En katalysator (mitten) baserad på iridium (blå boll) kan klippa bort en väteatom (vita bollar) från en metylgrupp (övre och nedre vänstra hörnet) för att lägga till en borsyreförening (rosa och rött) som lätt kan bytas ut mot mer komplicerade kemiska grupper. Reaktionen fungerar på enkla kolvätekedjor (övre reaktionen) eller mer komplicerade kolföreningar (nedre reaktionen). Den utsökta selektiviteten i denna katalytiska reaktion beror på den metylgrupp (gul) som har lagts till iridiumkatalysatorn. De svarta bollarna är kolatomer, röda är syre och rosa är bor. (UC Berkeley bild av John Hartwig)
Den vanligaste kemiska bindningen i den levande världen – den mellan kol och väte – har länge motstått kemisternas försök att knäcka den, vilket har motarbetat ansträngningarna att lägga till nya klockor och visselpipor till gamla kolbaserade molekyler.
Nu, efter nästan 25 års arbete av kemister vid University of California, Berkeley, har dessa kolvätebindningar – två tredjedelar av alla kemiska bindningar i olja och plast – helt och hållet gett efter, vilket öppnar dörren till syntesen av ett stort antal nya organiska molekyler, inklusive läkemedel baserade på naturliga föreningar.
”Kol-vätebindningar är vanligtvis en del av ramverket, den inerta delen av en molekyl”, säger John Hartwig, Henry Rapoport Chair in Organic Chemistry vid UC Berkeley. ”Det har varit en utmaning och en helig graal för syntesen att kunna göra reaktioner i dessa positioner eftersom det hittills inte har funnits något reagens eller någon katalysator som gör det möjligt att lägga till något vid de starkaste av dessa bindningar.”
Hartwig och andra forskare hade tidigare visat hur man kan lägga till nya kemiska grupper vid C-H-bindningar som är lättare att bryta, men de kunde bara lägga till dem i de starkaste positionerna i enkla kolvätekedjor.
I tidskriften Science av den 15 maj beskriver Hartwig och hans kollegor från UC Berkeley hur man med hjälp av en nykonstruerad katalysator kan lägga till funktionella kemiska grupper till de svåraste kol-väte-bindningarna att knäcka: de bindningar, vanligen i huvudet eller svansen av en molekyl, där ett kol har tre vätgasatomer, det som kallas en metylgrupp (CH3).
”De primära C-H-bindningarna, de på en metylgrupp i slutet av en kedja, är de minst elektronrika och de starkaste”, säger han. ”De tenderar att vara de minst reaktiva av C-H-bindningarna.”
Postdoktoranden Raphael Oeschger från UC Berkeley upptäckte en ny version av en katalysator baserad på metallen iridium som öppnar upp en av de tre C-H-bindningarna vid en terminal metylgrupp och sätter in en borförening, som lätt kan ersättas med mer komplexa kemiska grupper. Den nya katalysatorn var mer än 50 gånger effektivare än tidigare katalysatorer och lika lätt att arbeta med.
”Vi har nu möjlighet att göra den här typen av reaktioner, vilket borde göra det möjligt för människor att snabbt tillverka molekyler som de inte skulle ha kunnat göra tidigare”, säger Hartwig. ”Jag skulle inte säga att det här är molekyler som inte kunde ha tillverkats tidigare, men folk skulle inte göra dem eftersom det skulle ta för lång tid, för mycket tid och forskningsinsatser, att göra dem.”
Det kan ge enorma vinster. Varje år används nästan en miljard pund kolväten av industrin för att tillverka lösningsmedel, kylmedel, brandskyddsmedel och andra kemikalier och är den typiska utgångspunkten för att syntetisera läkemedel.
”Expertkirurgi” på kolväten
För att bevisa användbarheten av den katalytiska reaktionen använde UC Berkeleys postdoktor Bo Su och hans medarbetare i labbet den för att lägga till en borförening, eller boran, till en terminal eller primär kolatom i 63 olika molekylära strukturer. Boranen kan sedan bytas ut mot ett valfritt antal kemiska grupper. Reaktionen är särskilt inriktad på terminala C-H-bindningar, men fungerar även på andra C-H-bindningar när en molekyl inte har någon terminal C-H.
John Hartwig på sitt kontor på UC Berkeley. (Foto från UC Berkeley med tillstånd av College of Chemistry)
”Vi skapar en bor-kol-bindning med hjälp av boraner som reagens – de är bara ett par steg från myrgift, borsyra – och denna kol-bor-bindning kan omvandlas till många olika saker”, säger Hartwig. ”Klassiskt sett kan man göra en kol-oxygen-bindning av den, men man kan också göra en kol-kväve-bindning, en kol-kol-bindning, en kol-fluor-bindning eller andra kol-halogen-bindningar. Så när man väl skapar kol-bor-bindningen finns det många olika föreningar som kan skapas.”
