Aktuella terapeutiska framsteg för CDK4/6-hämmare vid bröstcancer

Introduktion

Bröstcancer (BC) är ett världsomspännande hälsoproblem för kvinnor, med nästan 2,1 miljoner nya fall som diagnostiseras och uppskattningsvis 0,6 miljoner dödsfall varje år.1 Även om den totala 5-årsöverlevnaden har nått upp till 90 %, var 5-årsöverlevnaden endast 25 % för metastaserad eller avancerad bröstcancer (mBC/ABC).2 Av alla fall av bröstcancer diagnostiserades ~ 70 % av kvinnorna som hormonreceptor-positiv (HR+), humant epidermalt tillväxtreceptorreceptor två-negativ (HER2-) bröstcancer.3 Nyligen har innovativa terapeutiska behandlingsmetoder avslöjat att endokrin terapi plus målinriktad terapi, t.ex. everolimus, har förbättrat prognosen för ER+/HER2- mBC/ABC.4 Dessutom har kombinationen av ET och hämmare av cyklinberoende kinas (CDK) 4/6 också visat betydande kliniska fördelar.5

I denna översikt sammanfattade vi de senaste terapeutiska framstegen för 3 CDK4/6-hämmare, palbociclib, ribociclib och abemaciclib, som har godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) och den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) för behandling av patienter med HR+/HER2- mBC/ABC, inklusive deras verkningsmekanism, godkända indikationer, publicerade uppgifter om total överlevnad, pågående kliniska prövningar och möjlig klinisk användning i framtiden.

Aktionsmekanism för CDK4/6-hämmare

Celldelning är en vanlig cellprocess under strikt kontroll i normala celler vid oväntad proliferation, vilket vanligtvis är orsaken till cancer. Det finns många vägar som är involverade i regleringen av cellcykeln och CDK-familjen är en av de viktigaste proteinfamiljerna i regleringen av celldelningen (figur 1).6 I cellcykelns G1-fas interagerar CDK4/6 med cyklin D för att bilda cyklin D-CDK4/6-komplexet, som fosforylerar retinoblastom (Rb).7,8 Inaktiverat Rb binder tätt till transkriptionsfaktorn E2F, och fosforylering av Rb frigör E2F från Rb-E2F-komplexet, följt av inducerande uppreglering av E2F-målgener och initiering av DNA-syntesen, vilket resulterar i att cellcykeln går in i S-fasen.8-10 Det finns flera instinktiva negativa regulatorer av cyklin D-CDK4/6-Rb-signalvägen, som förhindrar cellerna från okontrollerad proliferation, t.ex. proteinerna i INK4-familjen (p16, p15, p18 och p19), cyklininhibitoriska proteiner (CIPs) och kinashämmande proteiner (KIPs, p21 och p27).11-13

Figur 1 Mekanism för CDK4/6-hämmare och möjlig kombinationsbehandling med CDK4/6-hämmare. Aktivering av uppströms signalvägar, såsom MAPK, PI3K och ER, främjar bildandet av cyklin D-CDK4/6-komplexet som fosforylerar Rb-proteinet. Vid fosforylering av Rb dissocieras E2F från Rb-E2F-komplexet.84 Som transkriptionsfaktor initierar frigjort E2F DNA-syntesen, vilket resulterar i att cellcykeln går från G1-fasen till S-fasen. CDK4/6-hämmare (palbociclib, ribociclib och abemaciclib) förhindrar aktiveringen av CDK4/6 för att orsaka cellcykelstopp i G1-fasen. Kombinationsbehandlingar är huvudsakligen inriktade på blockering av uppströmscyklin D-CDK4/6-signalering, inklusive blockering av ER med AIs, fulvestrant och tamoxifen, blockering av MAPK med BRAF89 -hämmare (vemurafenib och dabrafenib) och MEK-hämmare (kobimetinib och trametinib),90 och blockering av PI3K-vägen med alpelisib91 och everolimus.92Abkortningar: CDK, cyklinberoende kinas; MAPK, mitogenaktiverat proteinkinas; PI3K, fosfoinositid 3-kinas; ER, östrogenreceptor; AI, aromatashämmare.

