Internationella ligan mot epilepsi (ILAE) reviderade sin definition av epilepsi 2014 för att maximera tidig identifiering och behandling av patienter med epilepsi.1 ILAE:s konceptuella definition av epilepsi, som först formulerades 2005, är ”en störning i hjärnan som kännetecknas av en bestående benägenhet att generera epileptiska anfall”. I praktiken motsvarade denna definition patienter med två eller fler oprovocerade anfall med mer än 24 timmars mellanrum. Vi vet dock att alla patienter med ett enda oprovocerat anfall inte har samma sannolikhet att få ett andra anfall. Enligt den nya ILAE-definitionen uppfyller patienter med ett enda oprovocerat anfall och en sannolikhet för återkommande anfall på över 60 % nu kriterierna för en epilepsidiagnos.
I en systematisk genomgång av studier som bedömer risken för återkommande anfall efter ett enda oprovocerat anfall hade mellan 21 och 45 % av patienterna ett nytt oprovocerat anfall inom de första två åren.2 Ur praktisk synvinkel har fyra riskfaktorer identifierats som ungefär fördubblar patientens risk för återkommande anfall: en tidigare hjärnskada, ett onormalt fynd på neuroimaging som motsvarar det misstänkta anfallsfokuset, fokala eller generaliserade epileptiforma urladdningar på elektroencefalogrammet (EEG) eller ett nattligt anfall.3-6 Patienter med ett enda oprovocerat anfall och minst en av dessa fyra riskfaktorer har alltså sannolikt mer än 60 % risk för återkommande anfall och kan diagnostiseras med epilepsi (tabell 1).
Men även om en stor tidig studie antydde att en onormal neurologisk undersökning var förknippad med en ökad risk för återkommande anfall, fann man i en uppföljningsstudie från samma grupp ingen ökning av risken.3,7 Samma uppföljningsstudie visade att om man har ett syskon med epilepsi ökar risken för återfall bland patienter med idiopatisk epilepsi, men även bland dessa patienter är återfallsrisken endast 46 % efter 5 år. Fynd vid neurologisk undersökning och familjehistoria om epilepsi bör således beaktas vid utvärdering av en patient med ett första anfall, men dessa kännetecken räcker inte ensamma för att ställa diagnosen epilepsi.
Konsekvensbedömning av behandling med antiepileptika vid nytillkommen epilepsi
De flesta tidiga studier av återkommande anfall efter ett första oprovocerat anfall omfattade både antiepileptikabehandlade (AED) och obehandlade patienter, vilket gör det svårt att uppskatta den verkliga risken för återkommande anfall. Den första studien visade att 51 % av de patienter som inte påbörjade en AED-behandling efter ett första anfall fick ett nytt anfall inom två år, medan endast 25 % av de som påbörjade en AED-behandling fick ett nytt anfall inom samma period.8 Senare studier har dock visat att även om AED-behandling minskar risken för återkommande anfall inom de första två åren efter ett första anfall, så påverkar den inte sannolikheten för långsiktig anfallsremission eller livskvalitet.9,10 Eftersom tidig AED-behandling inte garanterat förändrar patientens totala resultat, och AED inte är helt godartade läkemedel, väljer inte alla patienter som får diagnosen epilepsi att påbörja behandlingen direkt.
Alla beslut om AED-behandling bör fattas i samarbete med patienten efter en noggrann diskussion om risker och fördelar, där man väger risken för skada på grund av anfall mot AED:s potentiella biverkningar. Förekomsten av en anfallstyp som är förknippad med en högre risk för skada eller död, t.ex. tonisk-kloniska anfall eller status epilepticus, kan vara en faktor som påverkar patientens och läkarens beslut om huruvida AED ska sättas in.11-13
Karaktärisering av epilepsityp
Bestämning av patientens epilepsityp – fokal eller generaliserad – vid tiden för den första diagnosen är viktig eftersom den hjälper till att förutsäga prognos och vägleda valet av en lämplig AED. Denna bestämning görs vanligtvis baserat på anfallsseminologi tillsammans med magnetisk resonanstomografi (MRT) och EEG-fynd. Lateraliserade motoriska eller sensoriska symtom, påtvingad ögonavvikelse eller huvudvridning, automatismer, språkstörningar och upplevelsefenomen tyder på fokal debut, medan bilaterala myokloniska ryckningar eller initial bilateral tonisk aktivitet tyder på generaliserad debut.
