Triiodothyronine

Description

De chemische structuur van triiodothyronine is C15 H12 I3 NO4. De schildklier is het enige weefsel dat jodide kan oxideren tot een hogere valentietoestand die essentieel is voor de jodide-organizatie en de biosynthese van schildklierhormoon. Dit gebeurt door een enzym dat peroxidase (thyroperoxidase) wordt genoemd en zich voordoet aan het luminale oppervlak van de folliculaire cellen van de schildklier.

Thyroperoxidase, een tetramerisch eiwit met een molecuulgewicht van 60 kDa, heeft waterstofperoxide (H2 O2) nodig als oxidatiemiddel. H2 O2 wordt geproduceerd door een nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat (NADPH)-afhankelijk enzym dat lijkt op cytochroom-c reductase. Antithyroïde geneesmiddelen zoals de thioureumgroep remmen de oxidatie van jodide en daardoor de daaropvolgende omzetting in monoiodotyrosine (MIT) en diiodotyrosine (DIT). Zodra jodinering plaatsvindt, verlaat het jodium de schildklier niet gemakkelijk meer. Vrij tyrosine kan worden gejodeerd, maar wordt niet in eiwitten opgenomen omdat tRNA gejodeerd tyrosine niet herkent.

De koppeling van twee DIT-moleculen om T4 te vormen of van één DIT en één MIT om T3 te vormen vindt plaats binnen het thyroglobulinemolecuul. Een afzonderlijk koppelingsenzym is niet gevonden, en aangezien dit een oxidatief proces is, wordt aangenomen dat het door hetzelfde thyroperoxidase wordt bemiddeld door stimulering van de vorming van vrije radicalen uit jodotyrosine. De aldus gevormde schildklierhormonen worden opgeslagen in het thyroglobuline totdat dit wordt afgebroken en de hormonen in de circulatie vrijkomen.

Een enzym, deiodinase genaamd, verwijdert jodide uit de inactieve monoiodothyronine en diiodothyronine moleculen in de schildklier, waardoor het grootste deel van het jodide dat wordt gebruikt in de biosynthese van T4 en T3 wordt hersteld. Van de schildklierhormonen die in de bloedbaan vrijkomen, verwijdert een perifere deiodinase in doelweefsels zoals de hypofyse, de nieren en de lever selectief jodide uit de 5′ positie van T4 om T3 te maken, wat een veel actievere molecule is.

In het eindorgaan is T3 aanwezig in de twee volgende vormen:

• Type 1, dat in de lever aanwezig is en 80% van de dejinering van T4 voor zijn rekening neemt

• Type 2, dat in de hypofyse aanwezig is

Dus, net als thyroglobuline, kan T4 ook worden beschouwd als een prohormoon, met dit verschil dat T4 enige intrinsieke activiteit heeft, terwijl T3 feitelijk wordt gebruikt door het eindorgaan, en bijna alle metabolische activiteit afhankelijk is van de werking van T3.

Het effect van T3 op doelweefsels is ongeveer 4 maal zo groot als dat van T4. T3 maakt slechts 20% uit van de totale hoeveelheid schildklierhormonen die door de schildklier wordt geproduceerd, terwijl T4 80% uitmaakt. De concentratie van T3 in het menselijk bloedplasma is echter ongeveer 1/40 die van T4. Dit wordt in feite waargenomen door de korte halfwaardetijd van T3, die slechts 2,5 dagen bedraagt, terwijl de halfwaardetijd van T4 ongeveer 6,5 dagen bedraagt.

De schildklierhormonen T3 (en T4) worden in de circulatie hoofdzakelijk gebonden aan het schildklierbindende eiwit thyroxine-bindend globuline (TBG), de eiwitdrager. Andere bindende eiwitten zoals thyroxine-bindende prealbuminen en albumines zijn ook aanwezig. Meer dan 99% van het T3 in de circulatie is gebonden aan TBG en verschillende andere minder belangrijke eiwitten, terwijl het resterende T3 als vrij hormoon bestaat. Met andere woorden, de hoeveelheid vrij triiodothyronine is ongeveer 1/1000 van die van totaal triiodothyronine. Het is een meting van de fractie van het circulerende T3 dat in vrije toestand in het bloed aanwezig is, ongebonden aan eiwitten. Het is belangrijk bij het evalueren van de effectiviteit van schildkliervervangingstherapie, bij het uitsluiten van T3 thyrotoxicose, en bij het opsporen van eiwitbindende afwijkingen.

