Behandelingen voor neuropathische pijn

Inleiding

Neuropathische pijn (NP) is door de International Association for the Study of Pain (IASP) gedefinieerd als “pijn veroorzaakt door een laesie of ziekte van het somatosensorische zenuwstelsel
.” NP is een veel voorkomende aandoening die het gevolg is van verschillende etiologieën en kan worden ingedeeld in perifere of centrale NP-syndromen. Centrale NP is het gevolg van een centrale laesie of ziekte zoals een beroerte, multiple sclerose of ruggenmergletsel
, terwijl perifere NP ontstaat door disfunctie of beschadiging van perifere zenuwen
.

Uit gegevens blijkt dat 8% van de algemene bevolking in het Verenigd Koninkrijk pijn van neuropathische oorsprong ervaart
. In Frankrijk heeft 7% van de algemene bevolking last van NP
. Een studie in Canada meldde dat 17,9% van de algemene bevolking chronische pijn met neuropathische symptomen rapporteerde
; een recente Canadese studie heeft echter lagere percentages gemeld

. Uit een studie in de Verenigde Staten (VS) bleek dat de prevalentiecijfers voor NP bepaald door klinisch onderzoek of zelfrapportage respectievelijk 9,8% en 12,4% bedroegen. Het is moeilijk om een echte schatting te verkrijgen, omdat in epidemiologische studies verschillende beoordelingsmethoden en verschillende definities van NP worden gebruikt
. Een recente systematische review van epidemiologische NP-studies over de hele wereld door van Hecke et al. suggereert dat de prevalentie waarschijnlijk tussen 6,9% en 10% ligt in de algemene bevolking
.

NP kan een negatieve invloed hebben op de levenskwaliteit van een patiënt,,
. Patiënten die lijden aan chronische NP hebben hogere scores voor angst en depressie, evenals slaapstoornissen, in vergelijking met patiënten met niet-neuropathische chronische pijn, en patiënten zonder chronische pijn,
. Een studie van Smith et al. beschreef dat de aanwezigheid van NP geassocieerd was met een slechtere gezondheid en functie
.

Informatie over de veel voorkomende typen perifere NP en hun farmacologische behandelingen wordt gepresenteerd. Daarnaast worden de aanbevelingen van verschillende organisaties belicht en vergeleken om zorgverleners een globaal perspectief te bieden op de behandeling van NP.

Bronnen en selectiecriteria

Informatie voor deze narratieve review werd verzameld op basis van een zoektocht in de literatuur op de volgende gebieden: evidence-based richtlijnen voor de behandeling van NP, Cochrane-reviews en meta-analyses van het gebruik van verschillende klassen van medicatie die worden gebruikt voor de behandeling van NP. De volgende databases werden ook doorzocht op relevante informatie: Embase (januari 1990-mei 2017), PubMed/Medline (januari 1990-mei 2017) en Cochrane Database of Systematic Reviews (januari 2009-augustus 2017). Sleuteltermen die werden gebruikt om deze databases te doorzoeken zijn “neuropathische pijn” en “neuropathie”. Referenties van opgehaalde artikelen werden gescand voor aanvullende relevante studies.

Symptomen, beoordeling en diagnose

Perifere NP is het resultaat van letsel aan zenuwvezels als gevolg van verschillende etiologieën, waaronder toxische, traumatische, ischemische, metabole, infectieuze of compressieve schade
. Positieve symptomen zijn meestal veranderde of pijnlijke gewaarwordingen zoals tintelingen, prikkelingen, of pijn die beschreven wordt als schietend, stekend, brandend, of met een elektrische schok
. Negatieve symptomen worden beschreven als verminderde gewaarwordingen door verlies van zintuiglijke functie
. Patiënten kunnen ook allodynie (pijn veroorzaakt door een stimulus die normaal geen pijn veroorzaakt), hyperalgesie (verhoogde pijn door een stimulus die normaal pijn veroorzaakt), en anesthesia dolorosa (pijn in een gebied dat verdoofd of gevoelloos is) ervaren
.

De diagnose van NP is voornamelijk gebaseerd op de voorgeschiedenis van de patiënt en lichamelijk onderzoek. De Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) heeft onlangs een classificatiesysteem geactualiseerd als hulpmiddel bij het bepalen van de mate van zekerheid dat de pijn neuropathisch van aard is en geen verband houdt met andere oorzaken
. Met het graderingssysteem kunnen patiënten worden ingedeeld in “mogelijke”, “waarschijnlijke” en “definitieve” NP.

Om patiënten op het mogelijke niveau in te delen, moet de pijnverdeling consistent zijn met een vermoedelijke laesie of ziekte, en moet de voorgeschiedenis van de patiënt worden beoordeeld en in verband worden gebracht met NP met behulp van gevalideerde screeningsinstrumenten (tabel 1),,,,,,
. Het volgende niveau van waarschijnlijke NP wordt verkregen door klinisch onderzoek, waarbij met name wordt gelet op negatieve sensorische tekenen
. “Definitieve” NP vereist een objectieve diagnostische test om een laesie of ziekte te bevestigen die het somatosensorische zenuwstelsel aantast
. Als een patiënt wordt geclassificeerd met “waarschijnlijke” of “definitieve” NP, moet farmacologische behandeling worden overwogen aan de hand van klinische richtlijnen
.

Tabel 1: Screenings- en beoordelingsinstrumenten om neuropathische pijn (NP) te helpen onderscheiden van niet-NP
Instrument	Componenten	Aanvullende informatie
Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs (LANSS)	Patient symptom self-assessment Physical exam signs measured by healthcare professional	Vertaald en gevalideerd in verschillende talen Niet kwantitatief S-LANSS (zelfrapportage LANSS-test) is een aangepaste versie die de patiënt in staat stelt lichamelijk onderzoek te verrichten
Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ)	Zelf-reported assessment	Vertaald en gevalideerd in verschillende talen Alleen instrument om symptomen in verband met weersveranderingen op te nemen Niet kwantitatief NPQ-SF is een korte-formulierversie
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Symptomen en tekenen van lichamelijk onderzoek	Vertaald en gevalideerd in verschillende talen Niet kwantitatief Een van de weinige waarin jeuk is opgenomen
painDETECT	Patient symptom self-beoordeling	Vertaald en gevalideerd in verschillende talen Omvat uitstraling van pijn in de beoordeling Niet kwantitatief Niet zo voorspellend voor NP bij bepaalde pijnlijke aandoeningen
ID Pijn	Patiënt symptoom zelfbeoordeling	Vertaald en gevalideerd in verschillende talen Gratis te gebruiken Kort en makkelijk te gebruiken Niet kwantitatief
Gestandaardiseerde evaluatie of Pain (StEP)	Symptomen en tekenen van lichamelijk onderzoek	Hoogste nauwkeurigheid bij het stellen van de diagnose lage rugpijn in vergelijking met andere in deze tabel Niet kwantitatief Kan worden ingevuld in 10-15 minuten

Common neuropathic pain conditions

NP heeft meerdere etiologieën. Enkele van de meer voorkomende onderliggende aandoeningen die worden geassocieerd met NP zijn diabetische perifere neuropathie, HIV-geassocieerde neuropathie, chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN), postherpetische neuralgie (PHN) en trigeminusneuralgie
. Hoewel de etiologie kan verschillen, kunnen de tekenen en symptomen van NP die patiënten ervaren vergelijkbaar zijn
.

