Tratamentos para dor neuropática

Introdução

A dor neuropática (NP) foi definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) como “dor causada por uma lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial
“. A NP é uma condição comum que resulta de várias etiologias e pode ser classificada em síndromes periféricas ou centrais da NP. O NP central é o resultado de uma lesão ou doença central, como acidente vascular cerebral, esclerose múltipla ou lesão medular
, enquanto o NP periférico ocorre por disfunção ou lesão dos nervos periféricos
.

Dados indicaram que 8% da população geral do Reino Unido experimentam dor de origem neuropática
. Na França, 7% da população em geral são afetados pelo NP
. Um estudo no Canadá relatou que 17,9% da população em geral relatou dor crônica com sintomas neuropáticos
; entretanto, um estudo canadense recente relatou percentuais menores

. Um estudo nos Estados Unidos (EUA) revelou que as taxas de prevalência de NP determinadas por exame clínico ou auto-relato foram de 9,8% e 12,4%, respectivamente. É difícil obter uma estimativa verdadeira, devido a estudos epidemiológicos utilizando diferentes métodos de avaliação e diferentes definições de NP
. Uma recente revisão sistemática dos estudos epidemiológicos NP em todo o mundo por van Hecke et al. sugere que a prevalência provavelmente está entre 6,9% e 10% na população geral
.

NP pode impactar negativamente a qualidade de vida de um paciente,,
. Pacientes que sofrem de NP crônica têm graus mais altos de ansiedade e depressão, bem como distúrbios do sono, em comparação com pacientes com dor crônica não-neuropática e pacientes sem dor crônica,
. Um estudo de Smith et al. descreveu que a presença de NP estava associada a pior saúde e função
.

Informações sobre os tipos comuns de NP periféricos e seus tratamentos farmacológicos são apresentadas. Além disso, as recomendações de diferentes organizações são destacadas e comparadas a fim de fornecer aos profissionais de saúde uma perspectiva global sobre o tratamento da NP.

Fontes e critérios de seleção

Informações para esta revisão narrativa foram coletadas com base em uma pesquisa da literatura nas seguintes áreas: diretrizes baseadas em evidências para o tratamento da NP, revisões Cochrane e meta-análises do uso de diferentes classes de medicamentos usados no tratamento da NP. As seguintes bases de dados também foram pesquisadas em busca de informações relevantes: Embase (janeiro de 1990 a maio de 2017), PubMed/Medline (janeiro de 1990 a maio de 2017) e Cochrane Database of Systematic Reviews (janeiro de 2009 a agosto de 2017). Os termos chave usados para pesquisar nestas bases de dados incluem “dor neuropática” e “neuropatia”. As referências dos artigos recuperados foram escaneadas para estudos adicionais relevantes.

Sintomas, avaliação e diagnóstico

O NP periférico é o resultado de lesão das fibras nervosas devido a várias etiologias, incluindo danos tóxicos, traumáticos, isquêmicos, metabólicos, infecciosos ou compressivos
. Os sintomas positivos são tipicamente alterações ou sensações dolorosas como formigueiro, picada ou dor descrita como tiroteio, esfaqueamento, queimadura ou sensação de choque eléctrico
. Os sintomas negativos são descritos como sensações diminuídas devido à perda da função sensorial
. Os pacientes também podem experimentar alodinia (dor causada por um estímulo que normalmente não causa dor), hiperalgesia (dor aumentada por um estímulo que normalmente provoca dor), e dolorosa anestésica (dor em uma área anestésica ou dormente),
.

O diagnóstico de NP é baseado principalmente na história do paciente e no exame físico. O Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) atualizou recentemente um sistema de classificação para auxiliar na determinação do nível de certeza de que a dor é de natureza neuropática e não está relacionada a outras causas
. O sistema de classificação permite que os pacientes sejam classificados em NP “possível”, “provável” e “definitiva”.

Para que os pacientes sejam classificados no nível possível, a distribuição da dor deve ser consistente com a suspeita de lesão ou doença, e a história do paciente deve ser avaliada e associada ao NP usando ferramentas de triagem validadas (Tabela 1),,,,,,
. O próximo nível de NP provável é obtido através do exame clínico, focando particularmente os sinais sensoriais negativos
. O NP “definitivo” requer um teste diagnóstico objetivo para confirmar uma lesão ou doença que afeta o sistema nervoso somatossensorial
. Se um paciente for classificado com NP provável ou definitivo, deve ser considerado o tratamento farmacológico usando diretrizes clínicas
.

Tabela 1: Ferramentas de triagem e avaliação para ajudar a diferenciar a dor neuropática (NP) da não NP
Ferramenta	Componentes	Informação adicional
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Patient symptom self-avaliação Sinais de exame físico medidos por profissional de saúde	Traduzidos e validados em vários idiomas Não quantitativos S-LANSS (self-report LANSS test) é uma versão modificada que permite ao paciente realizar exame físico
Questionário de dor neuropática (NPQ)	Self…avaliação relatada	Traduzida e validada em vários idiomas Só uma ferramenta para incorporar sintomas relacionados com as mudanças climáticas Não quantitativa NPQ-SF é uma ferramenta curtaversão do formulário
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Symptoms and physical exam signs	Translated and validated em várias línguas Não quantitativo Uma das poucas a incorporar comichão
PainDETECT	Sintoma Paciente autoavaliação	Traduzido e validado em vários idiomas Inclui radiação de dor na avaliação Não quantitativo Não como preditivo de NP em certas condições dolorosas
ID Dor	Sintoma de Paciênciaavaliação	Traduzido e validado em vários idiomas Disponível para uso gratuito Curto e fácil de usar Não quantitativo
Avaliação padronizada de dor (StEP)	Sintomas e sinais de exame físico	A mais alta precisão no diagnóstico de dor lombar em comparação com outros neste gráfico Não quantitativo Pode ser completado em 10-15 minutos

Dores neuropáticos comuns

NP tem etiologias múltiplas. Algumas das condições subjacentes mais comuns que estão associadas ao NP incluem neuropatia periférica diabética, neuropatia associada ao HIV, neuropatia periférica induzida por quimioterapia (CIPN), neuralgia pós-terpética (PHN) e neuralgia do trigêmeo
. Embora as etiologias possam variar, os sinais e sintomas do NP que os pacientes apresentam podem ser semelhantes
.

