US Pharm. 2016;41(6):HS14-HS18.
ABSTRAKT: Graves sjukdom är en autoimmun sjukdom som uppstår när immunsystemet angriper sköldkörteln och får den att producera för mycket sköldkörtelhormon (hypertyreoidism). Den exakta orsaken till Graves sjukdom är inte känd. Sjukdomen kan drabba vem som helst i alla åldrar, men den är vanligare hos kvinnor. Om Graves sjukdom inte behandlas kan den orsaka en allvarlig, livshotande kris (dvs. sköldkörtelstorm). De främsta målen med behandlingen är att eliminera överskott av sköldkörtelhormon och minimera de långsiktiga konsekvenserna av sjukdomen. Behandlingarna omfattar radioaktivt jod, läkemedel mot sköldkörteln (propyltiouracil, methimazol) och kirurgi. Betablockerare kan användas för att ge symtomlindring.
Graves sjukdom är uppkallad efter den läkare som först beskrev sjukdomen på Irland 1835 – Robert J. Graves.1 Den kallas också Basedows sjukdom – uppkallad efter en tysk läkare, Karl Adolph von Basedow, som också beskrev sjukdomen 1840. Han var omedveten om att Graves hade beskrivit samma sjukdom några år tidigare. Termen Basedows sjukdom är vanligare i Kontinentaleuropa; i USA kallas den Graves sjukdom.1
Sköldkörteln, en fjärilsformad körtel som ligger längst fram på halsen, är ett viktigt organ i det endokrina systemet.2 Denna körtel frisätter hormonerna tyroxin (T4) och trijodtyronin (T3), som styr kroppens ämnesomsättning.3-6 Sköldkörtelhormon hjälper kroppen att använda energi, hålla sig varm och hålla hjärnan, hjärtat, musklerna och andra organ i god funktion. Att kontrollera ämnesomsättningen är viktigt för att reglera humör, vikt och mentala och fysiska energinivåer. När kroppen producerar för mycket sköldkörtelhormon kallas tillståndet för hypertyreoidism. En underaktiv sköldkörtel leder till hypotyreos.
Om sköldkörtelhormoner påverkar olika kroppssystem kan tecken och symtom i samband med Graves sjukdom vara omfattande och påverka en persons allmänna välbefinnande avsevärt. Vanliga tecken på hypotyreos är slöhet, torr hud, skört hår och sköra naglar samt känslighet för kalla temperaturer.3,4 Typiska tecken på hypertyreos är ofta precis tvärtom och inkluderar takykardi, värmekänslighet och fuktig, oljig hud.3-7 Även om ett antal sjukdomar kan leda till hypertyreos är Graves sjukdom en vanlig orsak.
Och även om Graves sjukdom kan drabba vem som helst är den vanligare bland kvinnor och har en debut före 40 års ålder.1,7-9 Incidensen är cirka 1 på 2 000 personer (0,05 %). Faktorer som ökar risken för Graves sjukdom beskrivs i TABELL 1.4,8,10,11
Patofysiologi
Graves sjukdom är en autoimmun sjukdom som kan uppstå när immunförsvaret felaktigt angriper frisk sköldkörtelvävnad, vilket leder till överaktivitet i sköldkörteln. Normalt regleras sköldkörtelfunktionen av ett hormon som frisätts av hypofysen. Vid behov producerar kroppens immunsystem antikroppar som är utformade för att angripa ett specifikt virus, en bakterie eller ett annat främmande ämne. Vid Graves sjukdom producerar kroppen en antikropp mot några av cellerna i sköldkörteln. Den antikropp som förknippas med Graves sjukdom, thyrotropinreceptorantikropp, efterliknar det reglerande hypofyshormonet och åsidosätter kroppens normala reglering av sköldkörteln, vilket orsakar en överproduktion av sköldkörtelhormoner.2,6,8,9