Enbart semiologin kan dock vara vilseledande: fokala anfall kan sakna lateraliserande egenskaper vid debut, och mer än hälften av patienterna med generaliserad epilepsi har fokala anfallssymtom.14 Dessutom är tre fjärdedelar av patienterna med fokal epilepsi amnestiska för åtminstone en del av sina anfall och 30 % är amnestiska för alla anfall.15 Dessutom har upp till 60 % av patienterna ingen aura som föregår deras anfall.16 Dessa faktorer gör diagnosen och karakteriseringen av epilepsi till en utmaning för många patienter.
De flesta patienter med ett första anfall bör genomgå en MRT, såvida inte det finns en kontraindikation. MRT har ett högre utbyte än datortomografi (CT) när det gäller att upptäcka fokala epileptogena lesioner.17-19 Närvaron av en fokal lesion kan bekräfta en fokal debut om lesionens placering motsvarar patientens semiologi. För patienter med ett tydligt elektrokliniskt primärt generaliserat epilepsisyndrom, t.ex. juvenil myoklonisk epilepsi, kanske neuroimaging inte behövs.
Om en MRT erhålls, rekommenderas sekvenser som inkluderar en 3D T1-sekvens med 1 mm isotropa skivor (t.ex, magnetiseringsförberedd snabb gradienteko ), axiella och koronala T2- och FLAIR-sekvenser med ≤3 mm skivor och en axial T2*-sekvens för hemosiderin och förkalkning (t.ex. susceptibilitetsviktad avbildning eller gradienteko ).20 Kontrastmedel krävs inte för alla patienter, men bör övervägas för patienter över 50 år, på grund av den högre sannolikheten för metastaserande eller primär hjärntumör i denna åldersgrupp. När det är möjligt är 3 Tesla MRI att föredra framför 1,5 Tesla eftersom den är känsligare för epileptogena lesioner.21,22 Nyligen har 7 Tesla MRI-skannrar ökat känsligheten ytterligare, men dessa är vanligtvis endast tillgängliga genom forskningsprotokoll.23
EEG är den andra viktiga modaliteten för att diagnostisera och karaktärisera nytillkommen epilepsi. Ett enda rutin-EEG kan vara otillräckligt för att upptäcka epileptiformavvikelser; en nyligen genomförd metaanalys av 15 studier visade att känsligheten hos ett rutin-EEG var 17 %.24 För att öka denna avkastning bör läkare överväga att utföra ett förlängt 60-minuters-EEG, ett sömndepriverat EEG eller upp till tre seriella rutin-EEG.25-Fördelarna med förlängd registrering minskar efter 48 timmar, eftersom 95 % av avvikelserna upptäcks inom denna tidsram.28 En video-EEG-studie i slutenvård kan övervägas i specifika scenarier, t.ex. för att skilja epileptiska anfall från psykogena icke-epileptiska attacker.29
Välja ett antiepileptiskt läkemedel – fokal epilepsi
SANAD-studien – första linjens behandling av nyupptäckt fokal epilepsi
Målet med AED-behandling vid nyupptäckt epilepsi är att kontrollera anfallen med en enda AED samtidigt som man minimerar biverkningarna. Även om det finns många läkemedel tillgängliga för behandling av fokal epilepsi finns det få kontrollerade studier som jämför deras effekt och tolerabilitet. SANAD-studien, som publicerades 2007, var en banbrytande studie av 1 721 patienter med fokal epilepsi som randomiserades till behandling med karbamazepin, gabapentin, lamotrigin, oxkarbazepin eller topiramat.30 Det primära utfallet var tid till behandlingssvikt, definierat som avbrytande av läkemedlet på grund av okontrollerade anfall eller biverkningar. Lamotrigin var signifikant bättre än karbamazepin, gabapentin och topiramat och icke-signifikant bättre än oxkarbazepin. När det gäller tiden till 12 månaders remission var dock karbamazepin signifikant bättre än gabapentin och icke-signifikant bättre än lamotrigin, topiramat och oxkarbazepin.30
Resultaten av SANAD-studien tyder på att lamotrigin är den bästa förstahandsbehandlingen för fokal epilepsi på grund av dess kombination av effekt och tolerabilitet, med karbamazepin som ett rimligt alternativ hos patienter som kan tolerera det.
