinsufficiens, men försiktighet vid användningen av dem bör undersökas ytterligare, bland annat när det gäller infektionskänslighet.

Som tidigare nämnts var studier publicerade i början av 1990-talet imponerade med ”mega” dos GCs med användning av antingen metylprednisolon (30 mg/kg) eller dexametason (3-6 mg/kg) uppdelat på 2 dagar eller en enda bolusdos . Därefter har studierna gett indikationer på skador och dramatiskt ökad dödlighet vid behandling av sepsis med höga doser av GCs. Slutligen användes låga doser av GC <300 mg/dag framgångsrikt i studier om sepsis . Numera rekommenderas 200-300 mg hydrokortison per dag vid septisk chock.

Den underliggande hypotesen om framgångsrika låga doser GC i dessa doser dämpade vissa inflammatoriska reaktioner . Förbättrad vasopressorreaktivitet hos de perifera kärlen , ökat medelartärtryck och systemiskt kärlmotstånd förstärker det medfödda immunförsvaret hos patienter med septisk chock och koagulationsstörningar sekundärt till en infektion . Detta är de viktigaste skälen till att lågdos GC rekommenderades i två stora studier. Läkare kan därför vända chocken och förbättra överlevnaden med GC, vilket visades i den prospektiva, dubbelblinda studien som rapporterades av Keh et al. Denna typ av strategi skulle faktiskt kunna fungera även vid svår CAP, men behandlingstiden kommer troligen att vara 3 dagar till 2 veckor med en långsam och progressiv minskning av dosen. I studien av Meijvis et al. administrerades GC en gång dagligen i 3 dagar, i studien av Yildiz et al. administrerades GC med kontinuerlig infusion i 7 dagar och i studien av Confalonieri et al. administrerades GC i ungefär 11,4 dagar. Däremot visade analysresultaten från Salluh et al. med 7 dagar kontinuerligt eller oralt ingen förbättring av det kliniska utfallet; dessutom fanns det även indikationer på rebound-inflammation.

7. Glukortikosteroidens roll vid specifika tillstånd

Sjukdomsförlopp orsakade av respiratoriska virus kompliceras ofta av allvarlig lunginflammation. Det finns starka bevis för att interaktionerna mellan pandemiska stammar och sekundära bakteriella luftvägspatogener är relaterade till hög incidens av ARDS och lungskador . Tidigare studier tyder på att sjukdomsutvecklingen till andningssvikt i första hand kan förmedlas av värdets immunsystem trots minskad viral replikation . Stora mängder av flera proinflammatoriska cytokiner frisätts i lungparenkymet . Det finns belägg för att kortikosteroidanvändning skulle kunna ge tillräcklig kontroll av överdriven inflammation .

7.1. Influensa

De flesta patienter med pandemisk influensa A/H5N1 och en del patienter med säsongsinfluensa och pandemisk influensa H1N1 får ett försämrat resultat, de riskerar att snabbt utvecklas till refraktär hypoxemi – i behov av mekanisk ventilation – och kompliceras därför ofta av allvarlig lunginflammation, ARDS och MODS. Behandlingsbedömningen av användningen av GC vid aviär influensa hos människor är begränsad och saknade fall. GC har använts kliniskt vid behandling av H5N1-patienter i samband med ARDS i Hongkong, Vietnam, Indonesien och Thailand; när det gäller förväxlingsfaktorer fanns det inga bevis som visade på en fördelaktig behandling av GC hos H5N1-patienter .

Senare har få djurstudier utförts om GC-användning vid fågelinfluensa. Effekten av dexametason, en potent och långvarig glukokortikoid, var inte responsiv när det gällde att hämma utvecklingen av akut respiratoriskt syndrom i samband med H5N1-virusinducerad ARDS hos möss .

Carter granskade artiklarna och drog slutsatsen att på grund av förväxlingsfaktorer och det faktum att inga stora randomiserade kliniska studier utfördes var det inte möjligt att dra några slutsatser, men GC kan ha effekt om de ges i låg dos och administreras under tillräckligt lång tid (7-10 dagar) .

Sedan utbrottet av H1N1 kan en minoritet av patienterna leda till snabbt progredierande lunginflammation efter akut lungskada (ALI)-akut respiratoriskt distressyndrom (ARDS). GC har ofta ställts in som adjuvant terapi vid sidan av antiviral behandling och andra åtgärder i ett försök att undertrycka den skada som orsakas av immunsvaret.