I bröstcancer och andra maligniteter observerades en dysreglering av cyklin D1-CDK4/6-Rb-signaleringskaskaden, vilket främjade en okontrollerad cellproliferation.14,15 Nästan 15 % av bröstcancer har upptäckts amplifiering av cyklin D2-genen, CCND1, och uttrycket av cyklin D1 i mRNA och protein har fastställts vara uppreglerat i upp till 50 % av primär ER+ bröstcancer och väldifferentierade tumörer.16,17 I bröstcancercellinjer initierar induktion av cyklin D cellcykelprocessen och ökar antalet cellprocesser från G1- till S-fasen,18 och en in vivo-studie visade att överuttryck av cyklin D främjade onormal bröstcellsproliferation och främjade utvecklingen av bröstcancer hos transgena möss.19 Överuttryck av cyklin D1 är förknippat med dålig prognos i många cancerformer och är ofta förknippat med ökad metastasering.16,20,21 På samma sätt är överuttryck av CDK4 positivt korrelerat med hög proliferationsförmåga hos tumörceller i sporadiska bröstkarcinom.22 Förhöjd aktivitet av CDK6 påvisades i fem linjer av skivepitelcancer23 och hämning av cyklin D3-CDK6 ledde till tumörcellsapoptos.24 Alla dessa bevis tyder på att CDK4/6 och cyklin D skulle kunna vara potentiella terapeutiska mål i cancer.

Aktuella indikationer och dosering av CDK4/6-hämmare

Förskrivningsinformationen mellan palbociclib och ribociclib är likartad: i kombination med en aromatashämmare (AI) för behandling av patienter med HR+/HER2-lokalt ABC/mBC som initial terapi hos postmenopausala kvinnor eller i kombination med fulvestrant hos kvinnor som tidigare har behandlats med ET.25,26 Hos kvinnor som ännu inte har nått klimakteriet ska även agonister för luteiniserande hormonfrisättande hormon ges enligt EMA:s godkännande.27,28 Dessutom har indikationen för palbociclib utökats till manliga patienter med HR+/HER2-mBC på grundval av verkliga data från elektroniska patientjournaler och försäkringsanspråk den 4 april 2019 av FDA.29

Indikationen för abemaciclib från FDA skiljer sig från palbociclib och ribociclib: i kombination med fulvestrant för att behandla kvinnor med HR+/HER2- mBC/ABC som tidigare har behandlats med ET; som monoterapi för behandling av vuxna patienter med HR+/HER2- mBC/ABC som tidigare har behandlats med ET och tidigare kemoterapi i den metastatiska inställningen.30 Abemaciclib är den enda CDK4/6-hämmare som kan användas som monoterapeutiskt läkemedel.

Palbociclib inleds med 125 mg/dag enligt ett 3/1-schema (21-dagars on, 7-dagars off); Om patienterna inte var resistenta ska dosen minskas till 100 mg/dag och ytterligare minskas till slutdosen på 75 mg.25 Ribociklib administreras också enligt ett 3/1-schema (21 dagar på, 7 dagar av) med en dos på 600 mg/dag; Dossänkning tillåts om patienterna inte var resistenta med den första dosminskningen till 400 mg/dag och den sista minskningen till 200 mg/dag.26 Abemaciklib förskrivs i första hand med 200 mg två gånger dagligen kontinuerligt som monoterapi. Om det kombineras med endokrin behandling är startdosen 150 mg två gånger dagligen kontinuerligt. Den första dosreduktionen är 100 mg två gånger dagligen och slutdosen är 50 mg två gånger dagligen.30 Palbociclib ska tas oralt med mat eftersom läkemedelsexponeringen minskar med tom mage, vilket kan minska effektiviteten.31 Däremot påverkas inte absorptionen och exponeringen av ribociclib eller abemaciclib av matintag.26,30

Behandling av HR+/HER2- ABC/mBC med CDK4/6-hämmare plus ET

CDK4/6-hämmare och AIs i behandlingsnaiva HR+/HER2- ABC/mBC

Det finns tre randomiserade kliniska fas III-studier (RCT) för att bevisa effektiviteten och säkerheten hos CDK4/6-hämmare i kombination med AIs som första linjens behandling av postmenopausala HR+/HER2- ABC/mBC (tabell 1).32 Resultaten är konsekventa bland de tre CDK4/6-hämmarna.