Diabetische perifere neuropathie

Diabetische perifere neuropathie is een aandoening die veel patiënten met diabetes treft. In het Verenigd Koninkrijk bedroeg het jaarlijkse incidentiecijfer per 10.000 inwoners voor pijnlijke diabetische neuropathie 3,1
. Diabetische neuropathie wordt bij patiënten met diabetes herkend aan de aanwezigheid van symptomen van perifere zenuwfunctiestoornissen nadat andere oorzaken zijn uitgesloten
. Symptomen van dit type neuropathie zijn gevoelloosheid, tintelingen, slechte balans, en pijn die wordt beschreven als brandend, met elektrische schokken, en/of stekend
. Hoewel het exacte mechanisme onbekend is, wordt gedacht dat dit type NP het resultaat is van oxidatieve en inflammatoire stress veroorzaakt door metabolische disfunctie, die uiteindelijk de zenuwcellen beschadigt
. Diabetische neuropathie speelt een belangrijke rol bij voetulceraties, de ontwikkeling van Charcot neuroarthropathie, vallen en fracturen
.

HIV-geassocieerde sensorische perifere neuropathie

HIV-geassocieerde sensorische perifere neuropathie (HIV-SN) wordt beschouwd als de meest voorkomende neurologische complicatie die geassocieerd wordt met HIV-infectie
. Dit type neuropathie presenteert zich als een distale polyneuropathie in een symmetrisch patroon dat voorkomt bij patiënten met zowel behandelde als onbehandelde HIV-infecties. HIV-SN kan het gevolg zijn van beschadiging van de zenuw door het HIV-virus zelf, of het kan veroorzaakt worden door medicatie-geïnduceerde mitochondriale disfunctie van de zenuwcellen
. Risicofactoren die in verband worden gebracht met de ontwikkeling van HIV-SN zijn blootstelling aan neurotoxische antiretrovirale geneesmiddelen, toenemende leeftijd, ondervoeding, etniciteit, toenemende lengte, bepaalde genetische factoren en comorbide aandoeningen zoals diabetes
.

Chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie

CIPN is de meest voorkomende neurologische complicatie bij de behandeling van kanker
. Het is een dosisafhankelijke bijwerking van chemotherapiemiddelen zoals platina-medicijnen, vinca-alkaloïden, bortezomib en taxanen
. Deze middelen veroorzaken schade aan de sensorische zenuwen in het achterwortelganglion
. Patiënten met CIPN beschrijven het spectrum van pijn en gevoelloosheid als symmetrisch en distaal, met een “handschoen- en kous”-verdeling. De symptomen kunnen progressief verergeren naarmate de chemotherapie wordt voortgezet,
. In veel gevallen verbetert CIPN zodra de therapie wordt gestaakt; bij cisplatine en oxaliplatine kan de pijn echter voortduren, zelfs nadat de geneesmiddelen zijn gestaakt
.

Postherpetische neuralgie

PHN is een vorm van NP die ontstaat wanneer het herpes zoster-virus wordt gereactiveerd. Het virus blijft latent aanwezig in het achterwortelganglion totdat de immunocompetentie van de patiënt begint af te nemen als gevolg van toenemende leeftijd, HIV-infectie, kanker of immunosuppressieve therapie, op welk moment het virus kan reactiveren
. Het virus kan de zenuwen aantasten door sensibilisatie (hyperexciteerbaarheid) en deafferentatie (afsterven of beschadigen van de sensorische zenuwen)
. De pijn wordt typisch unilateraal verdeeld langs spinale dermatomes of de oogtak van de nervus trigeminus
. De jaarlijkse incidentie per 10.000 inwoners voor postherpetische neuralgie was 3,4 in het VK
.

Trigeminusneuralgie

Trigeminusneuralgie is de meest frequente craniale neuralgie
. In het Verenigd Koninkrijk wordt de incidentie van trigeminusneuralgie gerapporteerd als 28 per 100.000 persoonsjaren observatie
. Patiënten met trigeminusneuralgie ervaren aangezichtspijn die beperkt is tot gebieden die geassocieerd zijn met één of meer takken van de nervus trigeminus,
. De symptomen die patiënten ervaren zijn het gevolg van compressie van deze zenuw door vasculatuur of tumoren. Dit soort pijn kan ook worden veroorzaakt door demyelinisatie bij patiënten met multiple sclerose. De pijnaanvallen beginnen plotseling en duren van enkele seconden tot enkele minuten. De pijn is meestal unilateraal van aard en wordt beschreven als scherp, schietend, schokkend, brandend en ondraaglijk
. Deze aanvallen gaan meestal gepaard met onwillekeurige spasmen of samentrekkingen van de gezichtsspieren
. Trigeminusneuralgie wordt gewoonlijk uitgelokt door niet-pijnlijke fysieke stimulatie van een specifiek gebied dat zich dicht bij de pijn bevindt
.

Huidige behandelingsmogelijkheden

Patiënten met NP reageren meestal niet op traditionele analgetica (paracetamol, NSAID’s) of zwakke opioïden omdat deze niet gericht zijn op de behandeling van het soort symptomen dat met NP
gepaard gaat. Veel patiënten bereiken zelfs met evidence-based behandeling geen bevredigende verlichting van de pijn, of verdragen effectieve doses niet vanwege bijwerkingen,
. In dit artikel wordt een korte beschrijving gegeven van het werkingsmechanisme (MOA) van elke klasse geneesmiddelen, samen met informatie over de dosering in het VK. Gedetailleerde beschrijvingen van de MOA zijn in andere studies gerapporteerd,
. Naast doseringsinformatie worden bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen/contra-indicaties voor geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van NP gepresenteerd in tabel 2,,,,,,,,,,,
.

