Klinisk betydelse
Thalassemi
Thalassemias är sjukdomar som orsakas av minskad eller avsaknad av globinkedjesyntes. Eftersom globinunderenhetssyntesen är en kritisk del av hemoglobinsyntesen är thalassemierna relevanta och kliniskt betydelsefulla hematologiska sjukdomar. Alfa-thalassemi uppstår vid minskad eller utebliven produktion av alfa-globinunderenheter. Beta-thalassemi uppträder med minskad eller utebliven produktion av betaglobinunderenheter.
Alpha-thalassemi omfattar fyra subtyper baserade på sjukdomens svårighetsgrad. De orsakas alla av alfa-globingengendeletioner som negativt påverkar syntesen av alfa-globinunderenheter. Skillnaden i en subtyp är antalet deletioner av alfa-globingenen. En gendeletion resulterar i alfa-thalassemi (även känd som alfa-thalassemia minima eller en tyst bärare), som inte har några betydande hematologiska konsekvenser eller anemi. Två gendeletioner resulterar i alfa-thalassemi (även kallad alfa-thalassemi minor), som orsakar lindriga mikrocytiska, hypokroma anemier. Två deletioner på samma kromosom 16 (cis-deletion) förekommer i asiatiska populationer, medan en deletion på varje kromosom 16 (trans-deletion) förekommer i afroamerikanska populationer. Tre gendeletioner resulterar i Hemoglobin H (HbH)-sjukdom, som orsakar måttlig till allvarlig mikrocytisk, hypokrom anemi, vilket orsakar ackumulering av betaglobinunderenheter som kombineras för att bilda betatetramerer (HbH). HbH är en instabil form av hemoglobin som fälls ut och orsakar skador på erytrocyterna när de åldras. Fyra gendeletioner resulterar i hemoglobin Barts sjukdom (Hb Bart’s), som är oförenlig med livet. Avsaknaden av alfa-globinunderenheter gör att gamma-globinunderenheter i livmodern kan kombinera sig och bilda gamma-tetramerer. Hb Bart’s har en hög syreaffinitet och tillåter inte att syre frigörs till kroppens vävnader, vilket leder till allvarlig hypoxi hos spädbarnet och i slutändan ett dödligt tillstånd som kallas hydrops fetalis.
Beta-thalassemi består av två huvudsakliga subtyper baserade på sjukdomens svårighetsgrad. Mutationer i betaglobingenen som negativt påverkar syntesen av betaglobinunderenheterna orsakar båda. Heterozygoter med endast en genmutation har beta-thalassemi minor, som orsakar minskad produktion av betaglobinunderenheter. Även om vissa patienter kan utveckla mild mikrocytisk anemi är de flesta symtomfria. Det finns vanligtvis inga tecken på hemolys. Homozygoter med två genmutationer har beta-thalassemi major, som orsakar bristande produktion av betaglobinunderenheter. Bristen på betaglobin leder till ackumulering av alfaglobin-underenheter och alfametramer som skadar erytrocyterna. I slutändan orsakar ineffektiv erytropoesi och extravaskulär hemolys en allvarlig mikrocytisk, hypokrom anemi. Dessa patienter behöver kroniska blodtransfusioner.
Porfyri
Porfyrierna är en grupp ärftliga eller förvärvade sjukdomar som orsakas av defekt hemsyntes. Ineffektiva enzymer i hemsyntesvägen resulterar i en ansamling av potentiellt giftiga hemprekursorer. Det finns nio olika porfyrier. Porphyria cutanea tarda (PCT) är den vanligaste och akut intermittent porfyri (AIP) är den näst vanligaste.
PCT är en kronisk hepatisk porfyri som orsakas av bristande aktivitet hos uroporfyrinogen-dekarboxylas (UROD). Resultatet är ackumulering av porfyrinogener (t.ex. uroporfyrinogen III) i hepatocyter. Kliniskt är kutan ljuskänslighet och hyperpigmentering karakteristiska. Gradvis bildning av blåsor, blåsor, blåsor och sår förekommer på solexponerade områden, särskilt på händerna. Vanliga associationer till PCT är överdriven alkoholkonsumtion, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV).
AIP är en akut hepatisk porfyri som orsakar bristande aktivitet av porphobilinogen deaminas. Resultatet är ackumulering av neurotoxiska metaboliter inklusive ALA och porphobilinogen. Kaloridebrist, läkemedel som inducerar cytokrom P-450 och hepatisk ALA-syntas påskyndar denna sjukdom. Buksmärta förekommer hos upp till 90 % av patienterna med AIP, vilket gör den till kännetecken för en akut attack. Patienterna kan också visa sig med illamående, kräkningar, förstoppning, feber, takykardi och hypertoni. Neurotoxiska effekter av metabolituppbyggnaden inkluderar autonom instabilitet, perifer neuropati, neuropatisk smärta och psykologiska störningar som ångest och hallucinationer.
Sickle Cell Trait and Disease
Den vanligaste onormala varianten av hemoglobin är HbS (sickle cell hemoglobin). HbS beror på ett utbyte av den sjätte aminosyran i betaglobinunderenheterna. Den genetiska mutationen resulterar i att glutaminsyra ersätts med valin och förekommer mest frekvent hos afroamerikaner. Heterozygota individer har en mutation i endast en av de två betakedjorna, vilket resulterar i sicklecellsdrag. Resistens mot falciparummalariainfektion och komplikationer är fördelar med ett sicklecellsdrag. Homozygota individer har mutationer i båda betakedjorna, vilket resulterar i sicklecellsjukdom. Vid syrebrist orsakar HbS en deformation av erytrocyterna från en bikonkav skiva till en halvmåne eller ”sickle”-form. Denna formförändring orsakar skador på erytrocytmembranen, för tidig förstörelse av erytrocyter och kronisk hemolytisk anemi. Sicklade erytrocyter kan hindra blodflödet och orsaka hypoxi i vävnaden, vilket kan orsaka allvarlig ischemisk smärta eller till och med stroke. Dessa patienter har också funktionell aspleni och löper risk för infektioner med inkapslade organismer.