Neuropatia periférica diabética

Neuropatia periférica diabética é uma condição que afeta muitos pacientes com diabetes. No Reino Unido, a taxa anual de incidência por 10.000 habitantes de neuropatia diabética dolorosa foi de 3,1
. A neuropatia diabética é reconhecida em pacientes com diabetes pela presença de sintomas de disfunção do nervo periférico após outras causas terem sido excluídas
. Os sintomas deste tipo de neuropatia incluem dormência, formigamento, mau equilíbrio e dor descrita como queimadura, sensação de choques elétricos e/ou apunhalamento
. Embora o mecanismo exato seja desconhecido, pensa-se que este tipo de NP seja o resultado de estresse oxidativo e inflamatório causado por disfunção metabólica, que em última instância danifica as células nervosas
. A neuropatia diabética tem um papel importante nas ulcerações do pé, no desenvolvimento da neuroartropatia de Charcot, quedas e fraturas
.

Neuropatia periférica sensorial associada ao HIV

Neuropatia periférica sensorial associada ao HIV (HIV-SN) é considerada a complicação neurológica mais prevalente associada à infecção pelo HIV
. Este tipo de neuropatia apresenta-se como uma polineuropatia distal num padrão simétrico que ocorre em pacientes com e sem tratamento de infecção pelo HIV. O HIV-SN pode ser o resultado de lesão ao nervo pelo próprio vírus HIV, ou pode ser causado por disfunção mitocondrial induzida por medicamentos das células nervosas
. Fatores de risco associados ao desenvolvimento do HIV-SN incluem exposição a drogas anti-retrovirais neurotóxicas, aumento da idade, desnutrição, etnia, aumento da altura, certos fatores genéticos e condições comórbidas como diabetes
.

Neuropatia periférica induzida por quimioterapia

CIPN é a complicação mais comum do tratamento neurológico do câncer
. É um efeito adverso dose-dependente, associado com agentes quimioterápicos como drogas platinas, alcalóides vinca, bortezomib e taxanos
. Estes agentes causam danos nos nervos sensoriais no gânglio radicular dorsal
. Os pacientes com CIPN descrevem o espectro da dor e dormência como simétrico e distal, com uma distribuição “luva e meia”. Os sintomas podem tornar-se progressivamente piores à medida que a quimioterapia é continuada,
. Em muitos casos, a CIPN melhora uma vez que a terapia é descontinuada; entretanto, com cisplatina e oxaliplatina, pode continuar mesmo após a descontinuação das drogas
.

Nevralgia pós-herpética

PHN é o tipo de NP que se desenvolve quando o vírus do herpes zoster é reativado. O vírus permanece latente no gânglio da raiz dorsal até que a imunocompetência do paciente comece a diminuir devido ao aumento da idade, infecção pelo HIV, câncer ou terapia imunossupressora, momento em que o vírus pode reativar
. O vírus pode afetar os nervos através da sensibilização (hiperexcitabilidade) e da desafferentação (morte ou dano do nervo sensorial)
. A dor é tipicamente distribuída unilateralmente ao longo dos dermatomas espinhais ou do ramo oftálmico do nervo trigémeo
. A taxa de incidência anual por 10.000 habitantes para neuralgia pós-herpética foi de 3,4 no Reino Unido
.

Nevralgia do trigêmeo

Nevralgia do trigêmeo é a neuralgia cranial mais freqüente
. No Reino Unido, a incidência de neuralgia do trigêmeo é relatada como 28 por cada 100.000 anos de observação
. Pacientes com neuralgia do trigêmeo apresentam dor facial limitada a áreas associadas a um ou mais ramos do nervo trigêmeo,
. Os sintomas que os pacientes experimentam são resultado da compressão deste nervo por vasculatura ou tumores. Este tipo de dor também pode ser causado pela desmielinização em pacientes com esclerose múltipla. Os ataques de dor começam repentinamente e duram de vários segundos a alguns minutos. A dor é geralmente unilateral na natureza e é descrita como afiada, atirando, com choque, ardente e excruciante
. Estes ataques são geralmente acompanhados por espasmos involuntários ou contracções dos músculos faciais
. A neuralgia do trigêmeo é geralmente desencadeada pela estimulação física não dolorosa de uma área específica que está localizada próxima à dor
.

Opções de tratamento atuais

Patientes com NP normalmente não respondem aos analgésicos tradicionais (paracetamol, AINEs) ou opióides fracos porque estes não se concentram no tratamento dos tipos de sintomas associados ao NP
. Muitos pacientes não conseguem alívio satisfatório da dor mesmo com tratamento baseado em evidências, ou não toleram doses eficazes devido a efeitos adversos,
. Neste artigo, é fornecida uma breve descrição do mecanismo de ação (MOA) para cada classe de medicamento, juntamente com informações sobre a dosagem no Reino Unido. Descrições detalhadas do MOA foram relatadas em outros estudos,
. Além das informações de dosagem, os efeitos adversos e as precauções/contraindicações dos medicamentos utilizados no tratamento do NP são apresentados na Tabela 2,,,,,,,,,,,
.