In perifere weefsels binden de hormonen zich aan schildklierreceptoren in bijna alle belangrijke orgaansystemen in het lichaam die zich bezighouden met metabolisme (bijv. hart, hersenen, lever, spieren, huid). Omdat het lipofiel is, passeert T3 (en T4) de fosfolipide bilayers van de doelcellen.

Op cellulair niveau verhoogt T3 de basale stofwisseling door de productie van de Na+/K+ -ATPase en verhoogt zo het zuurstof- en energieverbruik van het lichaam. T3 stimuleert de produktie van RNA polymerase I en II en verhoogt daardoor de snelheid van de proteïnesynthese en de afbraak daarvan. Wanneer de T3-spiegel verhoogd is, is de eiwitafbraak groter dan de eiwitsynthese, zodat gewichtsverlies optreedt. Het verhoogt de afbraak van glycogeen en de synthese van glucose, wat leidt tot gluconeogenese. Het stimuleert ook de afbraak van cholesterol en verhoogt het aantal lage-dichtheid lipoproteïne (LDL) receptoren, waardoor de snelheid van lipolyse toeneemt.

In de doelorganen (bijv. hart), verhoogt T3 de hartslag en de contractiekracht, waardoor de cardiale output toeneemt door verhoging van β-adrenerge receptor niveaus in myocardium. Dit resulteert in een verhoogde systolische bloeddruk en een verlaagde diastolische bloeddruk. T3 is essentieel voor de ontwikkeling van de longen en het zenuwstelsel bij de foetus en de pasgeborene en de groei daarvan tijdens de babytijd en de kindertijd. Het is ook belangrijk bij de ontwikkeling van het bewegingsapparaat.

Wanneer de niveaus van schildklierhormonen gestoord zijn, zijn de symptomen en tekenen van hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie duidelijk en kunnen worden weerspiegeld in de bloedspiegels van deze hormonen, het meest specifiek TSH, geproduceerd en uitgescheiden door de hypofyse. In feite worden TSH-niveaus meestal gemeten als de eerste testlijn bij het bepalen van de schildklierstatus, ongeacht of deze normaal (euthyroïde), hyperfunctionerend (hyperthyroïde) of hypofunctionerend (hypothyroïde) is, omdat de productie en afgifte van schildklierhormonen door de schildklier afhankelijk zijn van de hypofyse-hypothalamus-as, die werkt volgens het principe van negatieve feedback.

Dit betekent dat, wanneer normale hoeveelheden schildklierhormonen in het bloed aanwezig zijn, de afgifte van TSH onderdrukt wordt; het is verhoogd wanneer de hormoonspiegels laag zijn en onderdrukt wanneer de hormoonspiegels hoog zijn. TSH-afgifte wordt verder gecontroleerd door thyrotropine-releasing hormoon (TRH) afgescheiden door de hypothalamus, opnieuw door negatieve feedback.

Primaire schildklierdisfunctie (d.w.z. hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie) resulteert uit ziekte in de schildklier zelf, veroorzaakt door ofwel deficiëntie of afwezigheid van verwerkingsenzymen of een auto-immuunproces dat deze enzymen of de cellulaire architectuur van de klier aantast. Het is ook het gevolg van een gebrekkige inname van schildklierhormonen (bv. endemische struma) of een gestoorde opname en verwerking van jodium door geneesmiddelen.

Secundaire hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie is het gevolg van ziekte en/of disfunctie van de hypofyse of de hypothalamus, wat leidt tot een abnormale stimulatie van de schildklier. Bij hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie kan al dan niet struma of thyromegalie (d.w.z. vergroting van de schildklier) optreden. De schildklier wordt niet kleiner dan normaal.