På samma sätt bekräftades effekten av ribociclib och abemaciclib plus AI av MONALEESA-2 respektive MONARCH 3. MONALEESA-2 är en fas III RCT där 668 postmenopausala kvinnor med HR+/HER2-ABC rekryterades som förstahandsbehandling38,39 med en medianuppföljning på 26,4 månader. Den slutliga PFS var 25,3 månader med kombinationen av ribociklib med letrozol och 16,0 månader med enbart letrozol (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). ORR (ribociclib plus letrozol jämfört med enbart letrozol) var 40,7 % vs 27,5 % (p = 9,18 × 10-5) och CBR 79,6 % vs 72,8 %. Syftet med MONARCH 3 är att validera den kliniska effektiviteten och säkerheten hos abemaciclib plus en icke-steroid AI hos 493 postmenopausala kvinnor med tidigare obehandlad HR+/HER2-ABC40,41 . Både ORR (48,2 % vs 34,5 %. p = 0,02) och PFS (28,2 vs 14,8 månader; HR 0,54; p = 0,000002) förbättrades signifikant i kombinationsarmen jämfört med placebokontroll.

Sammanfattningsvis, som initial behandling av postmenopausala BC-patienter, var effekten likartad bland de 3 CDK4/6-hämmarna, och den förlängda PFS var mer än ett år i palbociclib/abemaciclib + AIs medan det fanns endast 9 månaders förlängning av PFS med ribociclib + letrozol. OS-data förväntades i hög grad uppnå den signifikanta fördelen i kombinationsbehandlingsgruppen.

CDK4/6-hämmare plus fulvestrant i tidigare ET-behandlad mBC/ABC

PALOMA-3 var en fas III RCT-studie för att undersöka palbociclib plus fulvestrant hos pre- eller postmenopausala patienter med sjukdomsprogression under tidigare endokrin behandling. Kombinationen av palbociclib och fulvestrant förlängde PFS signifikant till 9,5 månader jämfört med 4,6 månader med enbart fulvestrant (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). ORR ökade från 9 % till 19 % hos ITT-patienterna (intent-to-treat).42 OS visade ingen statistisk skillnad även om 6,9 månaders absolut förbättring uppnåddes i kombinationsgruppen jämfört med fulvestrantgruppen (34,9 vs 28,0 månader, HR, 0,81; p = 0,09).43 Ytterligare subgruppsanalyser visade att OS förlängdes från 29,7 till 39,7 (HR, 0,72; 95 % KI, 0,55 till 0,94; absolut förbättring, 10,0 månader) hos patienter som var känsliga för tidigare ET.43

MONALEESA-3 är en fas III RCT-studie för att testa den kliniska effekten av ribociclib + fulvestrant som första eller andra linjens behandling hos postmenopausala HR+/HER2- mBC-patienter. Till skillnad från PALOMA-3 inkluderade MONALEESA-3 ET-behandlingsnaiva patienter (cirka 50 % av populationen) eller patienter som fick återfall >12 månader efter avslutad adjuvant ET. PFS förbättrades genom tillägg av ribocilib från 12,8 till 20,5 månader (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). ORR förbättrades också från 21,5 % till 32,4 % (p < 0,001).44 OS-data uppnåddes inte i ribociklib plus fulvestrant-armen medan OS var 40 månader i fulvestrant ensam-armen (HR: 0,724, p = 0.00455) och den relativa risken för dödsfall minskade med 28 %.45

MONARCH 2 syftade till att studera abemaciclib plus fulvestrant i HR+/HER2-mBC-patienter som hade progredierat med tidigare endokrin behandling. Resultaten manifesterade att PFS förlängdes signifikant till 16,4 månader i abemaciclib + fulvestrant-armen jämfört med 9,3 månader i fulvestrant-armen (HR: 0,553, p < 0,001). ORR ökade återigen från 16,1 % till 35,2 % (p < 0,001) i ITT-populationen. Ytterligare subgruppsanalyser visade att fördelen var konsekvent i alla subgrupper.46 De signifikanta OS-data uppnåddes med 46,7 månader i kombinationen av abemaciclib och fulvestrant-armen och 37,3 månader i fulvestrant-armen (HR: 0,757; 95 % KI: 0,606-0,945; p = 0,01). Den absoluta förlängningen av OS är 9,4 månader och förbättringen av OS var konsekvent över alla stratifieringsfaktorer. Dessutom förlängdes också mediantiden till andra sjukdomsprogression (23,1 vs 20,6 månader), kemoterapi (50,2 vs 22,1 månader) och kemoterapifri överlevnad (25,5 vs 18,2 månader) signifikant i abemaciclib + fulvestrant-armen47.

