Abstract
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) är en kronisk neurobiologisk störning som kännetecknas av svårigheter att bibehålla uppmärksamheten, samt hyperaktivitet och impulsivt beteende. Stimulantia för det centrala nervsystemet (CNS) är den första behandlingslinjen för ADHD. Med det ökande antalet vuxna som tar CNS-stimulantia uppstår frågan om hur väl vi förstår de långsiktiga kardiovaskulära effekterna av dessa läkemedel. Det har funnits en ökande oro för att vuxna med ADHD löper större risk att utveckla negativa kardiovaskulära händelser som plötslig död, hjärtinfarkt och stroke jämfört med den pediatriska populationen. Kardiovaskulära reaktioner till följd av ADHD-medicinering har främst observerats i form av förhöjd hjärtfrekvens och förhöjt blodtryck, medan man vet mindre om etiologin för sällsynta kardiovaskulära händelser som akut hjärtinfarkt, arytmi och kardiomyopati och dess långtidsföljder. Vi presenterar ett unikt fall av AMI hos en vuxen som tog Adderall (blandade amfetaminsalter) och diskuterar kortfattat den litteratur som är relevant för den kardiovaskulära säkerheten hos CNS-stimulantia för ADHD hos vuxna.
1. Introduktion
Adult ADHD drabbar uppskattningsvis 3 till 5 % av alla vuxna i världen. Den förekommer hos 4,4 % (62 % män, 38 % kvinnor) av den vuxna befolkningen i USA . CNS-stimulantia, nämligen amfetaminbaserade stimulantia, metylfenidat, dextrometamfetamin, dextrometylfenidat och modafinil, är den första behandlingslinjen för ADHD. CNS-stimulantia verkar genom att hämma återupptaget av noradrenalin och dopamin samt öka deras frisättning i det extracellulära rummet. Ungefär 2 % av de amerikanska vuxna i åldersgruppen 20-44 år använde stimulerande läkemedel för ADHD 2010, vilket var en betydande ökning av användningen bland både män och kvinnor (+188 % respektive +265 %) jämfört med föregående årtionde . I studien av Gerhard et al. hade 10,5 % av de vuxna ADHD-patienterna tecken på ≥1 befintligt kardiovaskulärt tillstånd. Även hos patienter med redan existerande kardiovaskulära tillstånd var nära 80 % av alla ADHD-mediciner som sattes in stimulantia. Kunskapen om redan existerande kardiovaskulära tillstånd minskade inte signifikant sannolikheten för stimulerande behandling .
Vuxna med ADHD löper möjligen större risk att utveckla ohälsosamma livsstilar och kardiovaskulära riskfaktorer, t.ex. rökning och fetma, och har en större sannolikhet för kroniskt missbruk av substanser. Studier tyder på att vuxna ADHD-patienter är mer benägna att experimentera med legala och illegala substanser, särskilt i tidigare åldrar, och uppvisar riskfyllda substansanvändningsmönster och senare utvecklar substansanvändningsstörningar . ADHD-patienter har också psykiatriska störningar som sammanfaller, t.ex. ångest (47 %), humörstörningar (38 %), dålig impulskontroll (20 %) och missbruksproblem (15 %). Dessa personer kan få ett antal mediciner tillsammans med stimulerande läkemedel; effekten av kombinerad läkemedelsbehandling på det kardiovaskulära systemet har inte studerats väl.
Det är möjligt att hos vuxna som behandlas med CNS-stimulerande läkemedel kan risken för att ha andra kardiovaskulära riskfaktorer öka med varje årtionde som går. Granskningen har nyligen ökat, främst på grund av den markanta ökningen av användningen av CNS-stimulerande medel bland vuxna . AMI och förmaksflimmer har tidigare rapporterats vid rekreationsmissbruk av amfetamin och även hos tonåriga ADHD-patienter som behandlas med stimulantia . Här diskuterar vi ett sällsynt fall av AMI och förmaksflimmer hos en vuxen som tog blandade amfetaminsalter och går kortfattat igenom relevant litteratur.