Tabela 2. Doses e efeitos adversos de medicamentos selecionados para o tratamento da dor neuropática (NP) em adultos
Medicação	Dosagem		Efeitos adversos comuns	Principais efeitos adversos	Contra-indicações/precauções (fora do efeito adverso principal)	Outros
	Inicial	Eficaz
Canal de cálcio α2-delta ligands
Pregabalin	150mg/dia, administrado em duas ou três doses divididas Dose pode ser aumentada para 300mg/dia após um intervalo de três a sete dias	300-600mg/dia	Somnolência, edema periférico, ganho de peso	Angioedema, hepatotoxicidade, rabdomiólise, pensamentos e comportamentos suicidas, convulsões com descontinuação rápida, trombocitopenia	Cuidado em pacientes idosos com comprometimento cardiovascular. Relatos pós-comercialização de insuficiência cardíaca congestiva. Depressão do SNC (cuidado com atividades que requerem alerta mental e idosos em risco de quedas)	Efeitos adversos podem ser mais graves em pacientes idosos, doses iniciais mais baixas e titulação mais gradual recomendada. Dose de ajuste na insuficiência renal
Gabapentina	Dia 1 – 300mg uma vez ao dia Dia 2 – 300mg duas vezes ao dia Dia 3 – 300mg três vezes ao dia	900-3,600mg/dia	Sedação, edema periférico, ganho de peso	Rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos (VESTIMENTO), pensamentos e comportamentos suicidas, convulsões com descontinuação rápida	Depressão SNC (cuidado com actividades que exijam alerta mental e idosos em risco de queda)
Antidepressivos – TCA
Amitriptilina	10-25mg/dia Dose pode ser aumentada 10-25mg a cada três a sete dias como tolerada	25-75mg/dia Doses acima de 100mg devem ser usadas com cuidado	Somnolência, efeitos anticolinérgicos (e.g. xerostomia, retenção urinária, constipação, visão turva, midríase), fadiga, ganho de peso	Anormalidades cardíacas, exacerbação da insuficiência cardíaca, prolongamento do QT, acidente vascular cerebral, convulsões, hepatotoxicidade, supressão de medula óssea, pensamentos e comportamentos suicidas, mania ou hipomania em pacientes com transtorno bipolar, síndrome neuroléptica, síndrome da serotonina, hiponatremia severa, fragilidade fracturas ósseas	Cuidado em doentes com enfarte recente do miocárdio ou distúrbios do ritmo cardíaco ou doença hepática grave Cautela em doentes com condições que seriam exacerbadas por efeitos anticolinérgicos Não usar concomitantemente ou dentro de 14 dias após a interrupção de uma MAOI	Dose inicial na hora de dormir Doses podem ser tomadas uma vez ou divididas em duas doses. Uma dose única acima de 75mg não é recomendada Risco para a síndrome de descontinuação se interrompida abruptamente
Nortriptilina * ***	25mg/dia e depois ajustar gradualmente níveis para benefício terapêutico	75-100mg/dia O fabricante não recomenda >150mg/dia
Desipramina * ***	25mg na hora de dormir, depois aumentar em incrementos de 25mg diariamente a cada três a sete dias para o efeito desejado	Dose máxima 150mg/dia
Antidepressivo – SNRI
Duloxetina,	20-30mg/dia ou 60mg/dia titrate até 60mg duas vezes ao dia	60-120mg/dia em doses divididas,	Náuseas, sonolência, tonturas, prisão de ventre, dispepsia, diarreia, xerostomia, anorexia	Síndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidade, crise hipertensiva, hemorragia gastrointestinal, delírio, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, glaucoma, pensamentos e comportamentos suicidas, mania ou hipomania em pacientes com distúrbio bipolar, convulsões, hiponatraemia grave, fracturas ósseas de fragilidade, síndrome neuroléptica, síndrome da serotonina	Contraindicado em pacientes com doença hepática que resulta em comprometimento hepático, insuficiência renal grave (CrCL <30mL/min) e hipertensão não controlada Não usar simultaneamente ou dentro de 14 dias após a descontinuação de uma IMAO	Dose-ajuste na insuficiência renal e hepática Maio limiar de convulsões mais baixo – recomenda-se o afilamento gradual Dose de ajuste na insuficiência renal e hepática Risco para síndrome de descontinuidade se descontinuada abruptamente – afinar gradualmente ao longo de duas semanas
Venlafaxina * ***	37.5mg ou 75mg por dia. Aumento semanal de 75mg até ao efeito desejado (dose máxima de 225mg/dia)	75-225mg/dia	Nausea, sonolência, tonturas, obstipação, dispepsia, diarreia, xerostomia, anorexia
Tratamento tópico/local
Lidocaína 5% gesso *****	Um a três remendos por até 12 horas aplicados na área dolorosa num período de 24-período de horas	Uma a três manchas por até 12 horas aplicadas na área dolorosa num período de 24 horas	eritema local, erupção cutânea, coceira no local da aplicação		Não aplicar nas mucosas Utilizar apenas em pele intacta Utilizar com cuidado em pacientes com insuficiência cardíaca, renal e/ou hepática grave	Não mais que três manchas de cada vez. Deve haver 12 horas de separação entre as aplicações
Capsaicina 8%	De uma a quatro manchas aplicadas na área dolorosa, repetir a cada três meses	De uma a quatro manchas aplicadas na área dolorosa, repetir a cada três meses	Pain, eritema, coceira, edema, vesículas, secura no local da aplicação	Aumento transitório da pressão arterial pode ocorrer durante e após o tratamento	Utilizar apenas em pele intacta	Aplicação feita por um profissional de saúde. 30 minutos-aplicação aos pés; 60 minutos ao resto do corpo; evitar o rosto
Toxina botulínica tipo A * ***	Dose individualizada de acordo com a resposta. Pode repetir a cada três meses		Pain no local da injeção		Contratar se o risco conhecido de hipersensibilidade ou presença de infecção no local da injeção
Opioides
Tramadol, * ***	50mg/diariamente; aumentar semanalmente em 50mg/dia	50-100mg quatro vezes ao dia ou 100-400mg diários (libertação controlada)	Sonia, náuseas, vómitos, prisão de ventre, tonturas, dores de cabeça	Confusão, convulsões, arritmias cardíacas, hipertensão, síndrome de Stevens-Johnson		Risco para desvio, mau uso, dependência, abuso Não usar naqueles com histórico de abuso de substâncias
Tapentadol *	Lançamento prolongado: 50mg, duas vezes ao dia; pode aumentar em 50mg/dia a cada três dias para uma gama de 100-250mg duas vezes ao dia	Lançamento prolongado 50mg, duas vezes ao dia Lançamento prolongado: 100-250mg, duas vezes ao dia	Prontrição, náusea Vómito, prisão de ventre, tonturas	Depressão respiratória, síndrome de serotonina Seizuras, hipertensão, síndrome de abstinência de opióides neonatais	Não usar em pacientes com obstrução gastrointestinal Cautela: Uso simultâneo com benzodiazepinas ou outros depressores do SNC Evite tomar com álcool
*Não indicado no tratamento de NP no Reino Unido. **O uso não está atualmente incluído na rotulagem aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA). ***Indicado no Reino Unido apenas para neuralgia pós-herpética.

