Mechanismen der durch Statine induzierten Myopathie

Das Aufkommen der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder Statine in den 1980er Jahren als hochwirksame Mittel zur Senkung des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL-C) revolutionierte die Behandlung der Hypercholesterinämie, eines seit langem etablierten Risikofaktors für vorzeitige koronare Herzerkrankungen. Eine kürzlich durchgeführte prospektive Meta-Analyse der Daten von mehr als 90 000 Teilnehmern an 14 randomisierten klinischen Studien ergab, dass eine durch Statine vermittelte Senkung des LDL-C-Wertes um 1 mmol/L (40 mg/dL), die 5 Jahre lang anhält, zu einer proportionalen Verringerung der schweren Gefäßereignisse um etwa 23 % führen kann.1 Eine stärkere Senkung des LDL-C-Wertes, die mit einer intensiven Statintherapie erreicht werden kann, wie in den jüngsten Studien Pravastatin oder Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22), Treating to New Targets (TNT) und Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) unter Verwendung von Atorvastatin (80 mg/d), führt zu einer stärkeren Verringerung des Risikos für Gefäßerkrankungen.2-4 Wichtig ist, dass die Risikoreduktion proportional zur absoluten Senkung des LDL-C1 ist, und dass sich der klinische Nutzen einer intensiven Statinbehandlung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom bereits 30 Tage nach Behandlungsbeginn zeigen kann, wobei die kardiovaskuläre Mortalität deutlich sinkt.5

Statine weisen nicht nur ein bemerkenswert hohes Nutzen-Risiko-Verhältnis auf, sondern zeichnen sich auch durch ein Sicherheitsprofil mit hervorragender Verträglichkeit aus.6,7 Dennoch können Statine toxische Wirkungen auf die Skelettmuskulatur ausüben, die allgemein als Myopathie bezeichnet werden und deren Gesamthäufigkeit typischerweise <0,1% der Patienten beträgt, die eine Statin-Monotherapie erhalten.6 Obwohl sich Myopathie auf jede Muskelerkrankung beziehen kann, wird in der jüngsten klinischen Empfehlung zur Verwendung und Sicherheit von Statinen zwischen Myalgie als Muskelschmerzen oder -schwäche ohne Erhöhung der Kreatinkinase (CK) und Myositis als nachteilige Muskelsymptome in Verbindung mit erhöhten CK-Werten unterschieden.7 Rhabdomyolyse ist eine schwere Form der Myositis mit Myoglobulinurie, die zu akutem Nierenversagen führen kann. Obwohl eine Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit einer Statinbehandlung sehr selten ist (weniger als ein tödlicher Fall pro 5 Millionen Patienten), treten Muskelschmerzen und -schwäche häufiger auf und können 7 % der Patienten unter einer Statin-Monotherapie betreffen, wobei Myalgien bis zu 25 % aller unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen ausmachen.8 Die Auswirkungen dieser subklinischen muskulären Nebenwirkungen sollten jedoch nicht unterschätzt werden, da sie die Therapietreue der Patienten einschränken und möglicherweise zum Abbruch der Therapie führen, die körperliche Aktivität einschränken, die Lebensqualität mindern und, was am wichtigsten ist, den dyslipidämischen Patienten mit hohem Lebensstilrisiko letztendlich den klinischen Nutzen der Statinbehandlung vorenthalten können. Solche muskulären Symptome sind besonders relevant im Zusammenhang mit den jüngsten klinischen Studien, die eine optimierte Senkung der kardiovaskulären Mortalität durch eine hochdosierte Statintherapie validiert haben, zumal eine Erhöhung der Statindosis eng mit einem erhöhten Risiko für muskuläre Nebenwirkungen verbunden ist.6,8 Trotz der weltweit weit verbreiteten Anwendung der Statintherapie sind die Mechanismen, die der Statin-induzierten Myopathie zugrunde liegen, nach wie vor umstritten und kaum verstanden.9 In dieser Ausgabe von Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology stellen Urso und Kollegen die Fähigkeit von Statinen in den Mittelpunkt, die Reaktion der Muskulatur auf körperliche Belastung zu verändern, und liefern uns durch die Anwendung modernster Microarray-Technologie auf Muskelbiopsiegewebe gesunder Probanden das neue Konzept, dass ein verstärkter Proteinabbau über den Ubiquitin-Proteasom-Weg ein Schlüsselmechanismus sein könnte, der der Statin-Myalgie zugrunde liegt.10