Burn-Buisson et al. fann att en tidig kurs av GC (median initial dos av 270 mg ekvivalent hydrokortison per dag i median 11 d) hos patienter med influensa A/H1N1-pneumoni i samband med ARDS kan vara farlig, med högre dödlighet och större sannolikhet för att ha superinfektion . Fördelaktig effekt förbättring av lungskador, poäng för multipel organdysfunktion och låg dödlighet rapporterades av Quispe Laime et al. långvarig låg till måttlig dos av GCs patienter med svår ARDS fick metylprednisolon (1 mg/kg/dygn), och andra fick hydrokortison (300 mg/dygn) i flera dagar . Ett bättre kliniskt resultat som också tillhandahålls av Kudo et al. är att GCs tillsammans med tidig administrering av antivirala medel vid lunginflammation med väsande andning och eventuellt utan väsande andning på grund av H1N1 kan förhindra att patienten utvecklas till allvarlig lunginflammation .

Tillägget av en låg dos metylprednisoloninfusion i en stressdos (1 mg/kg/24 h) som räddningsterapi i 7 dagar visar också på avvänjning från ECMO och invasiv mekanisk ventilation, samt att CRP-nivåerna och prokalcitoninnivåerna gradvis minskar. Andra 2 studier var förknippade med en betydelse fördelaktig terapi hos svårt sjuka patienter som inte svarade på andra behandlingar, vilket dessutom ledde till snabb förbättring med upplösning av lunginfiltraten och kan minska virusbelastningen av H1N1 . I studier av Liem et al. antogs tvärtom att behandling med metylprednisolon (1-3 mg/kg/dag i upp till 7 dagar) ledde till ökad dödlighet (65 % jämfört med 29 %; ) . Andra studier tyder på att det inte fanns någon fördel när det gäller att förbättra symtomen, men att GC ökade dödligheten . Dessa resultat liknade dem för GC-behandling vid behandling av fågelinfluensa .

GCs som används hos influensapatienter införlivas med högre dödlighet. En viktig är att influensavirus är relaterat till allvarlig viral lunginflammation, ja diffusa alveolära skador kan utvecklas, hög virusbelastning återspeglar intensiva cytokinreaktioner och systemisk inflammation. Det föreslås att GC kan spela en roll för ökad replikation av viruset. Visst förvärrar effekterna symtomen och sjukdomen som slutar med dödlighet.

7.2. SARS

Sedan utbrottet 2003 har en luftvägssjukdom, orsakad av coronavirus eller välkänd som SARS, snabbt spridit sig över delar av världen; många studier har visat att empirisk GC-behandling kan användas för att behandla SARS. Eftersom det internationella utbrottets brådskande karaktär inte gav tid för effektstudier behandlade läkare i Kanada och Hongkong de första patienterna med intravenöst ribavirin, bredspektrig antiviral aktivitet, och därefter följde empirisk GCs-terapi och annan behandling .

Hien et al. bekräftade att tidig administrering av hydrokortison inleddes <7 dagar efter insjuknandet i samband med betydligt högre efterföljande plasmaviralbelastning under andra och tredje veckan. Ho et al. rekommenderade att initial användning av pulsmetylprednisolon (500 mg/dygn) har mer effektiva fördelar, t.ex. minskad intagning på intensivvårdsavdelningen, förbättrad mekanisk ventilation och dödlighet; det har också visat sig vara säkrare jämfört med låg dosering. Låg dosering av GC ger således också en bättre prognos för SARS-patienternas symtom och förbättrad lungfunktion . I studier av SARS-patienter i Guangzhou fick 121 av 152 kritiska patienter (79,6 %) GC i en genomsnittlig daglig dos på 133,5 102,3 mg, vilket visade på GC:s gynnsamma effekt på dödligheten och kortare sjukhusvistelse.

I oktober 2003 inrättade WHO en internationell studiegrupp för behandling av SARS för att hantera SARS och visa på optimala behandlingsalternativ för att hantera SARS. Denna systematiska översikt rapporterade sammanfattande effekter av ribavirin, lopinavir, ritonavir (LPV/r), GC, typ I IFN, intravenöst immunoglobulin (IVIG) eller konvalescent plasma i förhållande till (1) hämning av SARS-CoV-replikation in vitro, (2) dödlighet eller sjuklighet hos SARS-patienter och (3) effekter på ARDS hos vuxna patienter .

7.3. Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP)

Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) är fortfarande den vanligaste opportunistiska högriskinfektionen hos patienter som är associerade med humant immunbristvirus (HIV). PCP bidrog som en av de vanligaste dödliga infektionssjukdomarna, inte bara hos hiv-infekterade patienter utan även hos icke hiv-patienter med immunsupprimerat tillstånd.

Effektiviteten av adjuvanta GC:er för att minska mortalitet och morbiditet till följd av P. jirovecii-pneumoni hos hiv-patienter har påvisats i ett antal kliniska prövningar. En metaanalys av Briel et al. av sex randomiserade kliniska prövningar som utförts under det senaste decenniet visade att adjunktiv behandling med GCs var skyddande mot P. jirovecii pneumoni. Riskkvoterna för total dödlighet vid tilläggsbehandling med GCs var 0,54 (95 % konfidensintervall 0,38-0,79) vid 1 månad och 0,67 (0,49-0,93) vid 3 månaders uppföljning. Det föreslogs att adjuvant GCs hos dessa patienter skulle kunna förhindra behovet av mekanisk ventilation och minska dödligheten . Kombinationen trimetoprim-sulfametoxazol tillsammans med GC som primärt medel för profylaxbehandling gav bättre resultat hos patienter med hypoxemi .