Canal de cálcio α2 -Î’ subunidade ligandos

Pregabalina e gabapentina ligam-se ambas ao canal de cálcio α2 -Î’ subunidade resultando em diminuição da sensibilização central e transmissão nociceptiva,
. O início da ação é mais rápido na pré-gabalina e, devido a uma faixa de dosagem mais estreita, requer menos titulação
. A pregabalina normalmente não é eficaz na dose inicial de 150mg/dia, dividida em duas ou três vezes ao dia, portanto pode ser titulada até 300mg/dia após uma a duas semanas
. Uma duração adequada do estudo, a fim de avaliar a eficácia, é de quatro semanas
. A pregabalina pode ser aumentada para 600mg/dia se o paciente estiver tolerando 300mg/dia, mas estiver com dor persistente, embora a dose maior não seja necessariamente mais eficaz
.

Gabapentina é iniciada com uma dose de 300mg no primeiro dia e titulada até uma dose total diária de 1.800-3.600mg. A dose pode ser aumentada em incrementos de 300mg/dia a cada dois a três dias. A taxa de titulação não deve exceder uma dose diária total de 1.800mg/dia no final da primeira semana, 2.400mg/dia no final da segunda semana, e 3.600mg/dia no final da terceira semana
. Doses equivalentes dadas três vezes ao dia são ótimas, mas uma dose maior pode ser dada na hora de dormir para limitar a sedação diurna
. Um ensaio adequado de gabapentina é entre 5 e 10 semanas com pelo menos 2 semanas de terapia na dose máxima tolerada
. Uma forma de liberação prolongada de gabapentina, gabapentina enacarbil, também tem sido usada para o tratamento NP; entretanto, não está disponível para prescrever no NHS no Reino Unido.

Uma revisão sistemática e meta-análise por Finnerup et al. descobriram que os números necessários para tratar (NNT) para alívio de 50% da dor em pacientes usando pregabalina e gabapentina foram 7,7 e 7,2, respectivamente
. Pregabalina e gabapentina são geralmente bem toleradas
, mas os efeitos adversos comuns incluem sonolência, tonturas, ataxia e fadiga
. Os efeitos adversos, como edema periférico e ganho de peso, podem limitar o seu uso. Ambos vêm com um risco de aumento de pensamentos ou comportamentos suicidas e ambos devem ser ajustados na dose para pacientes com insuficiência renal
. Os pacientes mais velhos podem ser mais susceptíveis a efeitos adversos de qualquer um dos medicamentos, portanto, doses iniciais mais baixas e uma titulação mais lenta é recomendada
.

Antidepressivos

Antidepressivos tricíclicos (TCAs), como amitriptilina, nortriptilina e desipramina, alcançam seus efeitos inibindo a recaptação de norepinefrina nas sinapses dorsais espinhais e têm atividade secundária nos canais de sódio
. Devido aos menores efeitos secundários, a nortriptilina e a desipramina são preferidas em pacientes mais velhos ou naqueles que provavelmente terão efeitos adversos
, no entanto, não são recomendadas para uso no Reino Unido. Os efeitos adversos são as principais limitações desta classe de medicamentos e incluem sonolência e efeitos anticolinérgicos. Também há preocupação sobre os TCAs causando possível cardiotoxicidade, portanto, deve-se ter cuidado em pacientes com doença cardíaca conhecida ou suspeita,
. Os TCAs devem ser iniciados em baixas doses (10mg a 25mg/dia), na hora de dormir e podem ser titulados até 75mg/dia
. Os pacientes geralmente verão o efeito analgésico após duas a quatro semanas de terapia
.

A revisão e meta-análise de Finnerup et al. descobriram que a qualidade da evidência para a eficácia da amitriptilina no NP foi moderada
. O NNT para amitriptilina foi relatado como 3,6
. Uma revisão da Cochrane em 2015 por Moore et al. não pôde fornecer evidências de boa qualidade e imparcialidade para apoiar o uso da amitriptilina no tratamento da NP. A revisão não encontrou nenhuma falta de eficácia, mas a preocupação era que poderia haver uma superestimação do efeito do tratamento. Foi enfatizado que a amitriptilina deve continuar a ser usada como parte do tratamento para NP, mas apenas uma minoria de pessoas irá experimentar um bom alívio da dor
.

Os inibidores de recaptação de serotonina norepinefrina (SNRIs) funcionam para bloquear a serotonina pré-sináptica e as proteínas transportadoras de norepinefrina, o que inibe a recaptação destes neurotransmissores. A duloxetina inibe igualmente os neurotransmissores, enquanto a venlafaxina inibe apenas a serotonina em doses inferiores a 150mg/dia, mas inibe tanto a serotonina como a norepinefrina em doses mais elevadas. O NNT combinado para ambos os SNRIs foi relatado como 6,4 (qualidade da evidência era alta)
. Ambos os medicamentos estão associados com aumento da pressão arterial e anormalidades de condução cardíaca, portanto, deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardíaca,
. A duloxetina é normalmente dosada entre 60-120mg, mas a incidência de náuseas, seu efeito adverso mais comum, pode ser reduzida se os pacientes iniciam com 30mg/dia,
.

Um dos efeitos adversos da duloxetina, a anorexia, pode causar perda de peso que pode ser vantajosa em certas populações. Os pacientes mais idosos podem sofrer efeitos adversos mais graves, por isso é recomendado começar com uma dose baixa e titular lentamente
. Em neuropatia diabética dolorosa, a duloxetina teve um nível mais alto de evidência de redução da dor em comparação com a venlafaxina
. A venlafaxina é dosada entre 150 e 225mg/dia, e pode baixar o limiar de convulsões,
. Um ensaio adequado de venlafaxina é de quatro a seis semanas
. Ao descontinuar tanto a duloxetina quanto a venlafaxina, as doses devem ser reduzidas gradualmente para evitar sintomas de abstinência
.

Drogas opióides ou semelhantes a opióides

Over todos, esses medicamentos não são recomendados como terapia de primeira linha devido a preocupações com desvio, mau uso, overdose associada a opióides, morbidade e morte,,
. Estes medicamentos devem ser evitados naqueles com histórico de abuso de substâncias
. Tramadol e tapentadol são discutidos mais especificamente nas recentes diretrizes
, entretanto, outros agentes avaliados incluem oxicodona e morfina. Tramadol, um analgésico de ação central, tem fraca atividade agonista do receptor mu-opioide e inibe a recaptação de norepinefrina e serotonina,
.Tramadol foi considerado eficaz (NNT: 4,7), mas a qualidade das evidências é moderada
. O tramadol é limitado pelo seu potencial de abuso, como mencionado acima, embora o risco seja menor quando comparado com outros opióides
.