Dessa antikroppar, som kallas sköldkörtelstimulerande immunglobuliner (TSI:er), gör att sköldkörteln växer och producerar mer sköldkörtelhormon än kroppen behöver. TSI:er binder till sköldkörtelcellsreceptorer, som normalt är ”dockningsstationer” för sköldkörtelstimulerande hormon (TSH). TSD:erna lurar sedan sköldkörteln att växa och producera för mycket sköldkörtelhormon, vilket leder till hypertyreoidism. Sköldkörteln kan förstoras när patientens kost saknar tillräckligt med jod eller när TSH-nivåerna blir förhöjda som svar på en defekt i sköldkörtelns normala hormonsyntes. Vid Graves sjukdom är det känt att B- och T-lymfocytmedierad autoimmunitet är riktad mot välkända sköldkörtelantigen – tyroglobulin, sköldkörtelperoxidas, natrium-jodidsymporter och thyrotropinreceptorn. Thyrotropinreceptorn är det primära autoantigenet vid Graves sjukdom och är ansvarig för manifestationen av hypertyreoidism. Kardinalsymtom på hypertyreoidism är bl.a. utbuktande ögon (exoftalmos), värmeintolerans, ökad energi, takykardi, sömnsvårigheter, diarré och ångest. Tecken och symtom som är specifika för Graves sjukdom anges i tabell 2.4,10,11 Om Graves sjukdom inte behandlas kan den orsaka allvarlig tyrotoxikos eller sköldkörtelstorm.9,10,12,13
Ovanliga manifestationer av Graves sjukdom inkluderar Graves dermopati (en rodnad och förtjockning av huden, ofta på skenbenen eller fotens ovansida) och Graves oftalmopati (en ansamling av vissa kolhydrater i huden).2,8
Komplikationer av Graves sjukdom
Det finns många komplikationer i samband med Graves sjukdom, bland annat graviditetsproblem, hjärtsjukdomar, osteoporos och sköldkörtelstorm. Möjliga komplikationer under graviditeten är bland annat missfall, för tidig födsel, fetal sköldkörteldysfunktion, dålig tillväxt hos fostret, hjärtsvikt hos modern och preeklampsi.4,5,8 Om Graves sjukdom inte behandlas kan den leda till störningar i hjärtrytmen, förändringar i hjärtmuskulaturens struktur och funktion och hjärtats oförmåga att pumpa tillräckligt med blod till kroppen.5,8,10 Obehandlad hypertyreoidism kan också leda till svaga, sköra ben.5,8
Thyroid storm är en sällsynt, livshotande komplikation som också kallas accelererad hypertyreoidism eller thyreotoxisk kris.2,9,13-16 Den är mer sannolik när svår hypertyreoidism är obehandlad eller behandlas otillräckligt. Allvarliga biverkningar är bland annat feber, kraftig svettning, kräkningar, diarré, delirium, allvarlig svaghet, kramper, markant oregelbunden hjärtrytm, gulsot, allvarligt lågt blodtryck och koma. Sköldkörtelstorm kräver ofta omedelbar akutvård.5,8,15
Tester och diagnos
Diagnosen av Graves sjukdom omfattar flera steg. Vid en fysisk undersökning undersöks ögonen för att se om de är irriterade eller utstående och om sköldkörteln är förstorad.8 Hjärtfrekvens, blodtryck och eventuella tecken på skakningar övervakas. Blodprov visar att TSH- och sköldkörtelnivåerna vanligtvis är förhöjda vid Graves sjukdom.8 Mängden och hastigheten av radioaktivt jod som tas upp av sköldkörteln hjälper till att avgöra om Graves sjukdom eller ett annat tillstånd är orsaken till hypertyreosen. Ultraljud kan visa om sköldkörteln är förstorad och är mest användbart hos personer som inte kan genomgå upptagning av radioaktivt jod, till exempel gravida kvinnor. Bildundersökningar (datortomografi eller MRT) kan hjälpa till att identifiera och diagnostisera Graves oftalmopati.5
Behandling
De primära målen för behandling av hypertyreoidism är att eliminera överskott av sköldkörtelhormon och minimera de långsiktiga konsekvenserna.9 Behandlingarna omfattar radioaktivt jod, läkemedel mot sköldkörteln (propylthiouracil , methimazol ) och kirurgi.2,8-10 Betablockerare läggs ibland till för att ge symtomlindring.9,13,15
