INLEDNING
Anti-synthetas-syndrom är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av myosit, interstitiell lungsjukdom, artrit, feber, Raynauds fenomen, förtjockad och grov hud på fingrarnas laterala och palmara yta, som kallas ”mekanikerhänder”.1 Syndromet kännetecknas av förekomsten av anti-syntetas autoantikroppar, nämligen anti-Jo-1 i fall av bröstinvolvering eller myosit samt anti-threonyl-tRNA-syntetas (anti-PL-7 och anti-PL-12) i fall av lungsjukdom2. Interstitiell lungsjukdom utvecklas hos de flesta patienter med anti-Jo-1 anti-syntetas-syndrom. Den visar sig ofta med plötsligt eller gradvis insättande av andfåddhet vid ansträngning, vilket ibland orsakar svårhanterlig torrhosta, och kan leda till pulmonell hypertension. Feber förekommer hos cirka 20 % av patienterna och kan förekomma i början av sjukdomen eller återkomma vid återfall. Myosit är det mest relevanta symtomet som kännetecknar den stora majoriteten – >90 % – av patienterna och är förknippat med anti-Jo-1-antikroppar, proximal muskelsvaghet som orsakar svårigheter att resa sig från en stol eller klättra på stolar och smärta i musklerna. Inverkan av specifika muskelgrupper kan leda till sväljningssvårigheter och aspirationspneumoni, medan svaghet i andningsmusklerna kan leda till andnöd. Nästan 50 % av patienterna drabbas av ledvärk eller artrit, oftast symmetrisk artrit i små leder i händer och fötter. Manifestationen av mekanikerhänder innebär förtjockad hud på fingrarnas spetsar och marginaler. Raynauds fenomen observeras hos cirka 40 % av patienterna och en del av dem har myositspecifika kapillära avvikelser i nagelfalsen. Myosit kan förknippas med miljöexponering för ultraviolett strålning, stressiga livshändelser och överansträngning av musklerna, kollagenimplantat, infektionsmedel som retrovirus och bakterier samt vissa läkemedel och kemikalier. I artikeln här presenterar vi ett fall av anti-syntetas-syndrom som presenteras med interstitiell lungsjukdom, där immunosuppressiv behandling med pulsmetylprednisolon och cyklofosfamid följt av azathioprin hade ett bra svar.
FALLBESKRIVNING
En 37-årig kvinnlig patient presenterades på akutmottagningen med smärtsamma ödem i övre extremiteterna. Laboratorieundersökningar visade kreatinkinas (CPK) i området 2 500 U/L (normalintervall 35-175 U/L). Hon rapporterade inte om trötthet eller muskelsvaghet. Hon skrevs ut, men kom inte till uppföljningsbesöket. Två månader senare utvecklade hon ett hudutslag på handen med hyperkeratos, fjällande och skrovlig hud över fingertopparna. Hon lades in på sjukhus och vid intagningen hade hon mekanikerhänder, artrit i handleder och knän, Raynauds fenomen, CPK 8 511 U/L och normal muskelstyrka. Ett elektromyogram var inom normala gränser, en muskelbiopsi var negativ för myosit och vaskulit, alaninaminotransferas (ALT) var 291 U/L (normalintervall 8-40 U/L), aspartataminotransferas (AST) 230 U/L (normalintervall 8-45 U/L) och laktatdehydrogenas (LDH) var 679 U/L (normalintervall 0-248 U/L) (tabell 1).
Immunologisk screening visade positiva antinukleära antikroppar (ANA) med en titer på 1/160 och nukleolärt mönster, positiva anti-Jo-1- och anti-Ro/SSA-autoantikroppar, medan tester för anti-La/SSB-, anti-scl70-, anti-SRM-antikroppar och reumatoid faktor var negativa. HLA klass I-typning var A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. En högupplöst datortomografi av bröstkorgen (HRCT) visade glasaktiga opaciteter vid baserna bilateralt (figur 1) och förtjockning runt bronkerna. Spirometri visade en restriktiv typ av lungsjukdom med forcerad vitalkapacitet (FVC) på 77,9 % av det förutspådda värdet, (forcerad expiratorisk volym) FEV1 på 74,8 % av det förutspådda värdet och total lungkapacitet (TLCO) på 65,2 % av det förutspådda värdet (tabell 1). Ekokardiogrammet vid intagningen var okej. På grundval av de kliniska, biokemiska och radiologiska fynden ställdes diagnosen anti-syntetas-syndrom. På grund av den pulmonella involveringen gavs pulsmetylprednisolon intravenöst i dosen 1 g/dag under tre på varandra följande dagar följt av pulscyklofosfamid 750 mg/m2 IV en gång i månaden i sex månader.