Tapentadol é outro analgésico opióide de ação central que é um agonista mu-opioide, mas também inibe a recaptação de noradrenalina
. Finnerup et al. determinaram que a eficácia do tapentadol foi inconclusiva devido tanto a achados negativos quanto positivos com potenciais vieses
. O potencial de abuso do tapentadol pode ser semelhante ao de outros opióides, embora devido ao seu baixo uso em comparação com outros opióides, o risco de dependência seja atualmente desconhecido. Neste momento, o tapentadol não é um tratamento recomendado para NP no Reino Unido.

Cochrane reviews have reported low or very low quality evidence related to the use of strong opioids in the treatment of NP. Uma revisão de 2016 de Gaskell et al. relataram que três dos cinco estudos mostraram uma redução de 30% na dor, e nenhum estudo relatou uma redução de 50% na dor com oxicodona
. Outras revisões da Cochrane relataram que não há evidências para o uso ou contra o uso de hidromorfone, fentanil, morfina ou buprenorfina no tratamento do NP

. Essas revisões não fornecem muitas evidências devido ao número limitado de estudos que focam esses medicamentos como tratamento para NP, ao número limitado de participantes nos estudos, ao viés e ao potencial mau tratamento das informações de abandono escolar
.

Terapias Tópicas

Para NP periférica, a meta-análise de Finnerup et al. enfatizou a utilização de tratamentos tópicos como terapias de segunda ou terceira linha
. Estas incluem capsaicina, lidocaína e toxina botulínica tipo A. As terapias tópicas são recomendadas em pacientes com NP local (por exemplo, neuralgia pós-terpética) e podem ser consideradas terapias de primeira linha para populações como pacientes idosos
que podem ter diferenças na distribuição, metabolismo e eliminação de drogas
. As vantagens das terapias tópicas ou locais incluem menores níveis de fármacos sistêmicos, menos efeitos adversos e menos interações medicamentosas,
. Ao contrário das terapias sistêmicas, a titulação é desnecessária com terapias tópicas direcionadas
.

Capsaicina 8% são adesivos de aplicação única que podem reduzir a dor por até 12 semanas, mas devem ser aplicados por um profissional de saúde em uma clínica com anestesia local ou opióides de ação curta para reduzir a dor associada à aplicação,
. A capsaicina é derivada de pimentas quentes e dessensibilizantes TRPV-1 axônios sensoriais durante vários dias para diminuir a despolarização, início de um potencial de ação e transmissão do sinal de dor
. Aplicações repetidas podem resultar em “defuncionalização” ou um efeito duradouro devido à degeneração reversível dos terminais nervosos
. O NNT para a Capsaicina 8% foi reportado como 10,6, mas também foi identificado como suscetível a viés de publicação
. A segurança a longo prazo das aplicações repetidas destes adesivos não foi estabelecida
. Os cremes são de uso limitado porque devem ser aplicados várias vezes ao dia e podem causar dor nas primeiras semanas de terapia
.

Lidocaína, seja em manchas de 5% ou em gel, age localmente para reduzir a descarga espontânea do nervo ectópico através de canais de sódio antagônicos,
. Os pensos ou adesivos de lidocaína são licenciados no Reino Unido, Europa e EUA para o tratamento de neuralgia pós-herpética apenas
. Também está listado na PrescQIPP DROP-List, pois existem alternativas mais baratas e seguras
. Os adesivos podem ser cortados se necessário e devem ser aplicados em locais dolorosos. A absorção mínima ocorre se a função hepática é normal, mas se os pacientes tomam uma medicação arrítmica Classe I, a absorção sistêmica deve ser considerada
. A titulação não é necessária, mas os pacientes devem permitir de duas a quatro semanas para um ensaio adequado
. Reações cutâneas no local da aplicação podem ser vistas. As evidências da eficácia no tratamento da neuralgia pós-herpética são limitadas
.

Injeções subcutâneas de toxina botulínica tipo A mostraram eficácia no tratamento do NP periférico,
. O NNT encontrado com uma única administração desta terapia comparada com placebo foi de 1,9; contudo, a força da recomendação de usar esta terapia é fraca devido à limitada quantidade de evidências
. A toxina botulínica tipo A é uma neurotoxina que trata a hiperactividade muscular focal com administração repetida localmente durante seis meses
. Vários pequenos ensaios estudaram o seu uso em pacientes com neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigémeo e neuropatia diabética com resultados positivos
,
,
,
,

.

Outros tratamentos

Existem outros medicamentos (e.g. inibidores seletivos dos receptores de serotonina, outros antiepilépticos, mexiletina, clonidina e valproato de sódio) que tenham sido avaliados e que tenham apresentado resultados inconsistentes, fracos ou negativos; que tenham tido limitações no estudo; ou efeitos adversos inaceitáveis,
. O uso de canabinóides para NP tem sido recomendado como um agente de terceira linha em algumas diretrizes selecionadas, mas o uso deste produto não é recomendado no Reino Unido para o tratamento da dor NP. Está associado a tonturas, sedação, boca seca, desconforto oral e efeitos adversos gastrointestinais
. Adicionalmente, os canabinóides não devem ser usados em pacientes com histórico de doenças cardíacas ou distúrbios psiquiátricos
. Há preocupação e controvérsia sobre seu uso a longo prazo
.

Terapias intervencionais podem ser consideradas em pacientes selecionados com NP refratário se os medicamentos falharem em fornecer alívio. A estimulação da medula espinhal é recomendada pelas diretrizes do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) como uma terapia para pacientes que experimentam NP crônica por mais de seis meses, apesar dos tratamentos padrão e que tiveram testes bem sucedidos com estimulação da medula espinhal por um especialista
. Outras terapias intervencionistas incluem estimulação elétrica transcutânea do nervo, bloqueios nervosos simpáticos e injeções de esteróides
.