Tabel 2. Doses en bijwerkingen van geselecteerde geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van neuropathische pijn (NP) bij volwassenen
Geneesmiddel	Dosering		Veel voorkomende bijwerking(en)	Belangrijke bijwerkingen	Contra-indicaties/voorzorgsmaatregelen (buiten de belangrijke bijwerking)	Overige
	Initieel	Effectief
Calcium kanaal α2-delta-liganden
Pregabaline	150mg/dag, gegeven in twee of drie verdeelde doses Dosis kan worden verhoogd tot 300mg/dag na een interval van drie tot zeven dagen	300-600mg/dag	Somnolentie, perifeer oedeem, gewichtstoename	Angio-oedeem, hepatotoxiciteit, rhabdomyolyse, suïcidale gedachten en gedrag, toevallen bij snel stoppen, trombocytopenie	Voorzichtig bij oudere patiënten met cardiovasculaire problemen. Meldingen van congestief hartfalen na het in de handel brengen. CNS-depressie (voorzichtigheid geboden bij activiteiten die mentale alertheid vereisen en bij ouderen met valrisico)	De bijwerkingen kunnen ernstiger zijn bij oudere patiënten, lagere startdoses en geleidelijker titratie aanbevolen. Dosis aanpassen bij nierinsufficiëntie
Gabapentin	Dag 1 – 300mg eenmaal daags Dag 2 – 300mg tweemaal daags Dag 3 – 300mg driemaal daags	900-3,600mg/dag	Sedatie, perifeer oedeem, gewichtstoename	Drugsuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), suïcidale gedachten en gedrag, toevallen bij snel staken	CNS-depressie (voorzichtigheid geboden bij activiteiten die mentale alertheid vereisen en ouderen met valrisico)
Antidepressiva – TCA
Amitriptyline	10-25mg/dag De dosis kan om de drie tot zeven dagen met 10-25mg worden verhoogd, naarmate de dosis beter wordt verdragen	25-75mg/dag Doses van meer dan 100mg dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt	Somnolentie, anticholinerge effecten (bijv.g. xerostomie, urineretentie, constipatie, wazig zien, mydriasis), vermoeidheid, gewichtstoename	Cardiale afwijkingen, verergering van hartfalen, QT-verlenging, beroerte, toevallen, hepatotoxiciteit, beenmergsuppressie, suïcidale gedachten en gedragingen, manie of hypomanie bij patiënten met een bipolaire stoornis, neuroleptisch syndroom, serotoninesyndroom, ernstige hyponatriëmie, breekbare botbreuken	Geïndiceerd bij patiënten met recent myocardinfarct of hartritmestoornissen of ernstige leveraandoeningen Voorzichtigheid geboden bij patiënten met aandoeningen die zouden worden verergerd door anticholinerge effecten Niet gelijktijdig gebruiken of binnen 14 dagen na het staken van een MAO-remmer	Begin de dosis bij het slapengaan Doses kunnen eenmaal worden ingenomen of in twee doses worden verdeeld. Een eenmalige dosis van meer dan 75 mg wordt niet aanbevolen Risico op discontinuatiesyndroom bij abrupt staken
Nortriptyline * **	25mg/dag daarna geleidelijk aanpassen niveaus tot therapeutisch voordeel	75-100mg/dag Fabrikant beveelt niet aan >150mg/dag
Desipramine * **	25mg bij het slapen gaan, vervolgens elke drie tot zeven dagen in stappen van 25 mg per dag opvoeren tot het gewenste effect bereikt is	Maxdosis 150 mg per dag
Antidepressivum – SNRI
Duloxetine,	20-30mg/dag of 60mg/dag titreren tot 60mg tweemaal per dag	60-120mg/dag in verdeelde doses,	Nausea, sufheid, duizeligheid, constipatie, dyspepsie, diarree, xerostomie, anorexia	Stevens-Johnsonsyndroom, hepatotoxiciteit, hypertensieve crisis, gastro-intestinale bloedingen, delirium, myocardinfarct, hartritmestoornissen, glaucoom, suïcidale gedachten en gedrag, manie of hypomanie bij patiënten met een bipolaire stoornis, toevallen, ernstige hyponatriëmie, fragiele botbreuken, neuroleptisch syndroom, serotoninesyndroom	Gecontra-indiceerd bij patiënten met leveraandoeningen die leiden tot leverfunctiestoornis, ernstige nierinsufficiëntie (CrCL <30mL/min) en ongecontroleerde hypertensie Niet gelijktijdig gebruiken of binnen 14 dagen na het staken van een MAO-remmer	Dosis-aanpassen bij nier- en leverfunctiestoornis Kan aanvalsdrempel verlagen – geleidelijk afbouwen wordt aanbevolen Dosis aanpassen bij nier- en leverfunctiestoornis Risico op discontinuatiesyndroom bij abrupt stoppen – geleidelijk afbouwen over twee weken
Venlafaxine * **	37.5mg of 75mg per dag. Wekelijks met 75mg verhogen tot gewenst effect (maximale dosis van 225mg/dag)	75-225mg/dag	Nausea, slaperigheid, duizeligheid, constipatie, dyspepsie, diarree, xerostomie, anorexia
Topische/lokale behandeling
Lidocaine 5% pleister ***	Een tot drie pleisters gedurende maximaal 12 uur aangebracht op de pijnlijke plaats in een periode van 24 uur	Een tot drie pleisters gedurende maximaal 12 uur aangebracht op de pijnlijke plaats in een periode van 24 uur	.uur	Eén tot drie patches gedurende maximaal 12 uur aangebracht op de pijnlijke plaats in een periode van 24 uur	Lokaal erytheem, uitslag, jeuk op aanbrengplaats		Niet aanbrengen op slijmvliezen Alleen gebruiken op intacte huid Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten met ernstige hart-, nier- en/of leverfunctiestoornissen	Niet meer dan drie patches per keer. Er moet 12 uur tussen de toepassingen zitten
Capsaïcine 8%	Een tot vier patches op de pijnlijke plaats aanbrengen, om de drie maanden herhalen	Een tot vier patches op de pijnlijke plaats aanbrengen, om de drie maanden herhalen	Een tot vier patches op de pijnlijke plaats aanbrengen, om de drie maanden herhalen	Een tot vier patches op de pijnlijke plaats aanbrengen, om de drie maanden herhalen	Pijn, erytheem, jeuk, oedeem, blaasjes, droogheid op de plaats van aanbrengen	Tijdens en na de behandeling kan een voorbijgaande stijging van de bloeddruk optreden	Alleen gebruiken op onbeschadigde huid	Aanbrengen door een zorgverlener. 30 minuten aanbrengen op de voeten; 60 minuten op de rest van het lichaam; gezicht vermijden
Botulinum toxine type A * **	Individuele dosering afhankelijk van de respons. Mag om de drie maanden worden herhaald		Pijn op injectieplaats		Geadviseerd indien bekend risico op overgevoeligheid of aanwezigheid van infectie op injectieplaats
Opioïden
Tramadol, * **	50mg/daily; wekelijks te verhogen met 50mg/dag	50-100mg viermaal daags of 100-400mg per dag (gecontroleerde afgifte)	Drowheid, misselijkheid, braken, constipatie, licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, hoofdpijn	Confusie, epileptische aanvallen, hartritmestoornissen, hypertensie, Stevens-Johnson-syndroom		Risico op misbruik, misbruik, verslaving Niet gebruiken bij personen met voorgeschiedenis van middelenmisbruik
Tapentadol *	Extended release: 50mg, tweemaal daags; kan om de drie dagen met 50mg/dag worden verhoogd tot een bereik van 100-250mg tweemaal daags	Extended release 50mg, tweemaal daags Extended release: 100-250mg, tweemaal daags	Duizeligheid, misselijkheid Overgeven, constipatie, duizeligheid	Respiratoire depressie, serotoninesyndroom Stuipen, hypertensie, neonataal opioïdonttrekkingssyndroom	Niet gebruiken bij patiënten met GI-obstructie Voorzichtigheid: Gelijktijdig gebruik met benzodiazepinen of andere CNS-depressiva Gebruik niet in combinatie met alcohol
*Niet geïndiceerd bij de behandeling van NP in het VK. **Gebruik is momenteel niet opgenomen in de etikettering die is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). ***In het VK alleen aangewezen voor postherpetische neuralgie.