Tillsammans har alla dessa tre RCT:er visat att CDK4/6-hämmare plus fulvestrant förlängde PFS hos HR+/HER2- ABC/mBC-patienter som hade utvecklats under endokrin behandling (tabell 1). En betydande förlängning av OS observerades i MONALEESA-3 och MONARCH 2 men inte i PALOMA-3. Ribociclib och abemaciclib i MONALEESA-3 och MONARCH 2 användes endast som första och andra linjens behandling av ABC/mBC.44,46 Palbociclib i PALOMA-3 användes för behandling av ABC/mBC i vilken linje som helst, inklusive första linjens (25 %), andra linjens (39 %) och senare linjer.42 Dessutom har fas III-studien MONALEESA-7, som undersökte ribociclib + ET + goserelin hos pre-menopausala kvinnor, visat att ribociclib + ET + goserelin signifikant förlängde både PFS och OS hos patienter med HR+/HER2-ABC.48,49 De inkluderande patienterna fick i MONALEESA-7 endast få upp till en tidigare kemoterapilinje och ingen tidigare ET för ABC. Med en jämförelse av inklusionskriterierna och OS-data visade resultaten att en tidigare intervention med CDK4/6-hämmare kan vara positivt förknippad med fler uppnådda fördelar, särskilt när det gäller OS-fördelar.

Tabell 1 Kombination av CDK4/6-hämmare och ET hos patienter med HR+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6-hämmare i neoadjuvant behandling av HR+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6-hämmare i neoadjuvant behandling av HR+/HER2-.BC

Det huvudsakliga målet med neoadjuvant terapi är att historiskt krympa inoperabla lesioner för att göra dem operabla och underlätta bröstbevarande utan signifikant ökning av lokala återfall. Den kliniska effekten av CDK4/6-hämmare plus ET undersöktes också vid neoadjuvant behandling av HR+/HER2-BC-patienter (tabell 2).

Tabell 2 Den (neo)adjuvanta terapin med CDK4/6-hämmare vid HR+/HER2-BC

Fas II NeoPalAna-studien50 är en enarmad studie för att testa den antiproliferativa aktiviteten av anastrozol plus palbociclib i kliniskt stadium II/III ER+ BC. Primärt effektmått är graden av fullständigt cellcykelstopp (CCCA, definierat som Ki-67 < 2,7 % efter 15 dagars kombinationsbehandling). Resultaten av denna studie visade att andelen CCCA var betydligt högre än på dag 1 (87 % vs 26 %; p < 0,001), vilket tyder på att palbociclib är ett effektivt antiproliferativt läkemedel för BC i tidiga stadier. Det patologiska fullständiga svaret (pCR) utvärderades dock inte i den här studien. En annan randomiserad fas II-studie PALLET51 visade att tillägg av palbociclib till letrozol signifikant undertryckte malign HR+ BC-cellproliferation (Ki-67) men ökade inte den kliniska svarsfrekvensen och pCR-frekvensen.