Nyare antiepileptika för förstahandsbehandling av fokal epilepsi
Sedan SANAD-studien publicerades har flera nya läkemedel mot fokal epilepsi kommit ut på marknaden. Även om alla dessa läkemedel ursprungligen studerades som tilläggsbehandlingar används många nu som monoterapi, och vissa, särskilt levetiracetam, används nu allmänt som förstahandsbehandling. En stor fördel med dessa nyare läkemedel är att doserna snabbt kan ökas hos patienter med frekventa anfall, utan risk för Stevens-Johnsons syndrom, en känd biverkning av lamotrigin och i mindre utsträckning karbamazepin.
Av de nya AED:erna har fyra – levetiracetam, zonisamid, lacosamid och eslicarbazepin – jämförts med äldre AED:er i randomiserade, kontrollerade prövningar, vilket framgår av tabell 2.31-41 Försök identifierades med hjälp av PubMed:s filter för kliniska prövningar och söktermerna ”monotherapy” och ””, och inkluderades om de studerade vuxna patienter med fokal epilepsi och jämförde en nyare AED med en av standard-AED:erna (de som ingick i SANAD-studien).
Av de fyra nya AED:erna är levetiracetam den bäst studerade och mest förskrivna; den har i stort sett blivit den standardiserade första linjens AED:n för nyinsjuknande epilepsi på grund av dess enkla titrering och gynnsamma biverkningsprofil. Levetiracetam är nu den vanligaste förskrivna första linjens AED för äldre vuxna och står för 45,5 % av förskrivningarna.42 Studier har visat att levetiracetam har liknande effekt jämfört med äldre AED, även om det var sämre än karbamazepin i en subgruppsanalys av en studie (tabell 2).
Väsentligt är att endast två studier jämförde levetiracetam med lamotrigin; båda studierna fann liknande effekt för de två läkemedlen.32,35 Den fokala epilepsiarmen i SANAD II-studien, som kommer att bli den största studien för att jämföra långtidseffekt och tolerabilitet för levetiracetam och lamotrigin, pågår för närvarande (ISRCTN30294119).
Outöver levetiracetam är det begränsat med högkvalitativa data som bedömer de nya AED:erna som monoterapi. Zonisamid, lacosamid och eslicarbazepin har alla visat sig inte vara sämre än karbamazepin i en enda studie vardera (tabell 2); zonisamid studeras också i den fokala delen av SANAD II-studien. Dessa tre medel kan övervägas som alternativ för förstahandsbehandling beroende på patientens komorbiditeter och kontraindikationer. Pregabalin har också studerats i jämförelse med lamotrigin och var sämre,41 och rekommenderas därför inte som
förstahandsbehandling.
Brivaracetam tolererades väl i två randomiserade studier av konvertering från polyterapi till monoterapi, men antalet patienter som stod kvar på brivaracetam i slutet av dessa studier var för lågt för att fastställa dess effektivitet som monoterapi;43 det har inte heller studerats i direkt jämförelse med äldre AED. Därför finns det för närvarande inte tillräckliga bevis för att rekommendera brivaracetam som monoterapi som förstahandsbehandling.
Clobazam, perampanel och cenobamat är nya AED med potential för användning som monoterapi. Både clobazam och perampanel var effektiva och väl tolererade i små retrospektiva studier som inkluderade patienter med både fokal och generaliserad epilepsi.44,45 Clobazam var också överlägset karbamazepin och fenytoin i en randomiserad studie av pediatriska patienter, men har inte direkt jämförts med de äldre AED:erna i en vuxen population.46 Cenobamat, en förstärkare av snabb och långsam inaktivering av natriumkanaler med dosering en gång dagligen, har nyligen visat sig vara effektivt som ett kompletterande medel för patienter med fokal epilepsi, men har ännu inte studerats som monoterapi.47
Sammanfattning av första linjens behandling av fokal epilepsi
Levetiracetam har presterat lika bra eller något sämre än äldre AED:er i head-to-head-studier,31-36 och är en rimlig första linjens behandling hos patienter utan anamnes på psykiatrisk problematik, särskilt om anfallen är frekventa eller om patienterna har svårt att klara titreringsschemat för lamotrigin. Hos patienter med psykiatriska komorbiditeter rekommenderar vi lamotrigin som förstahandsbehandling. Den pågående SANAD II-studien kommer mer definitivt att besvara frågan om vilken av dessa två AED som är överlägsen med avseende på både effekt och tolerabilitet. Beroende på patientens komorbiditeter och biverkningstolerans kan flera av de äldre AED:erna (karbamazepin, oxkarbazepin, topiramat) och nyare AED:er (zonisamid, lacosamid, eslicarbazepin) vara rimliga alternativ. Brivaracetam, clobazam, perampanel och cenobamat kan vara lämpliga alternativ i framtiden, men det finns för närvarande inte tillräckliga bevis. Gabapentin och pregabalin bör inte användas som förstahandsbehandlingar.
