Treatments for neuropathic pain

はじめに

神経障害性疼痛（NP）は国際疼痛学会（IASP）によって「身体感覚神経系の病変または疾患によって生じる疼痛
」と定義されている。 NPは、様々な病因に起因する一般的な疾患であり、末梢性NP症候群と中枢性NP症候群に分類される。 中枢性NPは脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷などの中枢病変や疾患の結果であり、末梢性NPは末梢神経の機能障害や損傷から発生する

データでは、英国の一般人口の8％が神経障害由来の痛みを経験していると示されている
。 フランスでは、一般人口の7％が神経因性疼痛
に罹患している。 カナダの研究では，一般人口の17.9％が神経障害症状を伴う慢性疼痛を報告している
が，最近のカナダの研究では，もっと低い割合
が報告されている。 米国（US）の研究では、臨床検査または自己申告のいずれかによって決定されたNPの有病率は、それぞれ9.8％と12.4％であることが明らかになった。 疫学研究では，異なる評価方法やNPの定義が用いられているため，真の推定値を得ることは困難である
。 van Heckeらによる世界中の疫学的NP研究の最近の系統的レビューによると、一般人口における有病率は6.9％～10％である可能性が高いとされています

NPは患者のQOLに悪影響を与える可能性があります
。 慢性的なNPに悩む患者は、非神経障害性慢性疼痛の患者や慢性疼痛のない患者と比較して、不安や抑うつスコア、睡眠障害の程度が高い、、、
。 Smithらの研究では，NPの存在は健康や機能の悪化と関連すると述べられている

。

ここでは，一般的な末梢性NPの種類とその薬理治療に関する情報を紹介する。 さらに、医療従事者にNPの治療に関するグローバルな視点を提供するために、異なる組織からの推奨事項を強調・比較している。

情報源と選択基準

この物語レビューの情報は、次の分野の文献検索に基づいて収集した：NP治療のための証拠ベースのガイドライン、コクランレビュー、NP治療に用いられる異なるクラスの薬物の使用のメタアナリシス。 また、以下のデータベースも関連情報を検索した。 Embase（1990年1月～2017年5月）、PubMed/Medline（1990年1月～2017年5月）およびCochrane Database of Systematic Reviews（2009年1月～2017年8月）。 これらのデータベースの検索に使用したキーワードは、「神経障害性疼痛」および「ニューロパチー」である。 検索された論文の参考文献は、追加の関連研究をスキャンした

症状、評価および診断

末梢NPは、毒性、外傷性、虚血性、代謝性、感染性または圧縮性損傷
など様々な病因による神経線維の損傷の結果である。 陽性症状として、チクチク、ピリピリ、ピリピリ、ピリピリ、ピリピリ、ピリピリといった痛覚の変化や、電気ショックが起こるような痛みがある
。 陰性症状は、感覚機能の低下による感覚の減退とされている
。 また、アロディニア（通常は痛みを感じない刺激による痛み）、痛覚過敏（通常は痛みを感じる刺激による痛みの増加）、麻酔性疼痛（麻酔または無感覚の領域での痛み）などがみられることもある

NPの診断は主に患者の病歴と身体診察に基づいている。 神経障害性疼痛に関する特別利益団体（NeuPSIG）は最近，疼痛が神経障害性であり，他の原因とは無関係であるという確信のレベルを決定するための補助として，等級付けシステムを更新した
。 5594>

患者を可能性レベルに分類するためには，痛みの分布が病変や疾患を疑うものと一致しなければならず，有効なスクリーニングツールを用いて患者の病歴を評価し，NPと関連付けなければならない（表1），，，，，，，，，，
。 NPの可能性が高い次のレベルは、臨床検査、特に陰性感覚徴候に着目して得られるものである
。 「確実な」NPは、体性感覚神経系に影響を及ぼす病変または疾患を確認するための客観的な診断検査を必要とする
。 患者がprobableもしくはdefiniteのNPに分類された場合、臨床ガイドライン
を用いた薬物療法を考慮する必要がある。