GC visar fördelar vid flera hiv-relaterade tillstånd och som tilläggsbehandling vid Pneumocystis carinii pneumoni. Befintliga data stöder användningen av prednison på 80 mg per dag och nedtrappning under 3 veckor vid behandling av svår P jirovecii-pneumoni . Avtrappning av dosen av GC under 6-8 veckor är ett rimligt alternativ vid återställande av T-celler. Man har också antagit att behandling med GCs kan vara till nytta vid hiv-infektion genom att minska de autoimmuna komponenterna i samband med CD4-depletion. Det fanns dock potentiella biverkningar som kan leda till immunosuppression och som är relaterade till högre förekomst av bakterieinfektioner, förekomst av herpes simplex och herpes zoster samt potentiell utveckling av Kaposis sarkom . Det verkar relevant om riskfaktorn för PJP sannolikt utvecklas i icke-HIV-miljöer där immunosuppressiva medel används. GC-användning har föregått som en av de mest frekventa bidragande agenterna .

De mest frekvent observerade underliggande sjukdomarna vid PJP var hematologiska maligniteter (54 %), transplantation av fasta organ (17,4 %), inflammatoriska sjukdomar (13 %) och fast cancer (10,8 %) . Patienter med hjärntumör som fått GC misstänks också vara i riskzonen . Bristande nytta och ökad riskfaktor för PJP påvisades hos dessa högdos-GCs hos patienter med systemisk lupus erythematosus-patienter . Förutom dessa negativa resultat antogs den gynnsamma rollen av tillämpningen hos icke-HIV-patienter att kompletterande högdos-GCs (≥60 mg prednison dagligen ekvivalent) förbättrade återhämtningen i fall av allvarlig vuxen icke-HIV-PPCP hos vuxna . GC antingen före, tillsammans eller senare med den specifika antibiotikabehandlingen kan minska respiratoriska komplikationer, snabbt lösa arkitektoniska förvrängningar på HRCT-bröstkorgen hos immunsupprimerade patienter som inte är hiv-patienter .

Intill dess att det finns fler bevis för att styra praktiken bör behandlare fortsätta att utvärdera och känna igen patienter som potentiellt kan inskriva sig i behandling och profylax och överväga risk och nytta av adjunktiva GC hos hiv- och icke hiv-patienter.

8. Slutsats

Evidensstudien om GC:s effekt gav en signifikant minskning av nivåerna av markörer för systemisk inflammation och varaktigheten av mekanisk ventilation, vistelse på intensivvårdsavdelningen och minskad dödlighet. GCs har också en stor räckvidd när det gäller att minska frisättningen av cytokiner, t.ex. de på plasmainterleukin-6-nivåer, neutrofilantal, CRP-nivåer i serum och BAL.

Även om det inte fanns tillräckligt med linjebevis som tyder på att GCs kan betraktas som tilläggsbehandling på grund av dess skadliga effekt och fortfarande okänt kliniskt utfall, bör vi överväga att huruvida svaret på GCs är ineffektivt, effektivt eller skadligt påverkas av läkemedelsdosering och administreringstid. Vi sammanfattade att låg till måttlig dosering av GC ger ett gynnsamt resultat. Den potentiella gynnsamma effekten under administrering av GCs kan minska om avbrytande av behandlingen inte föregås av långsam nedtrappning och kan leda till rebound-inflammation som märks genom ökat CRP-värde . En bättre förståelse av interaktionen mellan systemiska GC:er och immunsvaret är nödvändig innan man rekommenderar deras användning vid behandling av allvarlig lunginflammation.

I väntan på att resultaten av nya studier som redan pågår publiceras verkar det rimligt att tro att vissa patienter skulle kunna dra nytta av GC:er, t.ex. patienter med allvarlig lunginflammation av vissa etiologier, de som lider av binjureinsufficiens och de som utvecklar septisk chock med dåligt gensvar på återupplivningsmanövrerna med vätskor och perfusion av pressoraminer. Vi föreslog för framtida studier att ägna uppmärksamhet åt att skriva in en standardiserad behandlingsregim, inklusive tidpunkt, dosering, formulering, varaktighet och längden på nedtrappning.

Författarnas bidrag

Felinda Ariani och Kaixiong Liu bidrog lika mycket till denna artikel.

Acknowledgments

Denna forskning sponsrades av det nationella grundforskningsprogrammet (973-programmet) i Kina (2013 CB531402), Shanghai Subject Chief Scientist Program (07XD14012) och Shanghai Leading Talent Projects (nr. 036, 2010).