Das Versuchsprotokoll verdient besondere Beachtung. Die Genprofile im Skelettmuskel (vastus lateralis) junger männlicher Probanden (n=8) mit normaler Lipidämie, die randomisiert entweder mit Placebo oder mit hochdosiertem Atorvastatin (80 mg/d) 4 Wochen lang behandelt wurden, wurden mit einem Microarray verglichen, der 14 500 gut charakterisierte Gene repräsentiert. Diesem Protokoll wurde zu Beginn und nach der Behandlung oder Placebo ein Programm exzentrischer Beinübungen überlagert; bilaterale Muskelbiopsien wurden 8 Stunden nach der Übung zu Beginn und nach 4 Wochen entnommen, wobei ein Bein trainiert wurde und das andere, nicht trainierte Bein als Kontrolle diente. Auf diese Weise wurden bei jedem Probanden insgesamt 4 Biopsien entnommen, und zwar sowohl unbelastete als auch belastete Biopsien zu Studienbeginn und nach der Behandlung oder dem Placebo; jeder Patient fungierte als seine eigene Kontrolle, wodurch die interindividuelle Variabilität begrenzt wurde. Alle Probanden waren frei von muskulären Symptomen und wiesen während des gesamten Protokolls normale CK-Werte auf.

Beim Vergleich der Genprofile in den nicht trainierten Beinen zu Studienbeginn und nach vier Wochen war die Expression von nur zwei Genen signifikant verändert, was die Hypothese der Autoren stützt, dass die physiologische Variabilität der Genexpression mit der Zeit und zwischen den Beinen gering ist. Beim Vergleich zwischen trainierten und nicht trainierten Beinen wurden zahlreiche Gene (80) unterschiedlich exprimiert, die in erster Linie an Zellzyklus und -wachstum, Signaltransduktion, Transkription und Proteinstoffwechsel beteiligt waren. Eine Statin-Behandlung ohne körperliche Betätigung wurde mit nur 5 unterschiedlich exprimierten Genen in Verbindung gebracht, von denen 2 Calmodulin und ein Tumorsuppressorprotein mit Ubiquitin-konjugierender Enzymaktivität waren; im Gegensatz dazu erhöhte eine exzentrische muskelschädigende Betätigung plus Statin dieses Expressionsprofil um das 11-Fache. Nach funktionellen Kategorien gruppiert, zeigten sich die deutlichsten Auswirkungen von Statin auf die Genexpression bei der Transkription und dem Proteinabbau über den Ubiquitin-Proteasom-Weg (UP) (Steigerungen von 14 % bis 23 % bzw. von 8 % bis 18 %). Die Expressionsmuster von 4 Genen in diesem letztgenannten Weg (FBX32, FBX03, RNF128 und UBE2M) wurden dann durch QRT-PCR-Tests der mRNA-Spiegel im Gewebe untersucht, wobei die Hochregulierung von FBX03 (E3-Ligase), RNF128 und UBE2ML (E2 konjugierendes Enzym) bestätigt wurde. Bezeichnenderweise wurde bereits früher über einen Anstieg der mRNAs für Komponenten des UP-Signalwegs in menschlichen Skelettmuskeln nach exzentrischer Belastung ohne Statinbehandlung berichtet.11,12 Wie wirkt sich nun eine Statinbehandlung auf die Veränderungen des Proteinumsatzes in der Skelettmuskulatur aus, die durch eine exzentrische Belastung mit myofibrillärer Schädigung stimuliert wird?