Tratamentos não-farmacológicos também têm sido sugeridos para ajudar pacientes que sofrem de NP. Em geral, tratamentos não-farmacológicos são considerados seguros e podem diminuir a dor, diminuir o uso de medicamentos e ajudar a aumentar a função
. Podem também ajudar a melhorar a qualidade de vida global do paciente
. Uma revisão da Cochrane não encontrou evidências suficientes para avaliar a eficácia do exercício no NP. No entanto, afirmou que houve vários pequenos testes que demonstraram que o exercício pode ajudar os pacientes com força muscular, capacidade funcional e fadiga
. As recomendações para exercício em pacientes com NP incluem tanto exercícios aeróbicos como de fortalecimento
.

Psicoterapia é outro tratamento não-farmacológico que tem recebido atenção para ajudar pacientes com NP. A psicoterapia cognitiva comportamental é um tipo de psicoterapia que utiliza métodos para avaliar os preconceitos associados à dor e evitar pensamentos desagradáveis
. Uma revisão da Cochrane focada em psicoterapia como tratamento para NP encontrou evidências insuficientes sobre a eficácia ou segurança da psicoterapia
. Outros tratamentos não farmacológicos incluem fisioterapia e terapia ocupacional.

Tratamentos combinados

Terapias combinadas são frequentemente utilizadas em pacientes com NP que ou não tiveram uma resposta, ou tiveram uma resposta apenas parcial à monoterapia
. Em teoria, a utilização de doses mais baixas de diferentes classes de medicamentos pode ajudar a aliviar ou prevenir os efeitos adversos dos medicamentos que são observados com doses mais elevadas de monoterapia. Estudos têm focado no uso de terapias combinadas e encontraram resultados mistos
. Uma meta-análise de dois estudos descobriu que uma combinação de gabapentina com um opióide era superior à monoterapia (ou placebo), mas a combinação dos dois medicamentos estava associada a maiores taxas de desistência devido aos efeitos adversos
. Um grande estudo que se concentrou em comparar duloxetina e pré-gabalina em altas doses como monoterapia com doses menores em combinação não mostrou nenhuma diferença na eficácia ou efeitos colaterais
. Devido ao número limitado de estudos, não há muita evidência disponível que suporte combinações específicas de medicamentos para NP
.

Tratamentos futuros

Pesquisadores continuam a procurar novos tratamentos para NP. Há novos bloqueadores de canais de sódio de tensão que são específicos dos receptores e podem ter menor risco de efeitos adversos cardíacos, motores e do sistema nervoso central,
. Um novo antagonista da angiotensina seletiva tipo 2-receptor, EMA401, tem sido usado em ensaios, incluindo um que se concentrou no tratamento de pacientes com neuralgia pós-herpética
. Outros medicamentos que estão sendo avaliados incluem acetil-L-carnitina e alfa-lipoic-ácido
. Uma revisão da terapia com células estaminais focada em dados pré-clínicos sugeriu que a terapia com células estaminais adultas em pacientes com NP mostrou efeitos positivos, com o periférico parecendo ser mais responsivo que o NP central
.

A terapia com dor personalizada é outra abordagem que pode fornecer aos pacientes o tratamento mais eficaz para NP. O sistema de classificação baseado no fenótipo centra-se na categorização dos pacientes por mecanismos responsáveis pelo NP e não pela etiologia,
. Ao focar no perfil dos sinais e sintomas dos pacientes, os pesquisadores podem identificar os responsáveis pelo tratamento. Vários fenótipos foram identificados e estão associados a uma resposta positiva a vários tratamentos
. Estudos que focam em genética e subgrupos de pacientes com base em seus fenótipos podem ter um papel importante no futuro do manejo personalizado da dor para NP
.

Guia para tratamento NP

Guia e recomendações apresentadas pelas principais organizações ao redor do mundo focam na NP em geral ou em tipos específicos de NP. As seguintes recomendações de cada organização são concebidas para ajudar os profissionais de saúde a seleccionar o tratamento farmacológico adequado para os pacientes com NP. Além das recomendações listadas neste artigo, há também directrizes locais disponíveis para ajudar a orientar a terapia para NP.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE forneceu recomendações para o tratamento de pacientes com NP em ambientes não-especialistas em 2013, que foram atualizadas em fevereiro de 2017
. Em setembro de 2017, foi decidido que essas diretrizes não necessitavam de atualização posterior nesse momento.

Tratamentos de primeira linha para NP incluem uma escolha de monoterapia com amitriptilina, duloxetina, gabapentina ou pré-gabalina (ver Tabela 3)
. Se um paciente não tiver resultados eficazes, ou se os medicamentos não puderem ser tolerados, então é recomendável escolher uma das três terapias de primeira linha restantes. Se um paciente não responder, então os ensaios com os outros agentes de primeira linha devem ser iniciados. Tramadol pode ser considerado para terapia de resgate agudo a curto prazo, mas o uso a longo prazo não é recomendado, a menos que seja aconselhado por um especialista em dor
. Para pacientes com neuropatia diabética dolorosa, a escolha da primeira linha é a duloxetina, a menos que contra-indicada (ver Tabela 4)
. O creme de capsaicina pode ser usado para NP localizada se um paciente não puder tolerar os agentes orais de primeira linha. A NICE também recomenda carbamazepina para o tratamento de primeira linha da neuralgia do trigêmeo
. Estas recomendações são baseadas em TCR de alta ou moderada qualidade e custo-benefício.

Tabela 3. Primeira e segunda recomendações…linha de agentes farmacológicos para dor neuropática periférica geral de organizações selecionadas
Terapia	Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE)	Sociedade Canadense da Dor (CPS)	Grupo de Interesse Especial em Dor Neuropática (NeuPSIG)
	UK	Canadá	Internacional
	Publicado em 2013, actualizado 2017	Publicado 2014	Publicado 2015
Primeiro-linha farmacoterapia	Amitriptilina Duloxetina Gabapentina Pregabalina	Gabapentina Pregabalina Triciclina antidepressivos (TCAs) Serotonina norepinefrina inibidores de recaptação (SNRIs)	Gabapentina Gabapentina XR ou enacarbil Pregabalina SNRIs-duloxetina ou venlafaxina* TCA***
Segundo…linha farmacoterapia	Capsaicin creme Short-term tramadol apenas para resgate agudo****	Tramadol Controled-libertar opiáceos	Tramadol Capsaicin 8% patch**** Patch de lidocaína
Terceiro…linha farmacoterapia		Canabinóides
Quatro-linha farmacoterapia		Lidocaína tópica
*Duloxetina é a SNRI mais estudada e, portanto, recomendado. **Doses ≥75mg de amitriptilina, imipramina ou dopamina não são recomendadas para pacientes ≥65 anos. ***O uso a longo prazo do tramadol não deve ser usado em ambientes não-especialistas, a menos que aconselhado por um especialista. ****A segurança a longo prazo de aplicações repetidas de manchas de capsaicina de alta concentração não foi estabelecida.