CORALLEEN är en öppen, multicenter, randomiserad fas 2-studie för att utvärdera andelen patienter med PAM50 låg risk för återfall (ROR) vid kirurgi efter neoadjuvant behandling med ribociclib plus letrozol kontra kemoterapi.52 Denna studie har rekryterat 106 kvinnor med luminal B-subtyp av BC i stadium I-IIIA. Den låga ROR var 46,9 % (95 % CI 32,5-61,7) i ribociclib plus letrozolgruppen och 46,1 % (95 % CI 32,9-61,5) i kemoterapigruppen, och pCR-frekvensen (2,0 % vs 5,8 %) och ORR (57,2 % vs 78,8 %) visade ingen signifikant skillnad. neoMONARCH53 är en fas II-studie för att utvärdera den kliniska effekten av abemaciclib plus anastrozol i den neoadjuvanta inställningen. Denna studie omfattar 223 postmenopausala kvinnor med HR+/HER2- primär brösttumör (≥1 cm) och det primära målet är förändringen i Ki67 från baslinjen till 2 veckor efter behandlingen (CCCA). Fler patienter i kombinationsarmen jämfört med enbart anastrozol uppnådde CCCA (68 % vs 14 %, p < 0,001) och pCR var 4 % hos ITT-patienterna. Sammantaget har alla 3 CDK4/6-hämmare manifesterat sin fördel vid CCCA, men dessa kliniska prövningar har inte observerat några fördelar på pCR jämfört med enbart ET eller kemoterapi. Det behövs fortfarande kliniska fas III-prövningar för att bekräfta den biologiska och kliniska aktiviteten hos CDK4/6-hämmare vid neoadjuvant behandling. Vid adjuvant behandling pågår flera fas III-studier (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) och monarchE (NCT03155997) osv. (tabell 2). De lovande resultaten förväntas gynna fler patienter med tidig BC.

CDK4/6-hämmare i HER2-positiv BC

HER2-positiva (HER2+) tumörer står för 15-20 % av all BC. HER2+ BC är förknippat med biologisk aggressivitet och dåliga resultat.54 Cellcykeln är också alternerad i HER2+ BC.55 Studier har visat att både cyklin D1 och CDK4 är viktiga för HER2+ murin brösttumörutveckling.56-58 Kombinationen av palbociclib och trastuzumab visar en synergistisk effekt på 3 HER2-amplifierade BC-cellinjer.59 På grundval av dessa prekliniska data genomförs kliniska prövningar för att utforska den kliniska aktiviteten hos CDK4/6-hämmare i HER2+ BC.

En multicohort, öppen, enarmad fas II-studie NA-PHER2 syftade till att undersöka kombinationen av palbociclib, fulvestrant och trastuzumab hos patienter med HR+/HER2+ BC i den neoadjuvanta inställningen.60 Ki67-uttrycket minskade från 31,9 % till 4,3 % vid vecka 2 (n = 25, p < 0,001) och 12,1 % i trippelkombinationsgruppen vid tidpunkten för kirurgi (n = 22, p = 0,013). Det kliniskt objektiva svaret var 29 av 30 patienter (97 %, 95 % KI 83-100) omedelbart före operation och 8 (27 %; 95 % KI 12-46) patienter hade ett patologiskt fullständigt svar i armen med palbociclib + fulvestrant + trastuzumab.

PATRICIA II-studien (NCT02448420) är en prospektiv, multicenter, öppen fas II-studie. Syftet med denna studie är att testa rollen av palbociclib och trastuzumab plus eller minus letrozol i HER2+ mBC. Det primära effektmåttet i denna studie är PFS vid 6 månader och det sekundära effektmåttet är säkerhetsprofilen, inklusive hjärtsäkerheten, den totala tumör ORR och OS. PATINA (NCT02947685) är en öppen, randomiserad fas III-studie som syftar till att bedöma förlängningen av PFS med tillägg av palbociclib till HER2-riktad behandling och ET jämfört med HER2-riktad behandling och ET i HR+/HER2+ ABC/mBC. De inkluderande patienterna är de som har avslutat standardbehandling i första linjen med dubbel HER2-riktad terapi och en taxan. Resultaten av denna studie väntas 2021.

monarcHER är en multicenter, randomiserad, trearmad, öppen fas II-studie som utvärderar den kliniska effekten av abemaciclib plus trastuzumab ± fulvestrant jämfört med standardkemoterapi plus trastuzumab hos kvinnor med HR+/HER2+ ABC/mBC (NCT02675231). Det primära effektmåttet är PFS och sekundära effektmått inkluderar OS, ORR, CBR, livskvalitet, smärtkontroll och farmakokinetik. De första resultaten väntas 2021.

En pågående fas II-studie syftar till att utvärdera effekterna av palbociclib och trastuzumab på HER2+ patienter med hjärnmetastaser (NCT02774681). Det primära målet för denna enarmiga studie är att mäta den radiografiska svarsfrekvensen i det centrala nervsystemet (CNS). De sekundära effektmåtten är PFS, OS, ORR, tid till CNS-progression och toxicitet.