Patientens tillstånd förbättrades. Hematokriten var 43,5 %, antalet vita blodkroppar (WBC) 4080 celler/mm,3 erytrocytsedimentationshastighet (ESR) 8 mm/h, C-reaktivt protein (CRP) 0,2 mg/dL (normalt intervall Tabell 1). En ny HRCT-skanning av lungorna visade en förbättring jämfört med den som utförts sex månader tidigare (figur 2). Efter avslutad cyklofosfamidpulsbehandling inleddes azathioprin på 50 mg två gånger dagligen som underhållsbehandling i kombination med metylprednisolon 4 mg/d, kalcium och kolekalciferol. Arton månader efter den första presentationen var patienten avsevärt förbättrad både kliniskt och biokemiskt med en hematokrit på 38,7 %, CRP, ESR och biokemiska markörer för muskulärt engagemang inom normalområdet (tabell 1). Ekokardiogrammet visade normala dimensioner på vänster och höger kammare och ett systoliskt pulmonellt arteriellt tryck på 28 mmHg.
Tre år efter presentationen omvärderades patienten och befanns vara stabil. Laboratorieundersökningar visade normalt CRP och ESR, normal muskelbiokemi medan hjärtechografi visade ett pulmonellt arteriellt tryck på 29 mmHg. HRCT visade en förbättring av lungsjukdomen (figur 3). Patienten fick metylprednisolon 4 mg på alternativa dagar, azathioprin 50 mg två gånger/d, kalcium och kolekalciferol. Fyra år efter den första presentationen var patienten stabil, en lungröntgen visade avsaknad av aktiva lesioner i lungorna och lungfunktionstesterna var tillfredsställande (tabell 1). Ekokardiogrammet var okej. Hematokriten var 40,7 %, ESR, CRP och biokemiska markörer för muskulärt engagemang låg inom normalområdet (tabell 1). Bentäthetsmätning av vänster höft var förenlig med mild osteopeni. Azathioprin avbröts, medan metylprednisolon 4 mg fortsatte på alternativa dagar och alendronat 70 mg/wk lades till.
DISKUSSION
Anti-syntetas-syndromet kännetecknas av förekomsten av autoantikroppar mot ett av många aminoacyl transfer RNA (tRNA) syntetaser3 och är en myopati.4 Under 1980-talet identifierades autoantikroppar mot aminoacyl tRNA syntetas och kopplades till idiopatiska inflammatoriska myopatier.5 Under 1990-talet insåg flera grupper att patienter med dessa antikroppar hade tydliga kliniska särdrag.6 Individer med anti-syntetas-syndrom har en högre förekomst av lungpåverkan och symtom som är karakteristiska för andra bindvävssjukdomar, t.ex. Raynauds fenomen. I det aktuella fallet var lunginverkan ett dominerande fynd tillsammans med Raynauds fenomen. Kännetecknet för anti-synthetas-syndromet är förekomsten av myositspecifika anti-synthetas-antikroppar.3 Av anti-synthetas-antikropparna är anti-Jo-1, ett anti-histidyl-tRNA-syntetas, vanligast att identifiera. Mindre vanliga anti-syntetas-antikroppar är anti-threonyl (anti-PL7), anti-alanyl (anti-PL12), anti-isoleukyl (anti-OJ) och anti-glycyl (anti-EJ) tillsammans med andra antikroppar som sällan testas i klinisk miljö men som rapporteras i litteraturen. Den patient som rapporteras här hade positiva anti-Jo-1-antikroppar.