2. Fall
En 31-årig kaukasisk man kom till akuten med hjärtklappning i samband med andfåddhet och yrsel. Han diagnostiserades med ADHD vid 15 års ålder och ordinerades blandade amfetaminsalter. Hans startdos av blandade amfetaminsalter var 7,5 mg och han tog den i 5 år efter diagnosen. Han började ta det på nytt 6 månader före presentationen eftersom hans symtom störde hans dagliga aktiviteter. Han hade ordinerats 20 mg blandade amfetaminsalter två gånger dagligen, men för tre månader sedan hade han minskat sin dos till 20 mg en gång om dagen på grund av intermittenta självbegränsande episoder av hjärtklappning som varade i 5-10 minuter. Han sökte inte läkarvård för dessa symtom. Den dag han presenterades hade han tagit 20 mg blandade amfetaminsalter på morgonen och senare 10 mg på eftermiddagen. Den kvällen hade han dock också druckit fyra 16-unce öl, men förnekade att han hade rökt eller använt illegala droger. Efter cirka 1-2 timmar utvecklade han betydande hjärtklappning som var av annan karaktär och varade längre tillsammans med andnöd och yrsel utan någon bröstsmärta, illamående eller diaphores.
Hans tidigare sjukdomshistoria var oemotsäglig med undantag för ADHD. Han hade inga andra symtom eller tecken som tyder på feokromocytom eller hypertyreoidism. Det fanns ingen familjehistoria av kardiovaskulära sjukdomar. Han medgav att han ibland använde alkohol och marijuana (en gång i månaden) men förnekade att han använde energidrycker eller andra olagliga droger. Han hade inga kända läkemedelsallergier och tog inga andra mediciner än blandade amfetaminsalter. Vid fysisk undersökning var hans hjärtfrekvens 92 slag per minut, andningen 20 och blodtrycket 90/53 mm Hg. Hans hjärtundersökning var signifikant för oregelbundna oregelbundna hjärtljud av varierande intensitet. Hans lungfält var klart och han var alert och orienterad till person, plats och tid. Ett 12-ledars elektrokardiogram (EKG) visade förmaksflimmer med ett genomsnittligt ventrikelsvar på 98 bpm och ST-förhöjningar i ledningarna I, aVL, V1 och V2 med reciproka förändringar i ledningarna III och aVF (figur 1(a)). EKG:n efter 13 minuter visade att ST-segmentförhöjningarna hade försvunnit (figur 1(b)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Hans initiala uppsättning av hjärtenzymer var CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponin I: 0,13 ng/mL och myoglobin: 4,7 ng/mL. Han fick aspirin 325 mg. Han togs senare in på hjärtavdelningen för hemodynamisk övervakning och seriella hjärtenzymer, EKG och bedömning av vänsterkammarfunktion (LV). De efterföljande troponinnivåerna ökade snabbt till 6,91 ng/mL. Övriga hjärtenzymer var CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/mL och myoglobin: 34 ng/mL. Röntgen av bröstkorgen var normal. Alla hans rutinlaboratorier, inklusive lipidprofilen, var okej. Hans TSH var 1,83 U/mL och fritt T4 var 0,91 ng/dL. Urindrogsundersökningen var positiv endast för amfetamin. Ett transtorakalt ekokardiogram visade normala LV-dimensioner och god systolisk LV-funktion, utan tecken på väggrörelseavvikelser. Han genomgick också en koronarangiografi som inte visade någon epikardiell kranskärlssjukdom. Han behandlades med oral diltiazem 30 mg tre gånger dagligen och patientens symtom och förmaksflimmer försvann (figur 1 c)). Serumtroponinnivåerna började sjunka trendmässigt vid andra dagen. Den slutliga diagnosen AMI och förmaksflimmer sekundärt till blandad användning av amfetaminsalter ställdes. Patienten hade ett händelselöst sjukhusförlopp och skrevs ut på tredje dagen.