Radioaktiv jodterapi (RIT): Den vanliga dosen för RIT varierar mellan 5 och 15 mCi 131I. I allmänhet krävs högre doser för patienter som har stor struma eller lågt upptag av radiojod eller som har förbehandlats med läkemedel mot sköldkörteln.15,16
Eftersom sköldkörteln behöver jod för att producera hormoner går radiojodet in i sköldkörtelcellerna och med tiden förstörs överaktiva sköldkörtelceller. Sköldkörteln krymper och efter flera veckor till månader minskar gradvis symtomen på hypertyreos.16 RIT kan öka risken för nya eller förvärrade symtom på Graves oftalmopati. Denna biverkning är vanligtvis mild och tillfällig, men behandlingen får inte utnyttjas om personen redan har måttliga till svåra ögonproblem. Andra biverkningar av denna behandling är ömhet i nacken och en tillfällig ökning av sköldkörtelhormonnivåerna. Eftersom denna behandling kan leda till att den totala sköldkörtelfunktionen försämras brukar RIT inte användas hos gravida eller ammande kvinnor. Andra behandlingar för att förse kroppen med normala mängder sköldkörtelhormon kan behövas. Patienter som för närvarande tar läkemedel mot sköldkörteln måste avbryta medicineringen minst två dagar innan de tar det radioaktiva läkemedlet.11,16 Med radioaktivt jod är målet med behandlingen att orsaka ett hypotyreostillstånd på grund av förstörelsen av sköldkörteln, vilket vanligtvis inträffar två till tre månader efter administrering av läkemedlet. Den absoluta kontraindikationen för radiojod är graviditet.14,16,17
Antithyroid Medication (ATM): ATM fungerar genom att blockera sköldkörtelns användning av jod för att producera hormoner.5,11 Dessa läkemedel inkluderar oralt PTU och MMI. PTU kan användas när patienterna inte tål MMI, radioaktivt jod eller kirurgi. När dessa läkemedel används kan ett återfall av hypertyreoidism uppstå med tiden. ATM blockerar kopplingsreaktionen mellan monoiodotyrosin och diiodotyrosin för att producera T4 och T3, vilket effektivt förhindrar syntesen av sköldkörtelhormon.9,11 Dessutom hämmar PTU, men inte MMI, den perifera omvandlingen av T4 till T3.9 De initiala orala PTU-doserna varierar mellan 300 och 600 mg dagligen (maximal daglig dos = 1 200 mg). Initiala orala doser av MMI, som är 10 gånger mer potent än PTU, varierar mellan 30 och 60 mg dagligen (maximal daglig dos = 120 mg).9,11,13 Även om dessa läkemedel traditionellt delas upp i tre till fyra doser dagligen kan de administreras som enstaka doser.9 Klinisk förbättring observeras vanligen efter 4 till 8 veckor, varefter dosen bör trappas ned enligt ett månatligt schema.9 Typiska orala underhållsdoser för varje medel är 50 till 300 mg för PTU och 5 till 30 mg för MMI. Behandlingen bör fortsätta i 12 till 24 månader om målet är att uppnå livslång remission.9,11,13
ATM kan användas före eller efter RIT som tilläggsbehandling. Biverkningar av båda läkemedlen är utslag, ledvärk, leversvikt och en minskning av sjukdomsbekämpande vita blodkroppar. På grund av risken för fosterskador används MMI vanligtvis inte för att behandla gravida kvinnor under första trimestern. PTU kan anses vara det föredragna läkemedlet strax före och under graviditetens första trimester. FDA har utfärdat en black box-varning för PTU som anger dess förmåga att orsaka potentiellt dödliga eller allvarliga leverskador och akut leversvikt hos vuxna och pediatriska patienter.18