Calciumkanaal α2 -δ-subeenheid-liganden

Pregabaline en gabapentine binden zich beide aan het calciumkanaal α2 -δ-subeenheid, wat resulteert in verminderde centrale sensitisatie en nociceptieve transmissie,
. Het begin van de werking is sneller bij pregabaline en omdat het doseringsbereik kleiner is, is minder titratie nodig
. Pregabaline is doorgaans niet werkzaam bij de startdosis van 150 mg/dag, verdeeld over twee of drie maal daags, zodat het na een tot twee weken kan worden getitreerd tot 300 mg/dag
. Een geschikte proefduur om de werkzaamheid te beoordelen, is vier weken
. Pregabaline kan worden verhoogd tot 600 mg/dag als de patiënt 300 mg/dag verdraagt maar aanhoudende pijn ervaart, hoewel de hogere dosis niet noodzakelijkerwijs effectiever is
.

Gabapentine wordt gestart met een dosis van 300 mg op dag één en getitreerd tot een totale dagelijkse dosis van 1.800-3.600 mg. De dosis kan om de twee tot drie dagen worden verhoogd in stappen van 300 mg/dag. Het titreringstempo mag niet hoger zijn dan een totale dagelijkse dosis van 1.800mg/dag aan het eind van week één, 2.400mg/dag aan het eind van week twee en 3.600mg/dag aan het eind van week drie
. Gelijkwaardige doses driemaal daags is optimaal, maar een hogere dosis kan voor het slapen gaan worden gegeven om de sedatie overdag te beperken
. Een adequate proef met gabapentine duurt tussen 5 en 10 weken, met ten minste 2 weken therapie bij de maximaal verdragen dosis
. Een vorm van gabapentine met verlengde afgifte, gabapentine enacarbil, is ook gebruikt voor de behandeling van NP; deze vorm kan in het VK echter niet op de NHS worden voorgeschreven.

Uit een systematische review en meta-analyse van Finnerup e.a. bleek dat de “numbers needed to treat” (NNT) voor 50% pijnverlichting bij patiënten die pregabaline en gabapentine gebruikten, respectievelijk 7,7 en 7,2 waren
. Pregabaline en gabapentine worden doorgaans goed verdragen
, maar vaak voorkomende bijwerkingen waren slaperigheid, duizeligheid, ataxie en vermoeidheid
. Bijwerkingen, zoals perifeer oedeem en gewichtstoename, kunnen het gebruik ervan beperken. Beide middelen brengen een risico van verhoogde suïcidale gedachten of gedragingen met zich mee en voor beide moet de dosis worden aangepast voor patiënten met een nierfunctiestoornis
. Oudere patiënten kunnen gevoeliger zijn voor de bijwerkingen van beide geneesmiddelen; daarom wordt een lagere startdosis en een langzamere titratie aanbevolen
.

Antidepressiva

Tricyclische antidepressiva (TCA’s), zoals amitriptyline, nortriptyline en desipramine, bereiken hun werking door remming van de noradrenalineheropname in de spinale dorsale synapsen en hebben secundaire activiteit op natriumkanalen
. Vanwege de geringere bijwerkingen hebben nortriptyline en desipramine de voorkeur bij oudere patiënten of bij patiënten bij wie de kans op bijwerkingen groot is
, maar geen van beide wordt in het VK aanbevolen. Bijwerkingen zijn de belangrijkste beperkingen van deze klasse van geneesmiddelen en omvatten slaperigheid en anticholinerge effecten. Er bestaat ook bezorgdheid over het feit dat TCA’s mogelijk cardiotoxiciteit veroorzaken; daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met bekende of vermoede hartaandoeningen,
. TCA’s moeten in lage doses (10mg tot 25mg/dag) worden gestart, voor het slapen gaan, en kunnen worden getitreerd tot 75mg/dag
. Patiënten zullen het pijnstillende effect meestal na twee tot vier weken therapie merken
.

In de review en meta-analyse van Finnerup et al. werd vastgesteld dat de kwaliteit van het bewijs voor de effectiviteit van amitriptyline bij NP matig was
. De NNT voor amitriptyline werd gerapporteerd als 3,6
. Een Cochrane-review in 2015 door Moore et al. kon geen onbevooroordeeld bewijs van goede kwaliteit leveren ter ondersteuning van het gebruik van amitriptyline bij de behandeling van NP. De review vond geen gebrek aan werkzaamheid, maar de zorg was dat er een overschatting van het behandeleffect kan zijn. Benadrukt werd dat amitriptyline gebruikt moet blijven worden als onderdeel van de behandeling van NP, maar dat slechts een minderheid van de mensen een goede verlichting van de pijn zal ervaren
.

Serotonine noradrenaline heropname remmers (SNRI’s) werken door de presynaptische serotonine en noradrenaline transporter eiwitten te blokkeren, waardoor de heropname van deze neurotransmitters wordt geremd. Duloxetine remt de neurotransmitters in gelijke mate, terwijl venlafaxine alleen serotonine remt bij doses lager dan 150mg/dag, maar zowel serotonine als noradrenaline remt bij hogere doses. De gecombineerde NNT voor beide SNRI’s werd gerapporteerd als 6,4 (kwaliteit van bewijs was hoog)
. Beide geneesmiddelen worden in verband gebracht met een verhoging van de bloeddruk en hartgeleidingsstoornissen, zodat ze met voorzichtigheid moeten worden gebruikt bij patiënten met hartaandoeningen,
. Duloxetine wordt gewoonlijk gedoseerd met 60-120 mg, maar de incidentie van misselijkheid, de meest voorkomende bijwerking, kan worden verminderd als patiënten beginnen met 30 mg per dag,

Een van de bijwerkingen van duloxetine, anorexia, kan leiden tot gewichtsverlies dat in bepaalde populaties gunstig kan zijn. Oudere patiënten kunnen ernstiger bijwerkingen ondervinden, zodat het wordt aanbevolen met een lage dosis te beginnen en langzaam te titreren
. Bij pijnlijke diabetische neuropathie had duloxetine een hoger niveau van bewijs van pijnvermindering in vergelijking met venlafaxine
. Venlafaxine wordt gedoseerd tussen 150 en 225 mg/dag, en kan de aanvalsdrempel verlagen
. Een adequate proef met venlafaxine duurt vier tot zes weken
. Bij het staken van duloxetine of venlafaxine moet de dosis geleidelijk worden verlaagd om ontwenningsverschijnselen te voorkomen
.