In Säugetierzellen katalysiert der Ubiquitin-Proteasom-abhängige proteolytische Weg den selektiven Abbau abnormaler und kurzlebiger Proteine (z.B. Onkoproteine, Tumorsuppressoren, Transkriptionsfaktoren, Zellzyklusregulatoren).13 Im Skelettmuskel ist dieser Weg auch für den Abbau langlebiger myofibrillärer Proteine, einschließlich Aktin und Myosin, verantwortlich.14 Es gibt 2 Hauptschritte in diesem Stoffwechselweg. Zunächst werden Substrate in einem Prozess polyubiquitiniert, der von Ubiquinierungsenzymen streng kontrolliert wird.13 Die Polyubiquitinierung erfordert die aufeinanderfolgende Beteiligung des Ubiquitin-aktivierenden Enzyms (E1), des Ubiquitin-konjugierenden Enzyms (E2) und schließlich der Ubiquitin-Protein-Ligase (E3), die die Substrate des Ubiquitin-Systems erkennen und Ubiquitin an sie konjugieren. Diese Ubiquitin-Ligasen bilden eine außergewöhnlich große Proteinfamilie mit >500 verschiedenen E3-Ligasen bei Säugetieren. In einem zweiten Schritt werden polyubiquitinierte Substrate selektiv vom 26S-Proteasom erkannt und abgebaut.14

Durch die Regulierung des Niveaus intrazellulärer Proteine vermittelt die ubiquitinabhängige Proteolyse (Abbau) eine große Vielfalt zellulärer und metazellulärer (organismischer) Funktionen, einschließlich Zellwachstum, -teilung, -differenzierung, Signaltransduktion, Stressreaktion, programmierter Zelltod, Embryogenese, Immunität und Aktivitäten des Nervensystems. Es ist inzwischen klar, dass der Proteinabbau in seiner Bedeutung mit der klassischen Regulierung der Proteinmasse durch Transkription und Translation konkurriert und diese häufig übertrifft.14

Im Gegensatz zum UP-Signalweg fördert die Hochregulierung von Genen des Proteinabbaus, die in der Regel auf komplexe Muskelstrukturen abzielen, die Spaltung großer Strukturproteine, deren Abbau durch das UP-System abgeschlossen werden kann. Um die Veränderungen in der Proteinabbaumaschinerie zu erklären, die durch die Muskelbelastung vor dem Hintergrund einer Statinbehandlung verstärkt werden, stellen die Autoren die Hypothese auf, dass die Einfügung eines Statins in die Zellmembran der Myozyten eine gewisse Instabilität hervorrufen kann, wenn sie einer exzentrischen Belastung ausgesetzt sind, die die Aktivierung intrazellulärer proteolytischer Kaskaden auslöst.15 Eine solche Hypothese steht im Einklang mit der beobachteten Erhöhung einer Reihe von Genen, die am Proteinkatabolismus beteiligt sind, zusätzlich zu den Genen des UP-Systems. Inwieweit eine solche Zellmembraninstabilität (1) mit dem Statin-Lipophilie-Index, (2) mit der Statin-Dosis, (3) mit der Statin-Plasmahalbwertszeit und den pharmakokinetischen Eigenschaften und (4) mit der kumulativen Exposition des Muskelgewebes gegenüber einzelnen Statinen und ihren Metaboliten zusammenhängt, bleibt unbestimmt.

Zusätzlich zu den Veränderungen in den Expressionsprofilen von Genen, die am Proteinumsatz beteiligt sind, wurden durch die Statin-Behandlung vor dem Hintergrund einer Muskelschädigung auch deutliche Reduzierungen der apoptotischen (4-fach) und der entzündlichen Genexpression mit einem Anstieg der transkriptionellen Gene induziert. Diese Ergebnisse lassen die Möglichkeit aufkommen, dass Statin plus Bewegung den programmierten Muskelzelltod im Vergleich zur alleinigen Bewegung abschwächt und dadurch die Prozesse der Zellreparatur verstärkt, während gleichzeitig die Gene der Entzündungsreaktion unterdrückt werden, ein potenziell synergetischer Schutzeffekt.