Beta-blockerare: Dessa läkemedel hämmar inte produktionen av sköldkörtelhormoner, men de blockerar hormonernas effekt på kroppen. De kan användas för att ge lindring av oregelbundna hjärtslag, skakningar, ångest eller irritabilitet, värmeintolerans, svettning, diarré och muskelsvaghet. Betablockerare som vanligen används är bland annat propranolol, atenolol, metoprolol, lopressor och nadolol. Eftersom betablockerare kan komplicera hanteringen av astma och diabetes bör dessa patienter använda dessa läkemedel med försiktighet.5,11
Kirurgi: Kirurgi för att ta bort hela eller delar av sköldkörteln (tyreoidektomi eller subtotal tyreoidektomi) är också ett alternativ för behandling av Graves sjukdom. Efter ingreppet kommer patienterna sannolikt att behöva behandling för att förse kroppen med normala mängder sköldkörtelhormon. Riskerna med operationen omfattar potentiella skador på stämbanden och bisköldkörtlarna. Bisköldkörtlarna producerar ett hormon som styr kalciumnivån i blodet. Komplikationer är sällsynta under vård av en kirurg med erfarenhet av sköldkörtelkirurgi.5,11
Behandling av Graves oftalmopati
Graves oftalmopati kan delas in i två kliniska faser: det inflammatoriska stadiet och det fibrotiska stadiet.5 Det inflammatoriska stadiet kännetecknas av ödem och avlagring av glykosaminoglykan i de extraokulära musklerna. Detta resulterar i kliniska manifestationer som svullnad i ögonhålan, stirrar, diplopi, periorbitalt ödem och ibland smärta. Graves oftalmopati förbättras inte alltid med behandling av Graves sjukdom. Symtomen på Graves oftalmopati (TABELL 3) kan till och med förvärras under 3 till 6 månader. Därefter stabiliseras tecknen och symtomen vanligtvis under ett år eller så och börjar sedan bli bättre, ofta på egen hand. Milda symtom på Graves oftalmopati kan hanteras genom att använda receptfria konstgjorda tårar på dagen och smörjande geler på natten.5
Om symtomen är allvarligare kan läkaren rekommendera flera behandlingar, bland annat kortikosteroider, dekompressionskirurgi i orbita, strålbehandling i orbita och icke-farmakologiska terapier. Behandling med prednison, kan behövas för att minska svullnaden bakom ögongloberna.11 Biverkningar av kortikosteroider är bland annat vätskeretention, viktökning, förhöjda blodglukosnivåer, ökat blodtryck och humörsvängningar. Orbital dekompressionskirurgi är ett ingrepp där man tar bort benet mellan ögonhålan (orbita) och bihålorna, luftrummen bredvid orbita.11 Detta ger ögonen utrymme att röra sig tillbaka till sitt ursprungliga läge. Denna behandling används vanligtvis om trycket på synnerven hotar att synen förloras. Möjliga komplikationer är bland annat dubbelseende. Orbital strålbehandling använder riktad röntgenstrålning under flera dagar för att förstöra en del av vävnaden bakom ögonen.2,11
Livsstil och huskurer: Att äta bra och motionera kan förstärka förbättringen av vissa symtom under behandlingen. Eftersom sköldkörteln styr ämnesomsättningen kan patienten ha en tendens att gå upp i vikt när hypertyreosen korrigeras. Sköra ben kan också förekomma vid Graves sjukdom, och viktbärande övningar kan bidra till att bibehålla bentätheten.2,4,6
Patienterna kan applicera svala kompresser på ögonen, eftersom den extra fukten kan vara lugnande. Patienterna bör också uppmanas att bära solglasögon för att minska känsligheten för ultravioletta (UV) strålar och starkt ljus. Smörjande ögondroppar kan lindra den torra, kliande känslan på ögonytan. En paraffinbaserad gel, t.ex. Refresh Lacri-Lube, kan appliceras på natten. Patienterna bör höja sänggaveln. Att hålla huvudet högre än resten av kroppen minskar vätskeansamlingen i huvudet och kan lindra trycket på ögonen. Slutligen bör patienterna uppmanas att inte röka, eftersom rökning förvärrar Graves oftalmopati.