Opioïden of opioïden lijkende geneesmiddelen

In het algemeen worden deze geneesmiddelen niet aanbevolen als eerstelijnstherapie vanwege bezorgdheid over misbruik, misbruik, overdosering in verband met opioïden, morbiditeit en overlijden,
. Deze medicatie moet worden vermeden bij mensen met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik
. Tramadol en tapentadol worden meer specifiek besproken in recente richtlijnen
, maar andere geëvalueerde middelen zijn onder meer oxycodon en morfine. Tramadol, een centraal werkend analgeticum, heeft een zwakke mu-opioïde receptor agonistische activiteit en remt de noradrenaline- en serotonineheropname
.Tramadol bleek effectief te zijn (NNT: 4,7), maar de kwaliteit van het bewijs is matig
. Tramadol wordt beperkt door zijn potentieel voor misbruik, zoals hierboven vermeld, ook al is het risico lager in vergelijking met andere opioïden
.

Tapentadol is een ander centraal werkend opioïd analgeticum dat een mu-opioïd agonist is, maar ook noradrenaline heropname remt
. Finnerup et al. stelden vast dat de doeltreffendheid van tapentadol onbeslist was wegens zowel negatieve als positieve bevindingen met mogelijke vertekeningen
. Het misbruikpotentieel van tapentadol kan vergelijkbaar zijn met dat van andere opioïden, hoewel het risico op verslaving momenteel onbekend is omdat tapentadol weinig wordt gebruikt in vergelijking met andere opioïden. Op dit moment is tapentadol geen aanbevolen behandeling voor NP in het VK.

Cochrane-reviews hebben bewijs van lage of zeer lage kwaliteit gerapporteerd met betrekking tot het gebruik van sterke opioïden bij de behandeling van NP. Een review uit 2016 door Gaskell et al. meldde dat drie van de vijf studies een vermindering van 30% van de pijn lieten zien, en geen enkele studie meldde een vermindering van 50% van de pijn met oxycodon
. Aanvullende Cochrane-reviews meldden dat er geen bewijs is voor het gebruik van of tegen hydromorfon, fentanyl, morfine of buprenorfine bij de behandeling van NP

. Deze reviews leveren niet veel bewijs vanwege het beperkte aantal studies dat zich richt op deze medicijnen als behandeling voor NP, het beperkte aantal deelnemers aan de studies, bias en de mogelijke verkeerde behandeling van dropout-informatie
.

Topische therapieën

Voor perifere NP werd in de meta-analyse van Finnerup et al. de nadruk gelegd op het gebruik van topische behandelingen als tweede- of derdelijnstherapie
. Deze omvatten capsaïcine, lidocaïne en botulinum toxine type A. Topische therapieën worden aanbevolen bij patiënten met lokale NP (bv. postherpetische neuralgie) en kunnen worden beschouwd als eerstelijnstherapieën voor populaties zoals oudere patiënten
bij wie er verschillen kunnen zijn in de distributie, het metabolisme en de eliminatie van geneesmiddelen
. De voordelen van topische of lokale therapieën zijn lagere systemische geneesmiddelspiegels, minder bijwerkingen en minder wisselwerkingen met andere geneesmiddelen
. In tegenstelling tot systemische therapieën is titratie niet nodig bij gerichte topische therapieën
.

Capsaïcine 8%-pleisters zijn pleisters voor eenmalig gebruik die de pijn tot 12 weken kunnen verminderen, maar moeten worden aangebracht door een zorgverlener in een kliniek met ofwel lokale anesthesie ofwel kortwerkende opioïden om de pijn bij het aanbrengen te verminderen,
. Capsaïcine is afkomstig van hete pepers en desensibiliseert TRPV-1 sensorische axonen gedurende verscheidene dagen om depolarisatie, initiatie van een actiepotentiaal en pijnsignaaloverdracht te verminderen
. Herhaalde toepassingen kunnen resulteren in “defunctionalisering” of een langdurig effect door omkeerbare degeneratie van zenuwuiteinden
. De NNT voor de Capsaïcine 8% pleister werd gerapporteerd als 10,6, maar werd ook geïdentificeerd als vatbaar voor publicatiebias
. De veiligheid op lange termijn van herhaalde toepassingen van deze patches is niet vastgesteld
. Crèmes zijn van beperkt nut omdat ze meerdere malen per dag moeten worden aangebracht en pijn kunnen veroorzaken gedurende de eerste paar weken van de behandeling
.

Lidocaïne, in 5% pleisters of gel, werkt lokaal om spontane ectopische zenuwontlading te verminderen door natriumkanalen te antagoneren,
. Lidocaïnepleisters of -pleisters zijn in het VK, Europa en de VS alleen toegelaten voor de behandeling van postherpetische neuralgie
. Het staat ook op de DROP-lijst van PrescQIPP, omdat er goedkopere en veiligere alternatieven zijn
. Patches kunnen indien nodig worden ingesneden en moeten op pijnlijke plaatsen worden aangebracht. Minimale absorptie treedt op als de leverfunctie normaal is, maar als patiënten een klasse I aritmisch medicijn nemen, moet systemische absorptie worden overwogen
. Titratie is niet nodig, maar patiënten moeten rekening houden met twee tot vier weken voor een adequate proef
. Huidreacties op de plaats van aanbrengen kunnen worden waargenomen. Bewijs voor de werkzaamheid bij de behandeling van postherpetische neuralgie is beperkt
.

Subcutane injecties van botulinum toxine type A hebben werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van perifere NP,
. De NNT die werd gevonden bij een eenmalige toediening van deze therapie in vergelijking met placebo was 1,9; de sterkte van de aanbeveling om deze therapie te gebruiken is echter zwak vanwege de beperkte hoeveelheid bewijs
. Botulinumtoxine type A is een neurotoxine dat focale spierhyperactiviteit behandelt door herhaalde toediening plaatselijk gedurende zes maanden
. Verschillende kleine studies hebben het gebruik ervan onderzocht bij patiënten met postherpetische neuralgie, trigeminusneuralgie en diabetische neuropathie met positieve resultaten
,
,
,
,

.

Andere behandelingen

Er zijn andere geneesmiddelen (bv.bijv. selectieve serotoninereceptorremmers, andere anti-epileptica, mexiletine, clonidine en natriumvalproaat) die zijn geëvalueerd en inconsistente, zwakke of negatieve resultaten hebben laten zien; studiebeperkingen hadden; of onaanvaardbare bijwerkingen hadden,
. Het gebruik van cannabinoïden voor NP is in enkele geselecteerde richtlijnen aanbevolen als derdelijnsmiddel, maar het gebruik van dit middel wordt in het VK niet aanbevolen voor de behandeling van NP-pijn. Het wordt geassocieerd met duizeligheid, sedatie, droge mond, orale ongemakken en gastro-intestinale bijwerkingen
. Bovendien mogen cannabinoïden niet worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen of psychiatrische stoornissen
. Er is bezorgdheid en controverse over hun gebruik op lange termijn
.

Interventieve therapieën kunnen worden overwogen bij geselecteerde patiënten met refractaire NP als medicatie geen verlichting biedt. Ruggenmergstimulatie wordt aanbevolen door de richtlijnen van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) als therapie voor patiënten die ondanks standaardbehandelingen langer dan zes maanden chronische NP ervaren en die met succes zijn getest met ruggenmergstimulatie door een specialist
. Andere interventionele therapieën omvatten transcutane elektrische zenuwstimulatie, sympathische zenuwblokkades en steroïde injecties
.