Organisk kemist Varinder Aggarwal från University of Bristol kallade den katalytiska reaktionen för ”expertkirurgi” och karaktäriserade UC Berkeleys nya teknik som ”sofistikerad och smart”, enligt tidskriften Chemical and Engineering News
En potentiell tillämpning, sade Hartwig, är att förändra naturliga föreningar – kemikalier från växter eller djur som har användbara egenskaper, t.ex. antibiotisk aktivitet – för att göra dem bättre. Många läkemedelsföretag fokuserar i dag på biologiska läkemedel – organiska molekyler, t.ex. proteiner, som används som läkemedel – som också skulle kunna ändras med den här reaktionen för att förbättra deras effektivitet.
”I normalfallet skulle man behöva gå tillbaka och göra om alla dessa molekyler från början, men den här reaktionen skulle kunna göra det möjligt att bara göra dem direkt”, sade Hartwig. ”Detta är en typ av kemi som skulle göra det möjligt att ta dessa komplexa strukturer som naturen skapar och som har en inneboende biologisk aktivitet och förstärka eller förändra den biologiska aktiviteten genom att göra små förändringar i strukturen.”
Han sade att kemister också skulle kunna lägga till nya kemiska grupper i ändarna av organiska molekyler för att förbereda dem för polymerisering till långa kedjor som aldrig tidigare syntetiserats.
”Det skulle kunna göra det möjligt att ta molekyler som skulle vara naturligt förekommande, molekyler från biotillgångar som fettsyror, och kunna derivatisera dem i andra änden för polymerändamål”, sade han.
UC Berkeleys långa historia med C-H-bindningar
Kemister har länge försökt att göra målinriktade tillägg till kol-väte-bindningar, en reaktion som kallas för C-H-aktivering. En dröm som fortfarande är ouppnåelig är att omvandla metan – en riklig men ofta slösad biprodukt från oljeutvinning och en kraftig växthusgas – till en alkohol som kallas metanol och som kan användas som utgångspunkt för många kemiska synteser inom industrin.
Robert Bergman, Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emeritus, vid institutionen för kemi.
I 1982 visade Robert Bergman, numera professor emeritus i kemi vid UC Berkeley, för första gången att en iridiumatom kunde bryta en C-H-bindning i en organisk molekyl och föra in sig själv och en bifogad ligand mellan kolet och väte. Även om det var ett stort framsteg inom organisk och oorganisk kemi var tekniken opraktisk – det krävdes en iridiumatom per C-H-bindning. Tio år senare hittade andra forskare ett sätt att använda iridium och andra så kallade övergångsmetaller, som volfram, som katalysatorer, där en enda atom kunde bryta och funktionalisera miljontals C-H-bindningar.
Hartwig, som var doktorand hos Bergman i slutet av 1980-talet, fortsatte att bulta på oreaktiva C-H-bindningar och publicerade år 2000 en artikel i Science där han beskrev hur man kan använda en rodiumbaserad katalysator för att sätta in bor vid terminala C-H-bindningar. När boret väl var infogat kunde kemisterna enkelt byta ut det mot andra föreningar. Med senare förbättringar av reaktionen och byte av metallen från rhodium till iridium har vissa tillverkare använt denna katalytiska reaktion för att syntetisera läkemedel genom att modifiera olika typer av C-H-bindningar. Men effektiviteten för reaktioner vid metyl-C-H-bindningar i kolkedjornas ändar förblev låg, eftersom tekniken krävde att de reaktiva kemikalierna också var lösningsmedel.
Med tillägget av den nya katalytiska reaktionen kan kemister nu klistra in kemikalier i nästan alla typer av kol-vätebindningar. I reaktionen klipper iridium av en terminal väteatom och boret ersätter den; en annan borförening flyter iväg med den frigjorda väteatomen. Teamet kopplade en ny ligand till iridium – en metylgrupp kallad 2-metylfenantrolin – som påskyndade reaktionen med 50 till 80 gånger jämfört med tidigare resultat.
Hartwig erkänner att dessa experiment är ett första steg. Reaktionerna varierar från 29 till 85 % i utbyte av slutprodukten. Men han arbetar på förbättringar.
”För oss visar det att det går att göra detta, men vi måste göra ännu bättre katalysatorer. Vi vet att slutmålet är uppnåeligt om vi ytterligare kan öka våra hastigheter med en faktor 10, låt oss säga. Då borde vi kunna öka komplexiteten hos molekylerna för den här reaktionen och uppnå högre utbyten”, säger Hartwig. ”Det är lite som en fyraminutersmil. När man väl vet att något kan åstadkommas är det många som kan göra det, och i nästa ögonblick springer vi en kilometer på tre och trekvart minut.”
Ovriga medförfattare till artikeln är Isaac Yu, en förstaårsstudent på forskarnivå, den tidigare gäststudenten Christian Ehinger, som nu är verksam vid ETH Zürich, ett offentligt forskningsuniversitet i Schweiz, postdoktorsstudenten Erik Romero och doktoranden Sam He.