3. Diskussion
Adderall, formulering av D-amfetamin- och L-amfetaminsalter i förhållandet 3 : 1, är ett receptbelagt CNS-stimulerande läkemedel för ADHD och används i alla åldersgrupper. Den exakta mekanismen för stimulerande läkemedels kardiovaskulära påverkan är okänd. De föreslagna mekanismerna genom vilka stimulantia kan ge upphov till negativa kardiovaskulära händelser är a) genom att höja blodtrycket och öka hjärtfrekvensen, b) ökade nivåer av cirkulerande katekolaminer som framkallar vasospasm, c) högre nivåer av cirkulerande proinflammatoriska, immunoaktiva glykeringsslutprodukter som orsakar kärlkramp, d) förlängning av QT-intervallet, vilket är förknippat med torsades de pointes, och e) intimal hyperplasi i hjärtats kranskärl .
Ampetaminer har akuta kronotropa och pressoreffekter. Den kardiovaskulära epidemiologiska litteraturen har visat att även blygsamma ökningar av blodtryck och HR har förknippats med ökad risk för negativa kardiovaskulära händelser . I den metaanalys som genomfördes av Mick et al. på 2665 vuxna patienter observerades att CNS-stimulantia som användes för ADHD hos vuxna var förknippade med en statistiskt signifikant ökning av vilohjärtfrekvensen med 5,7 bpm och en ökning av det systoliska blodtrycket med 1,2 mmHg, men inte av det diastoliska blodtrycket. En låg total risk (≤5 %) för kliniskt signifikanta kardiovaskulära händelser, inklusive takykardi eller hypertoni, observerades också . Epidemiologiska studier har visat att förhöjd hjärtfrekvens i vila är en betydande oberoende prediktor för dödlighet och kortare förväntad livslängd . Cooney et al. visade att en ökning av hjärtfrekvensen med 15 bpm ökade dödligheten i kardiovaskulära sjukdomar med 23-50 % hos män och kvinnor . Perret-Guillaume et al. visade att en ökning av hjärtfrekvensen med 10 bpm är förknippad med en 20 % ökad risk för hjärtdöd . HR-ökningar som är jämförbara med dem som observerats vid CNS-stimulerande behandling av ADHD hos vuxna har förknippats med en 17 % ökad kardiovaskulär dödlighet och cirka 8 % hos personer med kranskärlssjukdom . I en annan studie utförd av Wilens et al. observerades en statistiskt signifikant förändring av det systoliska blodtrycket med cirka 5 mm Hg och det diastoliska blodtrycket med cirka 7 mm Hg. Blodtrycksvariationer av denna storlek, särskilt vid långtidsbehandling, har erkänts öka morbiditet och mortalitet .
Abnormala sympatiska och parasympatiska hjärtinflöden sekundärt till användning av stimulantia kan resultera i ökad excitabilitet och konduktivitet i myokardiet. Patienter med överdriven aktivitet i det sympatiska nervsystemet är mer mottagliga för att utveckla kliniskt signifikanta hjärtarytmier typiskt mer i samband med en underliggande strukturell hjärtfel . Det finns mycket få rapporter som associerar amfetamin-dextroamfetaminbehandling med nytillkommet förmaksflimmer och förmaksfladder . En nyligen genomförd fallserieanalysstudie på 1224 patienter i åldern <17 år visade en ökad risk för arytmi under alla exponerade tidsperioder (incidenskvot 1,61, 95 % konfidensintervall 1,48-1,74), och risken var störst hos barn med medfödd hjärtsjukdom. Risken för hjärtinfarkt var högre mellan 8 och 56 dagar efter att behandlingen med metylfenidat påbörjats. Sammantaget fanns det för alla exponerade tidsperioder ingen signifikant risk för hjärtinfarkt (1,33, 0,90 till 1,98). Det fanns ingen signifikant ökad risk för hypertoni, ischemisk stroke eller hjärtsvikt .
Andra CNS-stimulantia som modafinil och metylfenidat har också sällan rapporterats orsaka frekventa för tidiga ventrikelkontraktioner . Zhang et al. visade att patienter med långt QT-syndrom, särskilt män, när de behandlades med ADHD-läkemedel, hade högre risk för ogynnsamma hjärthändelser under uppföljningen. De stimulerande läkemedlen förändrade inte signifikant det genomsnittliga QTc-intervallet. En liten andel av individerna i studiekohorten hade dock en ökning av QTc med 30-60 millisekunder till över 470-500 millisekunder .