Nonfarmacologische behandelingen zijn ook voorgesteld om patiënten die lijden aan NP te helpen. In het algemeen worden niet-farmacologische behandelingen als veilig beschouwd en kunnen ze de pijn verminderen, het gebruik van medicatie verminderen en de functie helpen verbeteren
. Ze kunnen ook helpen om de algemene levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren
. Een Cochrane-review vond niet voldoende bewijs om de effectiviteit van oefeningen bij NP te evalueren. Het stelde echter wel dat er verschillende kleine onderzoeken zijn die hebben aangetoond dat lichaamsbeweging patiënten kan helpen met spierkracht, functioneel vermogen en vermoeidheid
. Aanbevelingen voor lichaamsbeweging bij patiënten met NP omvatten zowel aerobe als versterkende oefeningen
.

Psychotherapie is een andere niet-farmacologische behandeling die aandacht heeft gekregen voor het helpen van patiënten met NP. Cognitieve gedragstherapie is een type psychotherapie dat methoden gebruikt om vooroordelen te beoordelen die verband houden met pijn en het vermijden van onaangename gedachten
. Een Cochrane-review gericht op psychotherapie als behandeling voor NP vond onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid of veiligheid van psychotherapie
. Andere niet-farmacologische behandelingen zijn onder meer fysiotherapie en ergotherapie.

Combinatiebehandelingen

Combinatietherapieën worden vaak gebruikt bij patiënten met NP die geen of slechts een gedeeltelijke respons hebben gehad op monotherapie
. In theorie kan het gebruik van lagere doses van verschillende klassen geneesmiddelen de bijwerkingen verlichten of voorkomen die optreden bij hogere doses monotherapie. Studies hebben zich gericht op het gebruik van combinatietherapieën en gemengde resultaten gevonden
. Een meta-analyse van twee studies toonde aan dat een combinatie van gabapentine met een opioïde superieur was aan monotherapie (of placebo), maar de combinatie van de twee medicaties ging gepaard met een hoger uitvalpercentage wegens bijwerkingen
. Een grote studie die zich toespitste op het vergelijken van duloxetine en pregabaline in hoge doses als monotherapie met lagere doses in combinatie, toonde geen verschil in werkzaamheid of bijwerkingen
. Vanwege het beperkte aantal studies is er niet veel bewijs beschikbaar dat specifieke combinaties van geneesmiddelen voor NP ondersteunt
.

Toekomstige behandelingen

Onderzoekers blijven zoeken naar nieuwe behandelingen voor NP. Er zijn nieuwe spanningsafhankelijke natriumkanaalblokkers die receptorspecifiek zijn en mogelijk minder risico van bijwerkingen op het hart, de motoriek en het centrale zenuwstelsel hebben,
. Een nieuwe selectieve angiotensine type 2-receptorantagonist, EMA401, is gebruikt in proeven, waaronder één die zich richtte op de behandeling van patiënten met postherpetische neuralgie
. Andere medicijnen die worden geëvalueerd zijn acetyl-L-carnitine en alfa-liponzuur
. Een overzicht van stamceltherapie dat zich richtte op preklinische gegevens suggereerde dat volwassen stamceltherapie bij patiënten met NP positieve effecten liet zien, waarbij perifeer NP beter leek te reageren dan centraal NP
.

Gepersonaliseerde pijntherapie is een andere benadering die patiënten de meest effectieve behandeling voor NP kan bieden. Het op fenotype gebaseerde classificatiesysteem richt zich op het categoriseren van patiënten op basis van mechanismen die verantwoordelijk zijn voor NP in plaats van op etiologie,
. Door zich te richten op de profielen van tekenen en symptomen van patiënten, kunnen onderzoekers behandelingsresponders identificeren. Er zijn verschillende fenotypes geïdentificeerd die geassocieerd zijn met een positieve respons op verschillende behandelingen
. Studies die zich richten op genetica en subgroepering van patiënten op basis van hun fenotypes kunnen een belangrijke rol spelen in de toekomst van gepersonaliseerde pijnbehandeling voor NP
.

Richtlijnen voor NP-behandeling

Richtlijnen en aanbevelingen gepresenteerd door belangrijke organisaties over de hele wereld richten zich op NP in het algemeen of op specifieke soorten NP. De volgende aanbevelingen van elke organisatie zijn bedoeld om artsen in de gezondheidszorg te helpen bij het selecteren van een geschikte farmacologische behandeling voor patiënten met NP. Naast de aanbevelingen die in dit artikel worden genoemd, zijn er ook lokale richtlijnen beschikbaar om de therapie voor NP te helpen sturen.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

NICE heeft in 2013 aanbevelingen gedaan voor de behandeling van patiënten met NP in niet-gespecialiseerde settings, die in februari 2017
werden bijgewerkt. In september 2017 werd besloten dat deze richtlijnen op dit moment niet verder hoefden te worden geactualiseerd.

Eerstelijnsbehandelingen voor NP omvatten een keuze uit monotherapie met amitriptyline, duloxetine, gabapentine of pregabaline (zie tabel 3)
. Als een patiënt geen effectieve resultaten ondervindt, of als de medicatie niet kan worden verdragen, dan wordt aanbevolen om een van de drie resterende eerstelijnstherapieën te kiezen. Als een patiënt niet reageert, moeten proeven met de andere eerstelijnsmiddelen worden gestart. Tramadol kan worden overwogen voor kortdurende, acute rescue therapie, maar langdurig gebruik wordt niet aanbevolen, tenzij geadviseerd door een pijnspecialist
. Voor patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie is duloxetine de eerstelijnskeuze, tenzij contra-indicatie (zie tabel 4)
. Capsaïcinecrème kan worden gebruikt voor gelokaliseerde NP als een patiënt de orale eerstelijnsmiddelen niet kan verdragen. NICE beveelt ook carbamazepine aan voor de eerstelijnsbehandeling van trigeminusneuralgie
. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op RCT’s van hoge of matige kwaliteit en kosteneffectiviteit.

Tabel 3. Aanbevolen eerste- en tweedelijnslijns farmacologische middelen voor algemene perifere neuropathische pijn van geselecteerde organisaties
Therapie	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	UK	Canada	International
	Gepubliceerd 2013, bijgewerkt 2017	gepubliceerd 2014	gepubliceerd 2015
Eerste-lijns farmacotherapie	Amitriptyline Duloxetine Gabapentine Pregabalin	Gabapentine Pregabalin Tricyclische antidepressiva (TCA’s) Serotonine norepinefrine heropname remmers (SNRI’s)	Gabapentin Gabapentin XR of enacarbil Pregabalin SNRIs-duloxetine of venlafaxine* TCA**
Tweede-lijns farmacotherapie	Capsaïcinecrème Kortdurende tramadol uitsluitend voor acute rescue***	Tramadol Controlled-release opioïden	Tramadol Capsaïcine 8% patch**** Lidocaine patch
Derde-lijns farmacotherapie		Cannabinoïden
Vierde-lijn farmacotherapie		Topische lidocaïne
*Duloxetine is de meest bestudeerde SNRI en, en wordt daarom aanbevolen. **Doses ≥75 mg amitriptyline, imipramine of dopamine worden niet aanbevolen voor patiënten ≥65 jaar. ***Langdurig gebruik van tramadol dient niet in een niet-gespecialiseerde omgeving te worden toegepast, tenzij op advies van een specialist. ****De veiligheid op lange termijn van herhaalde toepassingen van hooggeconcentreerde capsaïcine pleisters is niet vastgesteld.