Tabela 4. Agentes farmacológicos recomendados para condições específicas de dor neuropática periférica de organizações seleccionadas
Specific neuropathic pain conditions	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Sociedade da Dor (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	American Society of Clinical Oncology
	United Kingdom	Canada	International; Estados Unidos	Estados Unidos	Estados Unidos
	Publicado 2013, actualizado 2017	Publicado 2014	Publicado 2011, reafirmado 2016	Publicado 2017	Publicado 2014
Nevralgia do trigémeo	Primeira linha: Carbamazepina	Primeira linha: Carbamazepina Segunda linha: Segunda linha: Topical lidocaína
Diabética dor neuropática			Nível A: Pregabalin Nível B: Venlafaxina Duloxetina Amitriptilina Gabapentina Valproato Opioides Capsaicina Nevoeiro de nitrato de isosorbida	Nível A: Pregabalin Duloxetina Nível B: Gabapentina TCAs
Quimioterapia-dor neuropática induzida					Duloxetina (recomendação moderada)

As para outras terapias, o grupo de desenvolvimento das directrizes também afirma que o tratamento com extracto de cannabis sativa, remendo de capsaicina, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, topiramato, venlafaxina e opiáceos (e.g. morfina) não deve ser iniciado sem ser recomendado por um especialista em dor
. O grupo afirma que embora a terapia combinada seja comumente prescrita, há uma falta de evidência mostrando tolerabilidade e custo-eficácia com várias combinações de medicamentos
.

Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain

Este grupo de interesse especial fornece diretrizes que cobrem a avaliação
, o manejo intervencionista
e o manejo farmacológico da NP
. Em 2015, a NeuPSIG revisou suas recomendações para a farmacoterapia do NP após realizar uma revisão sistemática e meta-análise de TCAs em pacientes com esta condição
.

Para NP geral, a NeuPSIG recomenda fortemente o uso de duloxetina, gabapentina de liberação prolongada, gabapentina, pré-gabalina, venlafaxina e TCAs como opções para terapias de primeira linha (Tabela 3)
. A duloxetina tem sido mais estudada, e é a escolha preferida dos SNRIs
. NeuPSIG também recomenda que TCAs não sejam utilizados em doses superiores a 75mg em pacientes com 65 anos ou mais devido ao perfil de efeitos adversos e ao risco potencial de queda nesta população de pacientes
.

NeuPSIG também tem fracas recomendações para o tratamento do NP periférico com manchas de capsaicina a 8% e manchas de lidocaína, embora se tenha precaução de que não se sabe muito sobre a segurança do uso a longo prazo da capsaicina. Opióides fortes são agora recomendados como um agente de terceira linha devido ao risco potencial de abuso, overdose, mortalidade, desvio e mau uso
.

NeuPSIG listou recomendações contra o uso de algumas terapias farmacológicas para tratar o NP. Forneceu uma recomendação fraca contra o uso de canabinóides no NP por causa de resultados negativos, potencial mau uso, desvio e risco de saúde mental a longo prazo em indivíduos suscetíveis
.

NeuPSIG listou recomendações contra o uso de algumas terapias farmacológicas para tratar o NP. NeuPSIG também forneceu uma recomendação fraca contra o uso de valproato e uma recomendação forte contra o uso de levetiracetam e mexiletine
. Muitas terapias (por exemplo, terapia combinada, SSRIs, creme de capsaicina, etc.) foram consideradas inconclusivas
.

Canadian Pain Society

Em 2014, a Canadian Pain Society (CPS) atualizou as diretrizes que proporcionaram aos profissionais de saúde uma abordagem baseada em evidências para o tratamento de pacientes que sofriam de NP. A organização apresentou o gerenciamento da PN em uma abordagem por etapas. Gabapentinoids, TCAs e SNRIs individualmente são considerados tratamentos de primeira linha (Tabela 3)
. A DPC também afirma que se um agente de primeira linha só proporciona alívio parcial, é razoável adicionar outro agente de primeira linha para terapia combinada
. Embora a DPC não tenha nenhuma recomendação em relação à farmacoterapia específica de combinação de medicamentos para NP, ela enfatiza que esta prática pode ser benéfica
.

Os agentes de segunda linha para NP incluem tramadol e analgésicos opióides
. Ao prescrever estes medicamentos, deve-se tomar cuidado devido ao seu extenso perfil de efeitos colaterais e ao risco de dependência, mau uso e abuso. Os pacientes com esses medicamentos também devem ser monitorados (forte recomendação)
e os provedores devem consultar as Diretrizes Canadenses para o Uso Seguro e Eficaz de Opioides para Dor Crônica Não-Cancerígena
. A DPC também afirma que os canabinóides são considerados um agente de terceira linha para NP, mas requerem práticas criteriosas de prescrição e monitoramento próximo
. Os agentes de quarta linha para NP incluem lidocaína tópica, metadona, tapentadol, lacosamida, lamotrigina e topiramato
.

A CPS também fornece recomendações específicas para PHN. A carbamazepina é considerada terapia de primeira linha para esta condição e a lidocaína tópica é um agente de segunda linha
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

A American Academy of Neurology (AAN) publicou uma diretriz baseada em evidências que se concentrou na eficácia do tratamento para reduzir a dor e melhorar a qualidade de vida em pacientes com neuropatia diabética dolorosa em 2011
. Em 2016, os desenvolvedores da diretriz reafirmaram as descobertas de 2011. O Pregabalin foi considerado pela AAN como tendo a evidência mais forte em apoio da eficácia do tratamento da neuropatia diabética dolorosa (ver Tabela 4)
uma vez que diminuiu a dor, causou menos interferência no sono e melhorou a qualidade de vida. Medicamentos adicionais de várias classes também mostraram eficácia provável e poderiam ser considerados para o tratamento de NP relacionado à diabetes (Tabela 4)
.