Behandling av Graves dermopati
Användning av receptfria krämer eller salvor som innehåller hydrokortison kan hjälpa till att lindra svullnad och rodnad. Dessutom kan användning av kompressionsförpackningar på benen vara fördelaktigt.5,11
Slutsats
Farmakoterapi för Graves sjukdom är komplex men hanterbar. Eftersom det önskade resultatet av antithyreoidmedicinering är att förstöra sköldkörteln och orsaka ett hypotyreöst tillstånd, kommer patienterna att behöva kontinuerlig klinisk övervakning, rådgivning (TABELL 4) och livslång sköldkörtelersättning med sköldkörtelhormon.
1. Ellis H. Robert Graves: 1796-1852. Br J Hosp Med (Lond). 2006;67(6):313.
2. Yeung SJ. Graves sjukdom. Översikt. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview. Tillgänglig den 8 mars 2016.
3. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012;18(6):988-1028.
4. Graves sjukdom. MedlinePlus. 21 april 2015. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000358.htm. Tillgänglig 8 mars 2016.
5. Cockerham KP, Chan SS. Sköldkörtelns ögonsjukdom. Neurol Clin. 2010;28:729-755.
6. Yeung SJ. Graves sjukdom. Epidemiologi. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a6. Tillgänglig 8 mars 2016.
7. Woeber KA. Uppdatering av hanteringen av hypertyreoidism och hypotyreoidism. Arch Fam Med. 2007;9(8):743-747.
8. Graves sjukdom. Riskfaktorer. Mayo Clinic. www.mayoclinic.org/diseases-conditions/graves-disease/basics/risk-factors/con-20025811. Tillgänglig 8 mars 2016.
9. Yeung SJ. Graves sjukdom. Bakgrund. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a4. Tillgänglig 8 mars 2016.
10. Yeung SJ. Graves sjukdom. Patofysiologi. Medcape. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a5. Tillgänglig 8 mars 2016.
11. Yeung SJ. Graves sjukdom behandling & hantering. November 18, 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-treatment. Tillgänglig 8 mars 2016.
12. Nayak B, Burman K. Thyrotoxikos och sköldkörtelstorm. Endcrinol Metab Clin North Am. 2006;35(4):663-686.
13. Mandel SJ, Larsen PR, Davies TF. Thyrotoxikos. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2011:362-405.
14. Bhattacharyya A, Wiles PG. Thyrotoxisk kris som presenterar sig som akut buk. 1997;90(12):681-682.
15. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hypertyreoidism och andra orsaker till tyreotoxikos: riktlinjer för hantering från American Thyroid Association och American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2011;17(3):456-520.
16. McDermott MT, Kidd GS, Dodson LE, et al. Radiojodinducerad sköldkörtelstorm. Fallrapport och litteraturgenomgång. Am J Med. 1983;75(2):353-359.
17. Read CH Jr, Tansey MJ, Menda Y. 36 års retrospektiv analys av effektiviteten och säkerheten hos radioaktivt jod vid behandling av unga Graves-patienter. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4229-4233.
18. FDA:s meddelande om läkemedelssäkerhet. Ny boxad varning om allvarlig leverskada med propylthiouracil. 21 april 2010. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm209023.htm. Accessed March 8, 2016.