表1: 神経障害性疼痛（NP）と非NPの鑑別に役立つスクリーニング・評価ツール
ツール	構成要素	追加情報
神経障害症状・徴候のリーズ評価 (LANSS)	患者の症状自己評価 (LDS) (英文)評価 身体検査の徴候を医療従事者が測定	いくつかの言語に翻訳され検証されている 定量的ではない S-…LANSS（自己報告式LANSSテスト）は、患者が身体検査を行えるように改良したもの
神経因性疼痛質問票（NPQ）	自己報告式報告された評価	いくつかの言語に翻訳され検証されている 天候の変化に関連する症状を組み込む唯一のツール 定量的ではない NPQ-SF is short-> NPQ-SF is short-> NPQ-SF is short-> NPQ-SF is not quantitative NPQ-SF is not quantitative5594>
Douleur Neuropathique 4 Questions (DN4)	Symptoms and physical exam signs	翻訳され検証されました。 5594> Not quantitative One of the few to incorporate itch
painDETECT	Patient symptom self	数カ国語に翻訳され検証されている 痛みの放射を評価に含む 定量的ではない 特定の痛みの状態ではNPを予測できない
ID Pain	患者の症状自己評価。評価	複数の言語に翻訳され検証済み 無料で使用可能 短く使いやすい 定量的ではない
Standardized Evaluation（標準化評価） Available for free（無料で利用可 StEP（Step of Pain）	症状と身体検査のサイン	このチャートの他のものと比較して、腰痛の診断に最も高い精度 定量的ではない 10～20分で完了可能 このチャートで、腰の痛みを診断することができる。15分

Common neuropathic pain conditions

NP は複数の病因がある。 NPに関連するより一般的な基礎疾患には、糖尿病性末梢神経障害、HIV関連神経障害、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）、帯状疱疹後神経痛（PHN）および三叉神経痛
が含まれます。

糖尿病性末梢神経障害

糖尿病性末梢神経障害は、糖尿病の多くの患者さんが罹患する疾患です。 英国では、痛みを伴う糖尿病性神経障害の人口1万人当たりの年間発症率は3.1
であった。 糖尿病性神経障害は、糖尿病患者において、他の原因を除外した後に、末梢神経機能障害の症状が見られることで認識されます
。 このタイプの神経障害の症状には、しびれ、うずき、平衡感覚の低下、および焼けるような痛み、電撃的な感覚、および/または刺すような痛みと表現されるものが含まれます
。 正確なメカニズムは不明ですが、代謝異常による酸化ストレスや炎症ストレスが神経細胞を傷つけ、その結果、神経障害が起こると考えられています
。 糖尿病性神経障害は、足の潰瘍、シャルコー神経関節症の発症、転倒、骨折に大きな役割を果たします。

HIV-associated sensory peripheral neuropathy

HIV-associated sensory peripheral neuropathy (HIV-SN) はHIV感染に伴う神経系合併症として最も多く見られると考えられています
。 このタイプのニューロパチーは、治療済みのHIV感染者と未治療のHIV感染者の両方に起こる、対称的なパターンの遠位多発ニューロパチーとして提示される。 HIV-SNは、HIVウイルス自体による神経への傷害の結果である場合と、薬剤による神経細胞のミトコンドリア機能障害によって引き起こされる場合がある
。 HIV-SNの発症に関連する危険因子としては、神経毒性の抗レトロウイルス薬への曝露、年齢の上昇、栄養不良、民族性、身長の上昇、特定の遺伝因子および糖尿病などの併存疾患が挙げられる
。

化学療法による末梢神経障害

CIPNは最も多い神経系の癌治療合併症
である。 白金製剤、ビンカアルカロイド、ボルテゾミブ、タキサン系薬剤などの化学療法剤に関連する用量依存的な副作用である
。 これらの薬剤は後根神経節に感覚神経障害を引き起こす
。 CIPNの患者は、痛みとしびれのスペクトルが左右対称で遠位にあり、”手袋とストッキング “のような分布であると表現する。 化学療法を継続すると、症状は徐々に悪化することがある
。 多くの場合、化学療法を中止するとCIPNは改善するが、シスプラチンやオキサリプラチンでは、薬剤を中止しても症状が続くことがある