Det finns en annan pågående fas I/II-studie som undersöker ribociclib plus trastuzumab eller T-DM1 för HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Denna studie omfattar tre kohorter: ribociclib + trastuzumab + fulvestrant för HR+/HER2+ BC, ribociclib plus T-DM1 och ribociclib plus trastuzumab. De primära resultaten är den maximalt tolererade dosen eller den rekommenderade fas II-dosen. De sekundära resultaten är plasmakoncentrationen av ribociclib, ORR, PFS, OS, frekvensen av biomarkörer och frekvensen av biverkningar.

Den roll som CDK4/6-hämmare spelar hos patienter med HER2+ BC är fortfarande under utredning. Hittills är de flesta pågående prövningar fas II-studier och NA-PHER2 är den enda som har rapporterat sina resultat. Därför är fler fas III RCT:er motiverade för att ta reda på effektiviteten av CDK4/6-hämmare hos patienter med HER2+ BC i framtiden.

Biomarkörer och resistens mot CDK4/6-hämmare

Som nämnts ovan har upptäckten av CDK4/6-hämmare förbättrat prognosen för HR+ BC och kan även gynna HER2+ BC och andra solida tumörer. Alla patienter svarar dock inte på CDK4/6-hämmare och även patienter som är känsliga för CDK4/6-hämmare kan utveckla förvärvad resistens.61 Mekanismen för resistens mot CDK4/6-hämmare är fortfarande oklar och förutsägande biomarkörer har inte identifierats. I denna översikt sammanfattas de potentiella mekanismerna och biomarkörerna i både prekliniska och kliniska data.

Förlust av Rb

Rb, som är måltavla för CDK4/6, anses vara en av de viktigaste biomarkörerna för känslighet för CDK4/6-målterapi.62 Prekliniska studier har visat att förlust av Rb-funktionen upptäcktes i palbociclib-resistenta cellinjer.63 Hos mBC-patienter som hade fått behandling med palbociclib eller ribociclib upptäcktes somatiska Rb1-mutationer när sjukdomen progredierade,64 vilket tyder på att Rb-mutationer kan vara förknippade med förvärvad resistens mot CDK4/6-hämmare. Det är dock endast tre patienter som rapporterades i denna publikation. En stor studie är motiverad för att bekräfta denna slutsats.

Överuttryck av Cyklin E1

Förutom cyklin D-CDK4/6-komplexet kan cyklin E-CDK2-komplexet också frigöra E2E via fosforylering av Rb.65 Uttrycket av Cyklin E1 uppreglerades i cellinjer som är resistenta mot CDK4/6-inhibitorer66 och överuttryck av Cyklin E1 dämpade CDK4/6:s hämmande effekter på cellcykelns framskridande.67 Biomarkörsanalysen i PALOMA-3 visade att högt uttryck av mRNA av cyklin E1 visade på en kortare PFS hos patienter som behandlades med palbociclib plus fulvestrant68 , medan detta inte hittades i PALOMA-2-studien69 , vilket tyder på att mRNA-nivån av cyklin E1 var en effektiv biomarkör i tidigare behandlad HR+/HER2-mBC.

p16 Amplifikation

p16INK4A är en inneboende tumörsuppressor som kan binda till CDK4/6 för att störa bildandet av cyklin D-CDK4/6-komplexet70.-72 Överuttryck av p16 observeras vid onkogen stress. När överexpression av p16 sker samtidigt med förlust av Rb, erhölls resistens mot CDK4/6-hämmare som ett resultat av Rb-dysfunktion.73 I närvaro av Rb visade överexpression av p16 resistens mot CDK4/6-hämmare på grund av minskad CDK4.61,74 Resultaten av PALOMA-1 visade dock ingen signifikant skillnad i PFS i kohorten med förlust av p16/CCND1-amplifiering jämfört med den oselekterade kohorten.75 Liknande resultat erhölls också från biomarkörsanalysen av PALOMA-2 och PALOMA-3.68,69 Därför är det kontroversiellt att använda p16-förstärkning som biomarkör.