Tabel 4. Aanbevolen farmacologische middelen voor specifieke perifere neuropathische pijnaandoeningen van geselecteerde organisaties
Specifieke neuropathische pijnaandoeningen	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	American Society of Clinical Oncology
	Verenigd Koninkrijk	Canada	Internationaal; Verenigde Staten	Verenigde Staten	Verenigde Staten
	Uitgegeven 2013, bijgewerkt 2017	Uitgegeven 2014	Uitgegeven 2011, herbevestigd 2016	Gepubliceerd 2017	Gepubliceerd 2014
Trigeminusneuralgie	Eerste lijn: Carbamazepine	Eerste-lijns: Carbamazepine Tweede-lijns: Topische lidocaïne
Diabetische neuropathische pijn			Level A: Pregabalin Level B: Venlafaxine Duloxetine Amitriptyline Gabapentine Valproaat Opioïden Capsaïcine Isosorbidine nitraat spray	Level A: Pregabaline Duloxetine Level B: Gabapentin TCA’s
Chemotherapie-geïnduceerde neuropathische pijn					Duloxetine (gematigde aanbeveling)

Zoals voor andere therapieën, stelt de richtlijnwerkgroep ook dat behandeling met cannabis sativa extract, capsaïcine pleisters, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, topiramaat, venlafaxine en opioïden (bijv.b.v. morfine) mogen niet worden gestart zonder dat zij door een pijnspecialist zijn aanbevolen
. De groep stelt dat combinatietherapie weliswaar vaak wordt voorgeschreven, maar dat er een gebrek aan bewijs is voor de verdraagbaarheid en kosteneffectiviteit van verschillende combinaties van geneesmiddelen
.

Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain

Deze special interest group geeft richtlijnen die betrekking hebben op de assessment
, de interventional management
en de farmacologische behandeling van NP
. In 2015 heeft de NeuPSIG haar aanbevelingen voor de farmacotherapie van NP herzien na het uitvoeren van een systematische review en meta-analyse van RCT’s bij patiënten met deze aandoening
.

Voor algemene NP beveelt de NeuPSIG sterk het gebruik aan van duloxetine, gabapentine met verlengde afgifte, pregabalin, venlafaxine en TCA’s als opties voor eerstelijnstherapieën (tabel 3)
. Duloxetine is meer onderzocht en geniet de voorkeur bij de SNRI’s
. De NeuPSIG beveelt ook aan om TCA’s niet te gebruiken in doses van meer dan 75 mg bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege het bijwerkingenprofiel en het potentiële risico op vallen bij deze patiëntenpopulatie
.

De NeuPSIG heeft ook zwakke aanbevelingen voor de behandeling van perifere NP met capsaïcine 8%-pleisters en lidocaïnepleisters, maar waarschuwt wel dat er niet veel bekend is over de veiligheid van langdurig gebruik van capsaïcine. Sterke opioïden worden nu aanbevolen als derdelijnsmiddel vanwege het potentiële risico op misbruik, overdosering, sterfte, diversificatie en misbruik
.

NeuPSIG vermeldde aanbevelingen tegen het gebruik van sommige farmacologische therapieën voor de behandeling van NP. Het gaf een zwakke aanbeveling tegen het gebruik van cannabinoïden bij NP vanwege negatieve resultaten, potentieel misbruik, diversificatie en langetermijnrisico voor de geestelijke gezondheid bij vatbare personen
. De NeuPSIG gaf ook een zwakke aanbeveling tegen het gebruik van valproaat en een sterke aanbeveling tegen het gebruik van levetiracetam en mexiletine
. Veel therapieën (bijv. combinatietherapie, SSRI’s, capsaïcinecrème, enz.) werden niet overtuigend bevonden
.

Canadian Pain Society

In 2014 heeft de Canadian Pain Society (CPS) richtlijnen geactualiseerd die zorgverleners een op bewijs gebaseerde aanpak bieden voor het beheer van patiënten die lijden aan NP. De organisatie presenteerde NP-management in een stapsgewijze aanpak. Gabapentinoïden, TCA’s en SNRI’s afzonderlijk worden beschouwd als eerstelijnsbehandelingen (tabel 3)
. De CPS stelt ook dat als een eerstelijnsmiddel slechts gedeeltelijke verlichting geeft, het redelijk is om een ander eerstelijnsmiddel toe te voegen voor combinatietherapie
. Hoewel de CPS geen aanbevelingen heeft met betrekking tot specifieke combinatie-farmacotherapie voor NP, benadrukt zij wel dat deze praktijk gunstig kan zijn
.

Tweedelijnsmiddelen voor NP zijn onder meer tramadol en opioïde analgetica
. Bij het voorschrijven van deze geneesmiddelen is voorzichtigheid geboden vanwege hun uitgebreide bijwerkingenprofiel en het risico van verslaving, misbruik en oneigenlijk gebruik. Patiënten die deze geneesmiddelen gebruiken, moeten ook worden gemonitord (sterke aanbeveling)
en zorgverleners moeten de Canadese richtlijnen voor veilig en effectief gebruik van opioïden bij chronische niet-kanker pijn raadplegen
. De CPS stelt ook dat cannabinoïden worden beschouwd als een middel in de derde lijn voor NP, maar dat ze oordeelkundig moeten worden voorgeschreven en nauwlettend moeten worden gevolgd
. Middelen in de vierde lijn voor NP zijn onder meer topische lidocaïne, methadon, tapentadol, lacosamide, lamotrigine en topiramaat
.

De CPS geeft ook aanbevelingen specifiek voor PHN. Carbamazepine wordt beschouwd als eerstelijnstherapie voor deze aandoening en topische lidocaïne is een tweedelijnsmiddel
.

American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation

De American Academy of Neurology (AAN) publiceerde in 2011
een evidence-based richtlijn die zich richtte op de werkzaamheid van behandeling om pijn te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie. In 2016 herbevestigden de richtlijnontwikkelaars de bevindingen uit 2011. Pregabaline bleek volgens de AAN het sterkste bewijs te hebben voor de werkzaamheid bij de behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie (zie tabel 4)
omdat het de pijn verminderde, minder slaapstoornissen veroorzaakte en de kwaliteit van leven verbeterde. Aanvullende medicatie uit verschillende klassen toonde ook waarschijnlijke werkzaamheid en zou kunnen worden overwogen voor de behandeling van diabetes-gerelateerde NP (tabel 4)
.