Postherpetic neuralgia

PHNは帯状疱疹ウイルスが再活性化して発症するタイプのNPである。 加齢、HIV感染、がん、免疫抑制療法などにより免疫力が低下するまでは後根神経節に潜伏しており、その間にウイルスが再活性化します
。 ウイルスは、感作（興奮性亢進）および脱神経（感覚神経の死滅または損傷）
を通じて神経に影響を及ぼします。 痛みは通常、脊髄皮膚分節または三叉神経眼枝に沿って片側性に分布する
。 帯状疱疹後神経痛の人口1万人当たりの年間発症率は、英国では3.4人

三叉神経痛

三叉神経痛は最も頻度の高い脳神経痛
である。 英国では、三叉神経痛の発生率は10万人年観察あたり28人と報告されています
。 三叉神経痛の患者は、三叉神経の1つ以上の枝に関連する部位に限定して顔面痛を経験します
。 この症状は、血管や腫瘍によって神経が圧迫されることによって起こります。 また、多発性硬化症の患者さんでは、脱髄によってこのタイプの痛みが生じることがあります。 痛みの発作は突然始まり、数秒から数分続きます。 痛みは通常片側性で、鋭い、射るような、衝撃的な、焼けるような、耐え難い痛みと表現される
。 これらの発作は通常、顔面筋の不随意運動による痙攣や収縮を伴います
。 5594>

現在の治療法

従来の鎮痛剤（パラセタモール、NSAIDs）または弱いオピオイドは、NP
に伴うタイプの症状の治療に焦点を当てていないため、NPの患者は一般的に反応しないことがよくあります。 エビデンスに基づいた治療を行っても満足な鎮痛効果が得られない、あるいは副作用のために有効な投与量に耐えられない患者も少なくない
。 本稿では，各薬剤群の作用機序（MOA）について，英国の投与情報とともに簡単に説明する。 MOAの詳細な説明は、他の研究でも報告されている
。 投与情報だけでなく，NPの治療に用いられる薬剤の副作用や注意点・禁忌を表2に示した,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,….