TK1

Thymidinkinas-1 (TK1) är en viktig regulator av cellcykeln och uttrycker sig i hög grad i S/G2-fasen för att katalysera syntesen av DNA-prekursorer.76 Serum TK1-nivå och -aktivitet ökade i solida tumörer, inklusive lung-, kolorektal- och bröstcancer.77 Hos primära BC-patienter är höga TK1-nivåer och -aktivitet förknippade med stor tumörstorlek och dålig prognos.78,79 Hos patienter med HR+/HER2-mBC korrelerade lägre TK1-aktivitet i utgångsläget med en längre PFS, och minskad TK1-aktivitet efter en månads behandling var även den förknippad med en signifikant bättre PFS,80 vilket tyder på att TK1 är en betydelsefull biomarkör och ett potentiellt terapeutiskt mål i HR+/HER2-mBC. ECLIPS är en prospektiv, farmakogenetisk studie för att identifiera prediktiva biomarkörer som är responsiva/resistenta för palbociclib plus ET (letrozol eller fulvestrant).81 Resultaten visade att antalet kopior/mL av TK1 var signifikant förhöjt före behandling jämfört med efter 3 månaders behandling (1200 vs 3350 kopior/mL, p = 0.01) hos patienter med sjukdomsprogression, vilket tyder på att TK1 mRNA-kopior/mL är korrelerat med förvärvad resistens mot CDK4/6-hämmare.

Förlust av FAT1

FAT1 är en tumörsuppressor som tillhör cadherin superfamiljen och interagerar med β-catenin- och Hippo-signalvägarna.75 Förlust av FAT1 har rapporterats främja cancerprogression.82 Med gensekvensering av 1501 HR+/HER2-BC-patienter stod FAT1-mutation för ~ 2 % i primära och ~ 6 % i metastatiska tumörer.83 Prekliniska data visade att FAT1-förlust inducerade uppreglering av CDK6-uttryck genom Hippo-vägen, vilket resulterade i resistens mot CDK4/6-hämmare.66 Genanalysresultat från 348 ER+/HER2-BC-patienter, som tidigare behandlats med CDK4/6-hämmare, visade att förlust av FAT1 var kopplad till dålig prognos av CDK4/6-hämmare och kortare PFS (2,4 månader) jämfört med FAT1-vildtyparm (PFS: 10,1 månader; p = 2,2 × 10-11.66 Förlust av FAT1 skulle därför kunna vara en effektiv prediktor för resistens mot CDK4/6-hämmare.

Förutom de potentiella biomarkörer som nämns ovan visade resultaten från ECLIPS att antalet kopior/mL av CDK9 var signifikant ökat före behandling jämfört med antalet kopior/mL av CDK9 efter 3 månaders behandling (3800 vs 7500 kopior/mL, p = 0,03) hos HR+/HER2-mBC-patienter med sjukdomsprogression81. Intressant nog visade biomarkörsanalysen av PALOMA-2 att hög nivå av PD-1 visade mindre nytta av kombinationen av palbociclib och letrozol jämfört med lågt PD-1-uttryck.69 Resultat från PALOMA-studier har visat att CCND1, CDK4 och CDK6 inte indikerade några prediktiva effekter på resistens mot CDK4/6-hämmare.1,34,68 Därför bör framtida studier fokusera på identifiering av effektiva biomarkörer för känslighet/resistens mot CDK4/6-hämmare.

Slutsats och framtida utsikter

Med introduktionen av CDK4/6-hämmare uppnåddes en längre PFS och bättre CBR och ORR hos patienter med HR+/HER2- ABC/mBC, och fördelen med OS observerades också hos patienten som tidigare behandlats med ET. Pågående kliniska prövningar fokuserar på behandling med CDK4/6-hämmare i det tidiga stadiet av HR+/HER2- och HER2+ BC. Eftersom CDK4/6:s reglering av cellcykeln inte bara observerades i bröstcancer utan även i andra cancerformer,84 har flera fas I/II-studier rapporterat om den preliminära kliniska effekten av CDK4/6-hämmare i andra cancerformer än BC, t.ex. skivepitelcellscancer i huvudet och halsen,85 mantelcellslymfom,86 glioblastom,87 könscellstumör.88 Därför är CDK4/6-hämmaren hoppfull att expandera för att behandla patienter med andra tumörer utöver bröstcancer och fler och fler cancerpatienter kommer att få nytta av CDK4/6-hämmarterapi i framtiden.