Die eleganten Studien von Urso et al10 erlauben keine Bewertung der Möglichkeit, dass andere Mechanismen als der UP-Stoffwechselweg zu den Auswirkungen von Statinen auf den Skelettmuskelstoffwechsel beitragen. Die geringe Anzahl von Probanden und die hohe Stringenz, mit der die Veränderungen der Genexpression untersucht wurden, haben möglicherweise dazu geführt, dass die Modulation der wichtigsten biologischen Signalwege nicht erkannt werden konnte. Dies ist der Fall bei Genen, die für mitochondriale Proteine kodieren, da 4 Gene im Bereich des 1,1- bis 1,4-fachen herunterreguliert wurden und das Strengheitskriterium für eine 1,5-fache Veränderung mit P<0,005 nicht erfüllten. Auch bei Genen des Cholesterinstoffwechsels wurden geringfügige Auswirkungen von Statin plus Bewegung beobachtet (z. B. 1,25-fache Herabregulierung des LDL-Rezeptor-Gens). Diese Ergebnisse stehen nicht im Widerspruch zu den Daten in der Literatur über die Auswirkungen einer hochdosierten Statintherapie auf den Cholesterin- und Ubichinon-Stoffwechsel im menschlichen Skelettmuskel und auf die mitochondriale Funktion. So deuten die Daten von Paiva et al16 darauf hin, dass Statine den Sterinstoffwechsel der Skelettmuskulatur verändern, was sich in einem deutlichen Rückgang (bis zu 66 %) des Verhältnisses von Lathosterol zu Cholesterin, einem Marker für die Cholesterinbildung, zeigt, aber gelegentlich auch in einem verringerten Ubichinonspiegel im Muskel. Darüber hinaus ist die Anhäufung von Lipidtröpfchen in Muskelbiopsien von Patienten mit muskulären Symptomen ein Hinweis auf einen Anstieg sowohl des Sterin- als auch des Lipidgehalts bei Statinbehandlung.17 Darüber hinaus deutet die Auswertung von Tests zur mitochondrialen Funktion darauf hin, dass es zu einer Abnahme der Anzahl oder des Volumens der Mitochondrien oder beidem kommt, was an sich schon eine Erklärung für die Statin-induzierte Myalgie ohne CK-Erhöhung sein könnte16; eine solche Pathologie kann einer schwereren muskulären Symptomatik vorausgehen.

Die Studien von Urso et al10 unterstreichen zwar die Modulation von Genen des UP-Stoffwechsels als Schlüsselziele für Belastungsstress und Muskelschäden im Zusammenhang mit einer Statinbehandlung, verdeutlichen aber einmal mehr, dass wir die Mechanismen, die der potenziellen Myotoxizität von Statinen, insbesondere bei hohen Dosen, zugrunde liegen, nur teilweise verstehen18,19 (Abbildung). Da Ubiquitin-Ligasen wie FBX03 eine hohe Substratspezifität für den konzertierten Proteinabbau durch den UP-Signalweg aufweisen, ist es von besonderem Interesse, die Zielproteine zu bestimmen; auf diese Weise könnte die interaktive Schnittstelle zwischen trainingsinduzierten Muskelschäden und der Statinbehandlung identifiziert werden.

Abschließend sollte betont werden, dass neue Forschungsinitiativen in diesem wichtigen therapeutischen Bereich dringend erforderlich sind; solche Bemühungen sollten sich auf die Auswirkungen von Statinen auf die mitochondriale Funktion und Biogenese, auf die Membranstabilität, auf den Lipid- und Sterinstoffwechsel, auf den Proteinumsatz, auf den Zellumsatz und auf Signalkaskaden im Muskelgewebe konzentrieren.

Fußnoten