心血管系の障害がある高齢者では注意が必要です。 市販後、うっ血性心不全の報告あり。 中枢神経系抑制（精神的な警戒を要する活動や転倒の危険性のある高齢者に注意）

混乱、発作、心不整脈。 高血圧、スティーブンス・ジョンソン症候群

Table 2. 成人の神経障害性疼痛（NP）の治療に使用される選択した薬剤の用量と副作用
薬剤	用法		よくある副作用		禁忌・注意事項（主な副作用以外）	その他
	初期	有効
カルシウムチャネル α2-．デルタリガンド
Pregabalin	150mg/day.Pregabalin	150mg/day, 2回又は3回に分割して投与 3～7日の間隔をおいて300mg/日に増量することができる	300～600mg/日	眠気、末梢浮腫がある。 体重増加	血管浮腫、肝毒性、横紋筋融解、自殺念慮及び行動、急速な中止による発作、血小板減少	副作用は高齢者ではより深刻な場合があり、低い開始用量とより緩やかな漸増が推奨されます。 腎障害で用量調節
Gabapentin	1日目-300mg1回 2日目-300mg1回 3日目-300mg3回 900-3,600mg/日	鎮静、末梢性浮腫、体重増加	好酸球増加および全身症状を伴う薬疹（DRESS）、自殺思考および自殺行動。 急速な中止で発作＜9950＞＜8010＞中枢神経系抑制（精神的な警戒を要する活動や転倒リスクのある高齢者に注意）＜9950＞＜3014＞＜8089＞＜885＞抗うつ薬-TCA＜9950＞＜3014＞＜8089＞＜8010＞アムトリプチリン＜5111＞＜9950＞。	10-25mg/day 忍容性により3～7日毎に10～25mg増量可能	25-75mg/day 100mg以上の投与は慎重に行う		Somnolence.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Dyssey.Dyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey.Odyssey 抗コリン作用（例．g. 口腔乾燥、尿閉、便秘、目のかすみ、散瞳）、疲労、体重増加	心異常、心不全増悪、QT延長、脳卒中、痙攣、肝障害、骨髄抑制、自殺思考・行動、双極性障害患者における躁・軽躁、神経遮断症候群、セロトニン症候群、重症低Na血症。 脆弱性骨折	最近の心筋梗塞や心調律障害、重度の肝疾患のある患者には禁忌 悪化するような症状のある患者には要注意 抗コリン作用による MAOIと同時または中止後14日以内に使用しない	就寝時に投与を開始する 1回または2回に分けて投与することが可能である。 75mg以上の単回投与は推奨されない 急に中止すると中止症候群のリスクがある
Nortriptyline * **	25mg/日から徐々に調整する。	75-100mg/day メーカーは>150mg/day
Desipramine *	25mg就寝時に投与してください。 その後、3～7日ごとに1日25mgずつ増量し、効果を得る	Max dose 150mg/daily
Antidepressant – SNRI
Duloxetine,	20-30mg/day 又は 60mg/day 漸増し、60mg/日2回	60-120mg/day 分割服用すること。	吐き気、眠気、めまい、便秘、消化不良、下痢。 口腔乾燥、食欲不振	Stevens-Johnson syndrome、肝毒性、高血圧クリーゼ、消化管出血、せん妄、心筋梗塞、不整脈、緑内障、自殺念慮・自殺行動。 双極性障害患者における躁病または軽躁病、痙攣、重度の低ナトリウム血症、脆弱性骨折、神経遮断症候群、セロトニン症候群	肝機能障害をもたらす肝疾患の患者には禁忌である。 重度の腎障害（CrCL <30mL/分）、コントロールされていない高血圧症 MAOIと同時またはMAOIの中止後14日以内に使用しない	用量-。腎臓および肝臓の障害で調節する 発作閾値を下げる可能性-漸減を推奨 腎臓および肝臓の障害で調節する 以下のリスクがあります。 急に中止すると中止症候群になる-2週間かけて徐々に漸減する
ベンラファキシン *	37．5mgまたは75mgを1日1回投与する。 希望する効果が得られるまで毎週75mgずつ増量（最大用量225mg/日）	75-225mg/day	吐き気、眠気、めまい、便秘、消化不良、下痢、口腔乾燥感。 食欲不振
局所/局所治療
リドカイン 5%石膏 ***	1～3パッチ、最大12時間まで24時間で疼痛部位に貼付します。	1～3枚のパッチを24時間以内に痛みのある場所に12時間まで貼付すること	局所の紅斑。	粘膜に適用しないこと 無傷の皮膚にのみ使用すること 重い心臓、腎臓および/または肝臓障害のある患者には注意して使用すること	一度に3パッチを超えて使用しないこと。 12時間の間隔を空けて貼付すること
Capsaicin 8%	1～4パッチを疼痛部位に貼り、3ヵ月ごとに繰り返す	1～4パッチを疼痛部位に貼り、1ヵ月ごとに繰り返す 1～2パッチを損傷部に貼り、3ヵ月ごとに繰り返す 1～2パッチ	1～2パッチを疼痛部位に貼り、3ヵ月ごとに繰り返す。 3ヵ月ごとに繰り返す	疼痛、紅斑、かゆみ、浮腫、小水疱、適用部位の乾燥	治療中および治療後に一過性の血圧上昇が起こることがあります	無傷の皮膚にのみ使用	適用は医療従事者によって行われます。 足には30分、その他の部位には60分、顔は避けてください
Botulinum toxin type A * **	反応により投与量を個別に決定してください。 3ヵ月ごとに繰り返すことができる		注射部位の痛み	過敏症の既知のリスクまたは注射部位の感染の存在
オピオイド
Tramadol.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr.Dr………….Dr, * **	50mg/日。 毎週50mg/日ずつ増やす	50-100mg 1日4回 or 100-400mg 1日（放出制御）	眠気、吐き気、嘔吐、便秘、軽い頭痛		転用、誤用、中毒、乱用のリスク 物質乱用の経歴のある人には使用しないでください
Tapentadol *	延長リリースです。 50mg、1日2回；3日ごとに50mg/日を増やし、1日2回100-250mgの範囲にすることができる	Extended release 50mg, twice daily Extended release: 100-250mg、1日2回	眠気、吐き気 嘔吐、便秘、めまい	呼吸抑制。 セロトニン症候群 痙攣、高血圧、新生児オピオイド離脱症候群		消化管閉塞のある患者には使用しない 注意。 ベンゾジアゼピン系薬剤や他の中枢神経抑制剤との併用 アルコールとの併用は避ける
*英国ではNP治療に適応がない **現在米国食品医薬品局（FDA）が承認した表示には使用は含まれていない *米国ではNP治療に適応はない **英国ではNO… *** 英国では帯状疱疹後神経痛にのみ適応があります。