Anti-syntetas-syndromet är en myopati.4 Diagnosen av en inflammatorisk myopati baseras på kliniska fynd, t.ex. subakut utveckling av symmetrisk muskelsvaghet, och tecken, t.ex. laboratorieundersökningar som avslöjar skelettmuskelinflammation och muskelfibrernas degeneration och regeneration. Det mest lättillgängliga testet för att påvisa skelettmuskelpåverkan är förhöjda nivåer av muskelenzymer, främst CPK och andra som LDH, ALT, AST och aldolas. I det fall som beskrivs här var CPK mycket förhöjt vid presentationen, svarade på behandling med immunosuppressiv terapi och förblev normalt, vilket tyder på remission av sjukdomen efter fyra års uppföljning. Det har rapporterats att anti-syntetas-patienter kanske inte har klassiska myopatiska symtom, eller så kan myopati uppträda i senare stadier av sjukdomen.7 I enlighet med detta är det anmärkningsvärt att vår patient vid presentationen inte rapporterade någon muskelsvaghet, trots extremt höga nivåer av muskelenzymer som tyder på att musklerna är involverade. Hos patienter med interstitiell lungsjukdom bör därför fynd på händerna såsom fjällning och hyperkeratos föranleda testning av antisyntetas-antikroppar och mätning av muskelenzymer för att utesluta subklinisk myosit.
År 2010 skrev Connors et al.8 diagnostiska kriterier för antisyntetas-syndromet (tabell 2), enligt vilka det krävs förekomst av en antikropp mot aminoacyl tRNA-syntetas samt ett eller flera av flera kliniska kännetecken, nämligen Raynauds fenomen, artrit, interstitiell lungsjukdom, feber och mekanikerhänder. År 2011 föreslog Solomon et al.9 också diagnostiska kriterier för antisyntetas-syndromet (tabell 3), enligt vilka det krävs förekomst av en anti-aminoacyl tRNA-syntetas-antikropp plus två huvudkriterier eller ett huvudkriterium och två mindre kriterier, där huvudkriterierna är interstitiell lungsjukdom och polymyosit eller dermatomyosit, och de mindre kriterierna är artrit, Raynauds fenomen och mekaniska händer. Den patient som beskrivs här uppfyllde båda de uppsättningar kriterier för diagnosen anti-syntetas-syndrom som föreslagits antingen av Connors et al8 eller Solomon et al.9
HRCT används vid uppföljning av patienter med interstitiell lungsjukdom. I en studie från 2015 av patienter med anti-synthetas-syndrom10 var traktionsbronkiektas, ground glass opacities och reticulation de vanligaste fynden vid presentationen. Hos den patient som beskrivs ovan var ground glass opacities det dominerande fyndet vid presentationen.
Immunosuppressiv terapi krävs för behandling av anti-synthetas-syndrom; första linjens terapi är kortikosteroider och azathioprin eller mykofenolatmofetil används som tilläggsbehandling.11 Metotrexat har använts med framgång för behandling av antisyntetas-syndrom.12 Mykofenolatmofetil har också använts med framgång i ett fall av refraktärt antisyntetas-syndrom.13 Rituximab har också använts med framgång för behandling av anti-syntetas-syndrom,14 även i refraktära fall.15 I det fall som beskrivs här användes kortikosteroider i form av metylprednisolon i puls, följt av cyklofosfamid i puls och därefter prednison och azatioprin med ett bra svar; fullständig remission av sjukdomen observerades.
Slutsatsen är att beskriva fallet med en patient med anti-syntetas-syndrom som uppvisar interstitiell lungsjukdom. Patienten svarade väl på behandling med pulsmetylprednisolon, därefter pulscyklofosfamid följt av prednison och azathioprin med efterföljande fullständig remission av sjukdomen. Anti-syntetas-syndromet är en myopati där interstitiell lungsjukdom kan observeras. Patienter med interstitiell lungsjukdom som manifesterar sig med förtjockad eller skrovlig hud på händerna bör omgående utvärderas med avseende på myopati, så att sjukdomen hanteras korrekt och omgående.