De tre viktigaste observationsstudierna som utförts på vuxna och som behandlar huruvida receptbelagda stimulerande och icke-stimulerande läkemedel är förknippade med ogynnsamma kardiovaskulära händelser är gjorda av Holick et al., Schelleman et al. och Habel et al. . Holick et al. genomförde sin studie på en matchad kohort av 21 606 personer som påbörjat stimulerande ADHD-medicinering, 21 606 personer som påbörjat behandling med atomoxetin och 42 993 personer i en ålders- och könsmatchad allmänpopulationskohort (över eller lika med 18 år) mellan 2003 och 2006. De observerade i sin sekundära analys en ökad risk för endast transitorisk ischemisk attack och inte för stroke, bland vuxna som började med ADHD-medicinering jämfört med den allmänna befolkningen. Till skillnad från den primära analysen matchades dock inte den allmänna befolkningskohorten med den kombinerade kohorten av användare av atomoxetin och receptbelagda stimulantia med hjälp av propensitetsmatchning .
Schelleman et al. matchade 43 999 nya metylfenidatanvändare med 175 955 icke-användare hos vuxna (över eller lika med 18 år) och rapporterade att metylfenidat är förknippat med en 1,8-faldigt ökad risk för plötslig död eller ventrikulär arytmi, men ingen liknande trend noterades för stroke, hjärtinfarkt eller kombinerad stroke/myokardinfarkt. Nackdelen med denna studie var att de primära analyserna endast var justerade för ålder och datakälla. Det fanns mindre men signifikant ökade risker för plötslig död, ventrikulär arytmi och dödsfall av alla orsaker, i likhet med de primära analyserna, med efterföljande analyser med hjälp av propensity scores för att ta itu med förväxlingsfaktorer .
Den mest omfattande och största av de tre vuxenstudier som utfördes av Habel et al. rapporterade inte någon ökad risk för hjärtinfarkt, plötslig hjärtdöd och stroke bland 150 359 vuxna användare av receptbelagda ADHD-stimulantia under kort medianexponering (0,33 år) jämfört med 292 839 icke-användare hos vuxna i åldern 25-64 år. Överraskande nog tyder de statistiska resultaten på att ADHD-läkemedel har en skyddande effekt när det gäller allvarliga kardiovaskulära utfall, vilket enligt författarna själva är biologiskt osannolikt och troligen kan tillskrivas en ”healthy user effect” . Patientgruppen i ovanstående tre observationsstudier var mindre selektiv jämfört med randomiserade kliniska studier, men definitivt friskare än den allmänna vuxna ADHD-populationen. Den största begränsningen i Habel et al:s studie är att endast allvarliga kardiovaskulära händelser beaktas, vilket dämpade den absoluta slutsatsen trots den stora urvalsstorleken.
Dessa resultat liknade två andra studier som genomfördes på barn och unga vuxna. McCarthy et al. visade ingen ökning av risken för plötslig död i samband med stimulantia och atomoxetin hos patienter i åldern 2-21 år . Cooper et al. genomförde en retrospektiv kohortstudie på barn och unga vuxna i åldern 2-24 år och visade att nuvarande användare av ADHD-läkemedel inte hade någon ökad risk för allvarliga kardiovaskulära händelser, även om den övre gränsen för det 95-procentiga konfidensintervallet visade att en fördubbling av risken inte kunde uteslutas. Den absoluta omfattningen av en sådan ökad risk skulle dock vara låg.