カルシウムチャネル α2 -δ´ サブユニットリガンド

プレガバリンおよびガバペンチンは、共にカルシウムチャネル α2 -δ サブユニットに結合し、中枢神経興奮および侵害受容伝達を減少します
。 プレガバリンの方が作用発現が早く、投与量範囲が狭いため、漸増の必要性が少ない
。 プレガバリンは通常、開始用量である150mg/日、1日2回または3回に分けて投与すると効果がないため、1～2週間後に300mg/日まで漸増することができる
。 有効性を評価するための適切な試験期間は4週間である
。 プレガバリンは、300mg/日で耐えられるが痛みが持続する場合、600mg/日まで増量できるが、増量するほど効果が高いというわけではない

ガバペンチンは初日に300mgから開始し、1日総量1,800～3,600mgまで漸増する。 なお、2～3日おきに300mg/日ずつ増量することができる。 ただし、漸増速度は1日総量が第1週終了時に1,800mg/日、第2週終了時に2,400mg/日、第3週終了時に3,600mg/日を超えないものとする
。 1日3回の投与が最適であるが，日中の鎮静を抑制するために就寝時に高用量を投与してもよい
。 ガバペンチンの十分な臨床試験期間は5～10週間であり，少なくとも2週間は最大耐容量での治療を行う
。 5594>

Finnerupらによる系統的レビューとメタアナリシスでは，プレガバリンとガバペンチンを用いた患者の50％の疼痛緩和に対する治療必要数（NNT）は，それぞれ7.7と7.2であることが明らかになった
。 プレガバリンとガバペンチンの忍容性は通常良好であるが
，一般的な副作用は傾眠，めまい，運動失調，疲労であった
。 末梢性浮腫や体重増加などの副作用があるため、使用が制限される場合があります。 両剤とも自殺念慮や自殺行動を増加させるリスクがあり、腎障害のある患者には用量調節が必要である
。 高齢の患者さんでは、どちらの薬剤も副作用の影響を受けやすいため、開始用量を少なくし、ゆっくりと漸増することが推奨されています。

抗うつ薬

アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミンなどの三環系抗うつ薬（TCA）は、脊髄背側シナプスにおけるノルエピネフリン再取り込みを阻害し、ナトリウムチャネルに二次的に作用することで効果を発揮する
。 副作用が少ないことから、高齢者や副作用の出やすい患者にはノルトリプチリンやデシプラミンが好まれる
が、英国ではどちらも使用が推奨されていない。 副作用はこのクラスの薬剤の主な限界であり、傾眠や抗コリン作用が含まれる。 また、TCAは心毒性を引き起こす可能性が懸念されているため、既知の心疾患または心疾患の疑いがある患者には注意が必要です
。 TCAは低用量（10mg～25mg/日）、就寝時から開始し、75mg/日まで漸増することができる
。 通常，2～4週間の治療で鎮痛効果が認められる

