Drug Target Receptor Genes in Cardiology
β1-receptorer finns i hjärtat och njurarna, där de är involverade i regleringen av hjärtfrekvens, hjärtats kontraktilitet och frisättning av renin i plasma. B1-receptormedierade effekter bidrar på ett viktigt sätt till patofysiologin hos många kardiovaskulära sjukdomar, inklusive hypertoni, kranskärlssjukdom och hjärtsvikt. Framför allt leder frisättning av plasmarenin och aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet till ökad blodvolym och vasokonstriktion vid hypertoni. Ökad hjärtfrekvens och hjärtkontraktilitet ökar myokardiets syrebehov, vilket bidrar till myokardiell ischemi hos patienter med kranskärlssjukdom. Dessutom är ökad aktivitet i det sympatiska nervsystemet en av de främsta mekanismerna som bidrar till hjärtomvandling och utveckling av hjärtsvikt. Följaktligen har β-blockerare positiva effekter på alla kardiovaskulära sjukdomar, vilket resulterar i blodtryckssänkning vid hypertoni, sänkning av myokardiets syrebehov vid ischemisk hjärtsjukdom och dämpning av kardiell remodellering vid hjärtsvikt. Det finns belägg för att genetisk variation för den β-1-adrenerga receptorn (ADRB1) kan påverka effektiviteten av β-blockerterapi.
ADRB1 kodas av en intronlös gen som ligger på kromosom 10q24-26. Det finns två vanliga nonsynonyma SNPs i ADRB1, p.S49G och p.R389G. SNP:n S49G är belägen i receptorns extracellulära region nära aminoterminus, och varianten R389G är belägen i den cytoplasmatiska svansen i ADRB1:s G-proteinkopplingsdomän. In vitro-studier visar mindre nedreglering av receptorn med receptorns S49-form och både större koppling av receptorn till G-proteinet och större adenylylcyklasaktivitet med R389-formen . Det finns etniska skillnader i frekvenserna av S49G- och R389G-allelen, med en G49-frekvens på 12-16 % hos kaukasier och 23-28 % hos afroamerikaner och en G389-frekvens på 24-34 % hos kaukasier och 39-46 % hos afroamerikaner. S49G- och R389G-SNPs är i stark LD så att G49-allelen sällan ärvs tillsammans med G389.
ADRB1-genen har varit det primära fokuset i forskningen om genetiska bestämningsfaktorer för reaktioner på β-blockerare vid hypertoni, kranskärlssjukdom och hjärtsvikt. I varje fall har R389-allelen eller S49-R389-haplotypen förknippats med större respons på β-blockad, förmodligen på grund av större adrenergisk aktivitet med denna allel och haplotyp. Exempelvis gav behandling av hypertoni med metoprolol en större blodtryckssänkning hos patienter som var homozygota för haplotypen S49-R389 än hos bärare av allelen G49 eller G389. Bland patienter med kranskärlssjukdom var haplotypen S49-R389 förknippad med en ökad risk för död jämfört med andra haplotyper, en effekt som upphävdes av behandling med atenolol. Hos patienter med hjärtsvikt var den homozygota R389-genotypen förknippad med större förbättringar av vänsterkammarens ejektionsfraktion med carvedilol eller metoprolol och större överlevnadsfördelar med bucindolol . Dessa kliniska data stämmer överens med in vitro-data som innebär större agonistmedierade effekter (t.ex. större sympatiska nervsystemet-drivna hemodynamiska effekter) med S49- och R389-allelerna och tyder på att ADRB1-genotypen är en viktig bestämningsfaktor för blodtrycket och hjärtats reaktioner på β-blockerare.
AdrB1-genotypen är också förknippad med β-blockerares tolerabilitet vid hjärtsvikt. β-blockerare är indicerade för patienter med hjärtsvikt eftersom de dämpar det sympatiska nervsystemets skadliga effekter på hjärtsviktsprogressionen. Eftersom β-blockerare har negativa inotropa effekter (dvs. minskar hjärtats kontraktilitet) kan de dock förvärra hjärtsvikt när de först påbörjas. Av denna anledning måste de startas i mycket låga doser med noggrann upptitrering. Även om de flesta hjärtsviktspatienter tolererar att β-blockerare sätts in med låga doser och långsam upptitrering, upplever vissa en betydande exacerbation av hjärtsvikten. ADRB1-genotypens inverkan på tolerabiliteten för initiering och upptitrering av β-blockerare har undersökts, och det konstaterades att bärare av G389-allelen eller S49-homozygoter oftare kräver ökningar av samtidig hjärtsviktsbehandling (främst diuretika) vid symtom på förvärrad hjärtsvikt under titrering av β-blockerare än patienter med andra genotyper.
Genen för alfa 2C-adrenerga receptorn (ADRA2C), som bidrar till att reglera den adrenerga aktiviteten, har också korrelerats med respons på β-blockerare. Stimulering av ADRA2C reglerar det sympatiska svaret genom att hämma frisättningen av noradrenalin. ADRA2C Del322-325-polymorfismen orsakar en inframe-deletion av 12 nukleinsyror, vilket resulterar i förlust av 4 aminosyror i ADRA2C-proteinet och förlust av proteinfunktion. Förlust av ADRA2C-funktionen skulle förväntas leda till mindre hämning av noradrenalinfrisättning och följaktligen ökade noradrenalinnivåer och sympatisk tonus. Frekvensen av Del322-325-varianten uppvisar en markant variation beroende på härkomst, med en frekvens på cirka 40 % hos afroamerikaner och <5 % hos personer av europeisk härkomst. I en stor, multicenter, randomiserad, placebokontrollerad prövning av hjärtsvikt fann utredarna att personer med Del322-325-allelen hade större minskningar av den sympatiska aktiviteten med bucindolol, en icke-selektiv β-blockerare med α1-receptorblockerande egenskaper. Personer med ADRA2C-genotyp av vildtyp (Ins322-325) fick dock betydande överlevnadsfördelar av bucindolol, medan Del322-325-allelbärare inte fick det. Den mekanism som ligger till grund för detta samband fastställdes inte. Hypotesen var dock att den betydande sympolytiska aktiviteten med bucindolol hos Del322-325 allelbärare orsakade skadliga kliniska effekter. Dessa fynd kan förklara det negativa sambandet mellan bucindololanvändning och överlevnad vid hjärtsvikt i studiepopulationen som helhet. Medan carvedilol, metoprolol och bisoprolol alla visade sig förbättra överlevnaden vid hjärtsvikt, var det inte fallet med bucindolol. Jämfört med andra försök med β-blockerare omfattade dock försöket med bucindolol ett stort antal afroamerikaner, hos vilka Del322-325-allelen, som förknippas med bristande nytta med bucindolol, är tio gånger vanligare.