Säkerhetsaspekter med avseende på användning av stimulantia på recept har varit vägledande för regeringens regleringspolitik från tid till annan. Aktuella kliniska rekommendationer betonar behovet av att bedöma patientens personliga och familjens hjärthistoria innan ADHD-farmakoterapi inleds, och att vara vaksam på onormal kardiovaskulär historia (t.ex. för tidig plötslig/oförväntad död hos barn eller unga vuxna, kliniskt viktiga arytmier, förlängt QT-syndrom, hypertrofisk kardiomyopati och Marfans syndrom) . HR och blodtryck bör mätas innan läkemedlen sätts in och rutinmässigt under behandlingen. Allmän EKG-screening har inte visat sig vara kostnadseffektiv, eftersom den inte har visat sig ha någon inkrementell fördel när det gäller att förebygga plötslig hjärtdöd hos barn med ADHD . EKG-screening och konsultation av kardiolog rekommenderas för ADHD-patienter som har en positiv historia av strukturella hjärtmissbildningar och även om baslinje-EKG innan ADHD-medicinering påbörjas anses rimligt av ACC/AHA , stöds det inte av American Academy of pediatrics .
Vårt är den första fallrapporten om AMI och förmaksflimmer hos en vuxen som stod på korttidsverkande blandade amfetaminsalter utan avsikt att överdosera eller missbruka, såvitt vi vet. Patienten minskade sin tidigare dos på 20 mg blandade amfetaminsalter två gånger dagligen till 20 mg en gång dagligen. Han konsumerade dock mer än sin dagliga totala dos av blandade amfetaminsalter på dagen för presentationen. Det tidsmässiga sambandet mellan AMI och förmaksflimmer och högre dos än vanligt av blandade amfetaminsalter gör amfetamin till den mest troliga etiologin. Det är svårt att fastställa om förmaksflimmer uppstod oberoende av varandra eller om det förvärrades av en högre dos av stimulantia än vanligt. Den samtidiga användningen av alkohol och stimulantia kan ha haft additiva effekter. Cytokrom P450-enzymer i levern är involverade i metabolismen av både alkohol och amfetamin. Alkohol konkurrerar med amfetamin om metabolismen i levern och kan därför öka biotillgängligheten av amfetamin
I en vuxen användare av stimulantia, i avsaknad av kardiovaskulära riskfaktorer, kan koronar vasospasm, antingen epikardiell eller mikrovaskulär, vara en dominerande orsak till AMI. Sådana patienter uppvisar vanligen atypisk bröstsmärta. Diagnosen AMI inbegriper förhöjda biomarkörer för myokardienekros, ischemiska symtom och EKG-förändringar. Hanteringen av sådana patienter styrs av den kliniska presentationen och de inledande bildundersökningar som används för att bedöma vänsterkammarfunktion och kranskärlsgenomgång. De med ihållande bröstsmärta, hemodynamisk instabilitet och stigande troponinnivåer bör hanteras från fall till fall.
Adult ADHD är avsevärt försämrande och användningen av CNS-stimulerande medel bland vuxna ökar. Det är troligt att ett ökande antal ohälsosamma vuxna ADHD-populationer under de kommande åren kommer att utsättas för behandling med CNS-stimulerande medel. Det går för närvarande inte att dra några definitiva slutsatser om den övergripande kardiovaskulära säkerheten hos dessa medel för patienter med varierande risk för kardiovaskulär sjukdom eller i förhållande till kronisk behandlingsexponering. För närvarande finns det färre data tillgängliga för att vägleda och informera den kliniska praktiken hos många patienter med vuxen ADHD och samtidig kardiovaskulär sjukdom och/eller riskfaktorer.
4. Slutsats
Den pågående debatten om den kardiovaskulära säkerheten hos dessa läkemedel är här för att stanna och understryker utmaningen med att slutgiltigt fastställa säkerheten och behovet av att utvärdera riskerna inom ramen för den kliniska praxis som är under utveckling. Prospektiva vetenskapliga undersökningar bör inkludera systemisk kardiovaskulär övervakning i kliniska prövningar, mer omfattande och långvariga kardiovaskulära studier och storskaliga epidemiologiska studier för att hjälpa till att få insikt när det gäller både den kortsiktiga och långsiktiga kardiovaskulära påverkan av CNS-stimulerande medel hos vuxna med ADHD.
Samtycke
Patientens samtycke har inhämtats för publicering av detta arbete.
Oppenläggning
B. H. Curry är seniorförfattare.
Kompletterande intressen
Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter i samband med publiceringen av detta arbete.