AAN raadt het gebruik van natriumvalproaat en opioïden bij NP af. Het gebruik van capsaïcine kan worden beperkt omdat veel patiënten bijwerkingen ervaren zoals een branderig gevoel
.

American Diabetes Association

De American Diabetes Association (ADA) meldt dat noch glykemische controle noch leefstijlmanagement effectieve verlichting van NP bieden en dat farmacotherapie nodig is om de symptomen te beheersen
. In de meest recente positieverklaring van 2017 ondersteunt de ADA het gebruik van pregabaline en duloxetine voor de behandeling van NP bij patiënten met diabetes (zie tabel 4)
. Deze aanbeveling kreeg haar hoogste niveau van bewijs, een niveau A-waardering, die is gebaseerd op grote goed opgezette trials en/of meta-analyses. Gabapentine kreeg een aanbeveling van niveau B als een eerste benadering voor de behandeling van NP met waarschuwingen betreffende comorbiditeiten en mogelijke interacties tussen geneesmiddelen
.

Ondanks dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) geen TCA’s goedkeurt voor de behandeling van NP, stelt de ADA dat deze medicijnen ook effectief zouden kunnen zijn bij de behandeling van deze aandoening (niveau B). De ADA beveelt het gebruik van opioïden, waaronder tramadol of tapentadol, niet aan als eerste- of tweedelijnstherapie voor NP bij patiënten met diabetes vanwege het hoge risico op verslaving en complicaties (niveau E)
.

American Society of Clinical Oncology

De American Society of Clinical Oncology heeft op bewijs gebaseerde aanbevelingen gedaan om professionals in de gezondheidszorg te helpen bij de preventie en behandeling van CIPN bij volwassen patiënten. Hun aanbevelingen zijn gebaseerd op een systematisch literatuuronderzoek dat zich richtte op de incidentie en de ernst van neuropathie, door de patiënt gerapporteerde uitkomsten en de kwaliteit van leven van de patiënt. Na beoordeling van 48 RCT’s kon de American Society of Clinical Oncology slechts een gematigde aanbeveling ondersteunen voor het gebruik van duloxetine bij patiënten met CIPN. De gegevens werden in verband gebracht met patiënten die neuropathie ondervonden in verband met oxaliplatine- of paclitaxeltherapie
.

Discussie

Een vergelijking van de aanbevelingen naast elkaar laat zien dat er weinig variatie is in eerste- en tweedelijnstherapieën voor de behandeling van NP. De meeste aanbevelingen voor eerstelijns- en tweedelijnsbehandelingen zijn gebaseerd op antidepressiva en anti-epileptica,,,,,
. Het gebruik van opioïden blijft controversieel en wordt over het algemeen niet aanbevolen als eerstelijnsbehandeling,,,,
. Het bewijs voor het gebruik van opioïden ontbreekt, en veel organisaties maken zich zorgen over de veiligheid op lange termijn. Bijwerkingen gerelateerd aan veel van deze medicijnen kunnen ook zeer beperkend zijn bij bepaalde patiëntenpopulaties (bijv. TCA’s bij oudere patiënten).

Zelfs met deze evidence-based aanbevelingen blijft pijnbestrijding bij patiënten met NP een uitdaging. Het doel voor de meeste gevallen van NP is om de pijn draaglijk te maken, niet noodzakelijkerwijs om de pijn te elimineren
. Klinisch belangrijke pijnvermindering wordt beschouwd als een vermindering met 30% (matige verlichting) en 50% (aanzienlijke verlichting)
. Bij patiënten die een eerstelijnsmiddel voor NP krijgen, kan de pijnbestrijding zwak of bescheiden zijn,
. Deze geneesmiddelen geven naar schatting een pijnverlichting van 40-50%
. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat patiënten vaak niet de behandeling krijgen die zij nodig hebben om NP onder controle te houden,
. Er zijn veel factoren die kunnen bijdragen aan de onderbehandeling van dit type pijn, waaronder het niet herkennen van NP of het niet gebruiken van eerstelijnsmedicijnen om de pijn te behandelen
.

Ten slotte is er een gebrek aan goed opgezette klinische onderzoeken waarin nieuwe therapeutische benaderingen met een verbeterde werkzaamheid en verdraagbaarheid voor de behandeling van NP worden geïdentificeerd. Een kwestie die de voortgang van studies beperkt, is het risico van een hoog placebo-effect
. Placebo-respons in studies kan bijdragen tot een onderschatting van de effecten van de behandeling
. Wanneer de placebo-respons toeneemt en de geneesmiddelrespons gelijk blijft, wordt het therapeutisch voordeel kleiner
. Studies hebben een correlatie aangetoond tussen hogere percentages placeborespons en bepaalde soorten NP. HIV-gerelateerde NP heeft een hoge placeborespons
. Patiënten met perifere NP bleken een hogere placeborespons te hebben in vergelijking met patiënten met centrale NP,
. Patiënten met diabetische neuropathie in vergelijking met postherpetische neuralgie vertoonden ook een hogere placeborespons,

. Factoren die een lagere placebo-respons bleken te hebben waren onder meer mannelijke patiënten, hogere leeftijd, hogere pijnintensiteit op baseline en langere duur van NP
.

Toekomstige paradigma’s

Omdat de effectiviteit van pijnbestrijding voor patiënten met NP beperkt is, zijn toekomstige studies nodig om nieuwe behandelingsbenaderingen te ondersteunen. Aangezien pijnbestrijding multimodaal moet zijn, zijn bovendien trials nodig die zich richten op gecombineerde farmacotherapeutische behandelingen om sterk bewijs te leveren voor werkzaamheid en verdraagbaarheid. Er is vooruitgang geboekt bij het identificeren van patiënten die lijden aan echte NP, met het gebruik van gevalideerde screeninginstrumenten en staging om de diagnostische heterogeniteit te helpen verminderen,
. De nadruk moet ook worden gelegd op op mechanismen gebaseerde behandelingsstrategieën door het identificeren van responders door middel van fenotypering,,
. Deze suggesties kunnen in overweging worden genomen tijdens het ontwerp en de uitvoering van toekomstige trials in NP.

Conclusie

NP is een aandoening die de kwaliteit van leven van veel patiënten aantast. Vanwege de complexiteit van deze aandoening is NP vaak moeilijk effectief te behandelen. Een vergelijking van NP behandelingsrichtlijnen uit verschillende bronnen laat zien dat de aanbevolen voorkeursklassen van medicatie consistent zijn. Op dit moment zijn de aanbevolen behandelingen voor algemene perifere NP amitriptyline, duloxetine, pregabaline en gabapentine als eerstelijnstherapieën. Bij het gebruik van deze medicatie is het belangrijk om rekening te houden met de nierfunctie, leeftijd en andere comorbiditeiten van de patiënt die van invloed kunnen zijn op de medicatiekeuze. Patiënten die farmacotherapie krijgen voor NP kunnen een vermindering van de pijn verwachten, maar de meerderheid ervaart geen volledige pijnverlichting.