In het algemeen ziet men thyromegalie, of vergroting van de klier, bij Hashimoto thyroiditis, als gevolg van TSH stimulatie veroorzaakt door hypothyreoïdie. Bij de zogenaamde Ord-Hashimoto thyroiditis is echter atrofie van de klier beschreven. Bovendien kan in een variant van de ziekte van Graves bekend als primair myxoedeem of atrofische thyroïditis, die kan worden veroorzaakt door TSH-receptor-blokkerende antilichamen, de klier verschrompelen of atrofiëren; dit kan hem ontastbaar maken voor klinisch onderzoek of niet detecteerbaar op beeldvorming, naast het veroorzaken van ernstige hypothyreoïdie.

Hyperthyreoïdie kan het gevolg zijn van verhoogde niveaus van zowel T3 als T4, alleen T3 (T3 toxicose), of alleen T4 (T4 toxicose). T3 toxicose kan worden veroorzaakt door een toxische nodule en wordt meestal gezien bij oudere personen. Bij deze patiënten kan een subnormale T4-spiegel, indien afzonderlijk gemeten, ten onrechte de indruk geven van hypothyreoïdie. T4 toxicose kan het gevolg zijn van een verhoogde jodiuminname; bij T3 of T4 toxicose is de perifere omzetting van T4 in T3 niet aangetast.

De symptomen en verschijnselen van hyperthyreoïdie omvatten slapeloosheid, gewichtsverlies, toegenomen zweten, vermoeidheid, losse bewegingen, oligomenorroe, tremoren, hartkloppingen, intolerantie voor warmte en/of licht, angst, tachycardie, oogveranderingen, onvruchtbaarheid, en osteoporose. Al of sommige van deze kenmerken kunnen bij dezelfde patiënt aanwezig zijn. Bij oudere personen kunnen deze veranderingen worden gemist door de effecten van het ouder worden; dit wordt “apathische hyperthyreoïdie” genoemd. De symptomen en verschijnselen van hypothyreoïdie zijn het tegendeel van die welke hierboven zijn genoemd, evenals myxoedeem, slijmvliesverdikking die een hese stem veroorzaakt, droog haar en haaruitval, en psychomotorische retardatie.

De meest gebruikelijke methode voor de schatting van T3 is de enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). De gedetailleerde beschrijving van de inhoud van de kit, de instructies voor het gebruik ervan en de interpretatie van de resultaten worden in de kit beschreven en worden hier niet in detail vermeld.

De humane T3 ELISA kit, die gebruik maakt van een monoklonale anti-T3 en T3-mierikswortelperoxidase (HRP) conjugaat, kan worden gebruikt om zeer lage concentraties van T3 te meten in kleine serumvolumes (50 μL per assay). De buffer en het monster worden samen met de met anti-T3-antilichaam gecoate plaat gedurende één uur geïncubeerd en vervolgens gewassen. Daarna wordt het verdunde T3-HRP-conjugaat aan elk putje toegevoegd en geïncubeerd. Nadat de incubatie is voltooid, worden de putjes van de T3 ELISA-kit gedecanteerd en 3 keer gewassen. Vervolgens worden de putjes geïncubeerd met een substraat voor het enzym, waarvan de reactie resulteert in een complex met een blauwe kleur. In de laatste stap wordt de reactie gestopt door toevoeging van een stopoplossing, en de kleur van de oplossing verandert dan in geel.

De onderstaande afbeelding toont een ELISA-wasmachine.

De kleurintensiteit wordt gemeten in een microtiterplaatlezer met spectrofotometrie bij 450 nm (zie onderstaande afbeelding). Omdat de T3 uit het monster concurreert met het T3-HRP-conjugaat voor de anti-T3-antilichaam-bindende plaatsen, is de kleurintensiteit omgekeerd evenredig met de concentratie van T3. Naarmate de T3 uit het monster meer plaatsen bezet, blijven er minder plaatsen over om T3-HRP-conjugaat te binden, aangezien het aantal plaatsen beperkt is.