AAN recomenda contra o uso de valproato de sódio e opiáceos no NP. O uso de capsaicina pode ser limitado porque muitos pacientes sofrem efeitos colaterais como queimadura
.

American Diabetes Association

A American Diabetes Association (ADA) relata que nem o controle glicêmico nem o controle do estilo de vida proporcionam alívio efetivo do NP e que a farmacoterapia é necessária para controlar os sintomas
. Na mais recente declaração de posição de 2017, a ADA apoia o uso de pregabalina e duloxetina para tratar o NP em pacientes com diabetes (ver Tabela 4)
. Esta recomendação recebeu o seu maior nível de evidência, uma classificação de Nível A, que é baseada em grandes ensaios bem concebidos e/ou meta-análises. A gabapentina recebeu uma recomendação de Nível B como abordagem inicial ao tratamento NP com cautela em relação às comorbidades e possíveis interações medicamentosas
.

Aven embora a US Food and Drug Administration (FDA) não aprove TCAs para tratar NP, a ADA afirma que esses medicamentos também poderiam ser eficazes no tratamento dessa condição (Nível B). A ADA não recomenda o uso de opióides, incluindo tramadol ou tapentadol como terapias de primeira ou segunda linha para NP em pacientes com diabetes devido ao alto risco de dependência e complicações (Nível E)
.

Sociedade Americana de Oncologia Clínica

A Sociedade Americana de Oncologia Clínica forneceu recomendações baseadas em evidências para auxiliar os profissionais de saúde na prevenção e tratamento de CIPN em pacientes adultos. Suas recomendações são baseadas em uma pesquisa sistemática da literatura que se concentrou na incidência e gravidade da neuropatia, nos resultados relatados pelos pacientes e na qualidade de vida do paciente. Após a revisão de 48 RCTs, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica só foi capaz de apoiar uma recomendação moderada para o uso de duloxetina em pacientes com CIPN. Os dados foram associados a pacientes que estavam experimentando neuropatia relacionada à oxaliplatina ou terapia com paclitaxel
.

Discussão

Uma comparação lado a lado das recomendações revela que há pouca variação nas terapias de primeira e segunda linha para tratar NP. A maioria das recomendações para tratamentos de primeira e segunda linha são baseadas em antidepressivos e medicamentos antiepilépticos,,,,,
. O uso de opioides permanece controverso e geralmente não é recomendado como tratamento de primeira linha,,,,
. Faltam evidências para apoiar o uso de opióides, e muitas organizações afirmam preocupações com a segurança a longo prazo. Os efeitos adversos relacionados com muitos destes medicamentos também podem ser muito limitantes em certas populações de pacientes (por exemplo, TCAs em pacientes idosos).

Com estas recomendações baseadas em evidências, o controle da dor em pacientes com NP continua a ser um desafio. O objetivo para a maioria dos casos de NP é tornar a dor tolerável, não necessariamente eliminar a dor
. A redução da dor clinicamente importante é considerada como uma redução de 30% (alívio moderado) e 50% (alívio substancial)
. Em pacientes que estão recebendo um agente de primeira linha para NP, o controle da dor pode ser fraco ou modesto,
. Esses medicamentos são estimados para proporcionar alívio da dor de 40-50%
. Estudos epidemiológicos têm mostrado que muitas vezes, os pacientes não recebem o tratamento que necessitam para controlar o NP,,
. Há muitos fatores que podem contribuir para o subtratamento deste tipo de dor, incluindo não reconhecer o NP ou não usar medicamentos de primeira linha para tratar a dor
.

Finalmente, há uma falta de estudos clínicos bem desenhados identificando novas abordagens terapêuticas com melhor eficácia e tolerabilidade para tratar o NP. Uma questão que limita o progresso dos estudos é o risco de alto efeito placebo
. A resposta placebo em estudos pode contribuir para a subestimação dos efeitos dos tratamentos
. Enquanto as respostas aos placebos aumentam e as respostas aos medicamentos permanecem as mesmas, a vantagem terapêutica é diminuída
. Estudos têm mostrado uma correlação entre taxas mais elevadas de resposta a placebo e certos tipos de NP. NP relacionada ao HIV tem alta resposta de placebo
. Foi constatado que pacientes com NP periférico apresentaram níveis mais altos de resposta a placebo em comparação com pacientes com NP central,
. Pacientes com neuropatia diabética comparados com neuralgia pós-herpética também demonstraram maior resposta placebo,

. Fatores que tiveram menor resposta placebo incluíram pacientes do sexo masculino, aumento da idade, maior intensidade de dor basal e maior duração do NP
.

Padrões futuros

Desde que a eficácia do tratamento da dor para pacientes com NP é limitada, estudos futuros são necessários para apoiar novas abordagens de tratamento. Além disso, como o manejo da dor deve ser multimodal, também são necessários estudos focados em tratamentos farmacológicos combinados para fornecer fortes evidências de eficácia e tolerabilidade. Avanços têm sido feitos para ajudar a identificar pacientes que sofrem de NP verdadeira, com o uso de ferramentas de triagem validadas e estadiamento para ajudar a reduzir a heterogeneidade diagnóstica,
. A ênfase também deve ser colocada nas estratégias de tratamento baseadas em mecanismos, identificando os respondedores através da fenotipagem,,
. Estas sugestões podem ser consideradas durante o desenho e implementação de futuros ensaios em NP.

Conclusão

NP é uma condição que afeta a qualidade de vida de muitos pacientes. Devido à complexidade desta doença, o NP é frequentemente difícil de tratar de forma eficaz. Uma comparação das diretrizes de tratamento NP de várias fontes revela que as classes preferidas de medicamentos recomendados são consistentes. Neste momento, os tratamentos recomendados para NP periféricos gerais são amitriptilina, duloxetina, pregabalina e gabapentina como terapias de primeira linha. Ao usar esses medicamentos é importante estar ciente da função renal do paciente, idade e outras comorbidades que podem impactar a seleção do medicamento. Pacientes que recebem farmacoterapia para NP podem esperar uma redução na dor, mas a maioria não experimenta alívio completo da dor.