Välja ett antiepileptiskt läkemedel-generaliserad eller oklassificerad epilepsi
SANAD-studien – förstahandsbehandling av nytillkommen generaliserad epilepsi
SANAD-studien från 2007 innehöll en andra arm som studerade patienter med generaliserad epilepsi eller epilepsi som inte kunde klassificeras slutgiltigt vid tiden för behandlingsstarten.48 Valproat var signifikant bättre än topiramat när det gäller tid till behandlingssvikt i den övergripande analysen och signifikant bättre än både topiramat och lamotrigin hos patienter med en bekräftad diagnos av generaliserad epilepsi. För tiden till 12 månaders remission var valproat signifikant bättre än lamotrigin i båda grupperna, men skilde sig inte signifikant från topiramat i någon av grupperna. Således verkade valproat ha den bästa kombinationen av effekt och tolerabilitet av de tre studerade läkemedlen.
Trots valproats framgång i SANAD är dess användning utanför prövningsmiljön problematisk på grund av dess biverkningar. Bland kvinnor i fertil ålder är valproat kontraindicerat på grund av teratogenicitet, eftersom det avsevärt ökar risken för medfödda missbildningar och långsiktiga neurokognitiva brister.49-52 Från och med 2018 har EU förbjudit användning av valproat hos kvinnor i fertil ålder, såvida de inte är inskrivna i ett program för att förebygga graviditet.53 Valproat har också flera andra oönskade biverkningar, bland annat viktökning, håravfall, polycystiskt ovariesyndrom och hepatisk encefalopati.54-57 Alternativa första linjens behandlingar behövs, särskilt för kvinnor i barnafödande ålder.
Nyare alternativ till valproat för behandling av generaliserad epilepsi
Levetiracetam är den nya AED för generaliserad epilepsi som studerats mest ingående. Två av de monoterapistudier som beskrivs ovan omfattade också patienter med generaliserad epilepsi.32,34 I KOMET-studien var levetiracetam likvärdigt med valproat för både behandlingsavbrott och tid till första anfall.34 Levetiracetam har också visat sig vara likvärdigt med lamotrigin när det gäller anfallsfrihet i ett heterogent urval; en post-hoc subgruppsanalys visade att detta gällde för både fokal och generaliserad epilepsi.32
Nyligen presenterade Marson och medarbetare resultaten från den generaliserade epilepsiarmen i SANAD II-studien.58 Valproat var överlägset levetiracetam när det gäller tid till behandlingssvikt, tid till första anfall och tid till 24 månaders remission. Intressant nog berodde skillnaden i tid till behandlingssvikt på otillräcklig anfallskontroll, snarare än på biverkningar, vilket tyder på att valproat inte tolererades sämre än levetiracetam i det här urvalet.
Som nämnts ovan har både clobazam och perampanel visat sig ha god effekt och tolerabilitet i retrospektiva observationsstudier som inkluderade patienter med generaliserad epilepsi, men inget av läkemedlen har jämförts med något av de äldre läkemedlen i en randomiserad studie.44,45 Såvitt vi vet har ingen av de andra nya AED:erna studerats som monoterapi hos patienter med generaliserad epilepsi.
Sammanfattning av första linjens behandling vid generaliserad och oklassad epilepsi
Och även om SANAD II-resultaten tyder på att valproat förblir den effektivaste AED:n vid generaliserad eller oklassad epilepsi, rekommenderar vi inte valproat som första linjens behandling på grund av dess biverkningar. Lamotrigin är ett bra val om anfallsfrekvensen är tillräckligt låg för att tillåta långsamma dosökningar. Om snabb insättning behövs kan levetiracetam användas. Om anfallen är refraktära mot dessa två medel kan valproat användas efter noggrann diskussion om risker och fördelar.