Standaarden van bekende T3-concentraties worden tegelijk verwerkt met de monsters die worden geanalyseerd, en een standaardcurve die de kleurintensiteit (optische dichtheid) relateert aan de T3-concentratie wordt uitgezet. De onbekende T3-concentratie van elk monster wordt op basis van deze curve geïnterpoleerd.

Indicaties

T3-niveaus worden verkregen bij vermoedelijke gevallen van hyperthyreoïdie, hetzij omdat de patiënt typische symptomen heeft, hetzij wanneer de TSH-niveaus lager zijn dan normaal. Milde of subklinische hyperthyreoïdie treedt op wanneer de TSH-spiegel laag is, maar de T4- en T3-spiegels normaal zijn.

Uitgesproken tekenen en symptomen van hyperthyreoïdie zijn er wanneer de TSH-spiegel laag is en de T4- en T3-spiegels hoog of aan de hogere kant van normaal zijn. Normale of lage T3- of T4-spiegels samen met hoge TSH-spiegels suggereren respectievelijk milde of subklinische hypothyreoïdie en open hypothyreoïdie, terwijl normale tot lage T3- en T4-spiegels samen met een laag TSH-niveau wijzen op niet-thyreoïdie en hypofyse- of secundaire hypothyreoïdie.

Een synthetisch preparaat van T3 kan worden gebruikt als vervangingstherapie bij patiënten met een laag-T3-syndroom en concomitante cardiomyopathie.

Overwegingen

Factoren die interfereren met de schatting van FT3 zijn recent toegediende radio-isotopen, grote hoogte, en bepaalde medicatie.

Drugs die verhoogde of vals-positieve waarden veroorzaken zijn amiodaron, aspirine, carbamazepine, fenoprofen, fenytoïne, ranitidine, thyroxine, en levothyroxine.

Geneesmiddelen die verlaagde of vals-negatieve waarden veroorzaken zijn onder meer corticosteroïden, methimazol, propranolol, somatostatine en radiografische middelen.

Naast de geneesmiddelen die de schatting van vrij T3 beïnvloeden, beïnvloeden geneesmiddelen zoals oestrogeen, bepaalde soorten orale anticonceptiepillen, clofibraat en opiaten de schatting van totaal T3 (en totaal T4) door de waarden te verhogen omdat de bindingsproteïnen verhoogd zijn. Evenzo worden totale T3 (en T4) niveaus verlaagd door lithium, dopamine, salicylaten, anticonvulsiva, androgenen, en corticosteroïden.

Een veranderde hormonale status, zoals bij zwangerschap, verhoogt de totale T3 niveaus in afwezigheid van echte hyperthyreoïdie. Daarom is de schatting van vrij T3, en niet totaal T3, een betrouwbare parameter voor de evaluatie van de schildklierstatus. Wanneer de totale hormoonspiegels worden gemeten, moeten geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de schatting verstoren, een week of langer voor de test worden gestaakt. Dit is echter vaak ongewenst; daarom worden tegenwoordig meestal vrije hormoonspiegels besteld.

De schildklieropnametest (T3 uptake), ook bekend als T3-harsopname (T3RU), wordt gebruikt om de hoeveelheid schildklierhormoonbindende eiwitten in de circulatie te berekenen op basis van de niveaus van T3 en T4 in het serum van de patiënt. Dit wordt tegenwoordig echter niet meer uitgevoerd, omdat vrije hormoonspiegels kunnen worden gemeten en nuttiger zijn voor de planning van de behandeling.

Reverse T3 (RT3 of REVT3) is een biologisch inactieve vorm van T3 die in kleine hoeveelheden wordt gevormd wanneer T4 wordt omgezet in T3. In tijden van stress of ernstige acute of chronische ziekte zijn de RT3-spiegels verhoogd in afwezigheid van hyperthyreoïdie. Dit staat bekend als het euthyroïde ziektesyndroom. Het is daarom niet raadzaam om de schildklierstatus te testen bij patiënten die ziek zijn of om andere redenen in het ziekenhuis liggen.