Rådgivning till patienter med nyinsjuknad epilepsi
Patienter med en ny epilepsidiagnos har vanligen många frågor om sjukdomen och dess inverkan på deras liv. De vanligaste frågorna handlar om epilepsiens långtidsprognos, om huruvida man ska påbörja AED-behandling och om AED-behandlingen kommer att vara livslång. Som diskuterats ovan bör patienterna informeras om att omedelbar AED-behandling minskar risken för tidiga återfall i anfall, men att den inte ändrar den övergripande prognosen för epilepsi, och att beslutet om huruvida man ska påbörja en AED bör fattas individuellt. Patienterna bör informeras om att ungefär hälften av patienterna kommer att uppnå anfallskontroll med sin första AED, medan ytterligare 20 % kommer att reagera på ett andra eller tredje läkemedel.59 Dessutom bör de vara medvetna om att eventuella försök att avbryta AED-behandlingen inte bör inledas förrän efter minst två års anfallsfrihet, och att nästan hälften av patienterna kommer att få återkommande anfall efter att de avbrutit sin AED-behandling.60
Ovanför anfallskontroll gäller de vanligaste praktiska frågorna körning. Alla anfall med nedsatt medvetenhet – frånvaro, tonisk-klonisk eller fokal omedvetenhet – kan orsaka betydande skada om det inträffar medan patienten kör bil. De flesta stater kräver ett anfallsfritt intervall innan patienten kan återuppta körningen. Läkare bör se till att patienterna känner till lagarna i deras delstat. Vissa stater kräver att läkare rapporterar sina patienter med epilepsi eller anfall till motorfordonsdepartementet, medan andra inte gör det.61 Det är viktigt att notera att i stater utan obligatorisk rapportering har läkare kanske inget rättsligt skydd när de avslöjar en epilepsidiagnos utan patientens samtycke. I dessa fall måste läkarna väga riskerna med att patienten fortsätter att köra bil (särskilt när det gäller yrkesförare) mot riskerna med rättsliga konsekvenser av att bryta mot patientens tystnadsplikt. Alla samtal om bilkörning bör dokumenteras i patientens journal.
Kvinnor i barnafödande ålder bör dessutom få råd om konsekvenserna av epilepsi och AED:er för graviditeten. Patienterna bör vara medvetna om att anfall, särskilt generaliserade tonisk-kloniska anfall, och vissa AEDs kan ha negativa effekter på ett foster under utveckling. Hos kvinnor som inte planerar graviditet är långtidsverkande preventivmedel med en intrauterin anordning eller depotinjektion att föredra eftersom dessa minimerar möjligheten till användarfel. Patienterna bör också veta att behandling med enzyminducerande AED:er kan minska effekten av hormonella preventivmedel.62 Alla kvinnor med epilepsi som planerar en graviditet bör informera sin neurolog i förväg; om en graviditet är oplanerad bör neurologen informeras så snart som möjligt. Dessutom bör alla kvinnor med epilepsi i fertil ålder ta folsyra oavsett om en graviditet är planerad eller inte, eftersom detta minskar risken för neuralrörsdefekter som utvecklas tidigt under första trimestern, ofta innan en graviditet är känd.63
Det svåraste ämnet att diskutera med nydiagnostiserade patienter är plötslig oväntad död vid epilepsi (SUDEP). Riskfaktorer för SUDEP är hög anfallsfrekvens, tidig debutålder, lång sjukdomsduration, generaliserade tonisk-kloniska anfall, nattliga anfall, ensamboende, manligt kön, alkoholberoende och missbruk.64-66 De flesta neurologer anser att alla patienter med epilepsi bör informeras om SUDEP, medan vissa hävdar att SUDEP-rådgivning endast är nödvändig för patienter som löper hög risk.67 Vi rekommenderar att man diskuterar SUDEP med alla patienter med nytillkommen epilepsi som en del av en inledande diskussion om vikten av att följa medicineringen, med mer frekvent och omfattande rådgivning för högriskpatienter.