。

Finnerupらによるレビューとメタアナリシスでは，NPにおけるアミトリプチリンの有効性に関する証拠の質は中程度
であるとされた。 アミトリプチリンのNNTは3.6
と報告されている。 Mooreらによる2015年のコクランレビューでは、NPの治療におけるアミトリプチリンの使用を支持する、質の良い、偏りのないエビデンスを提供することはできなかった。 このレビューでは，有効性の欠如は見つからなかったが，治療効果の過大評価があるのではないかという懸念があった。 アミトリプチリンは引き続きNP治療の一環として使用されるべきであるが、良好な疼痛緩和が得られるのは少数派であることが強調された

セロトニン・ノルエピネフリン再取込阻害薬（SNRI）は、シナプス前セロトニンとノルエピネフリン輸送体タンパク質をブロックし、これらの神経伝達物質の再取込みを阻害する働きをする。 デュロキセチンはこれらの神経伝達物質を均等に阻害するのに対し、ベンラファキシンは150mg/日以下の用量ではセロトニンだけを阻害し、それ以上の用量ではセロトニンとノルエピネフリンの両方を阻害する。 両SNRIの合計NNTは6.4と報告されている（エビデンスの質は高い）
。 両薬剤とも血圧上昇や心伝導異常を伴うので、心疾患のある患者には慎重に使用する必要がある
。 デュロキセチンは通常60～120mgで投与されるが，最も多い副作用である悪心の発現は，30mg/日から開始すると減少する可能性がある」

「4046>デュロキセチンの副作用である食欲不振は，特定の集団において有利な体重減少を引き起こす可能性がある。 高齢者では副作用が強く出る可能性があるため、低用量から開始し、ゆっくりと漸増することが推奨される
。 痛みを伴う糖尿病性神経障害では、デュロキセチンはベンラファキシンと比較して、より高いレベルの疼痛低減のエビデンスを有していた
。 ベンラファキシンは150～225mg/日の用量で投与され，発作閾値を低下させることができる
。 Venlafaxineの十分な臨床試験は4～6週間である
。 デュロキセチン、ベンラファキシンのいずれかを中止する場合は、離脱症状を防ぐために徐々に投与量を減らすべきである

オピオイドまたはオピオイド類似薬

全体的に、これらの薬は、転用、誤用、オピオイド関連過剰摂取、病的状態と死亡、
に関する懸念から最初の治療として推奨されない。 これらの薬剤は、物質乱用の既往がある場合には避けるべきである
。 トラマドールとタペンタドールについては、最近のガイドライン
でより具体的に述べられているが、その他に評価される薬剤としてはオキシコドンやモルヒネがある。 中枢性鎮痛薬であるトラマドールは，弱いミュー・オピオイド受容体アゴニスト活性とノルエピネフリンとセロトニンの再取り込みを阻害する，
。トラマドールは有効であるとされたが（NNT：4.7），証拠の質は中程度
であった。 トラマドールは，他のオピオイドと比較してリスクは低いものの，上記のように乱用の可能性があるため，制限がある
。

タペンタドールも中枢作用型のオピオイド鎮痛薬で，ミュー・オピオイド作動薬であるが，ノルアドレナリンの再取り込みを阻害する
。 Finnerupらは、タペンタドールの有効性について、否定的な知見と肯定的な知見の両方があり、バイアスがかかっている可能性があるため、結論に至っていないと判断している
。 タペンタドールの乱用可能性は他のオピオイドと同様である可能性があるが、他のオピオイドと比較して使用量が少ないため、中毒のリスクは現在のところ不明である。 現時点では，タペンタドールは英国ではNPの治療法として推奨されていない

コクランレビューでは，NPの治療における強オピオイドの使用に関連する低質または超低質のエビデンスが報告されている。 Gaskellらによる2016年のレビューでは，5つの研究のうち3つが痛みの30％の減少を示し，オキシコドンによる痛みの50％の減少を報告した研究はなかったと報告されている
。 追加のコクランレビューでは、NP

の治療におけるヒドロモルフォン、フェンタニル、モルヒネ、ブプレノルフィンの使用または使用に対するエビデンスはないと報告されています。 これらのレビューは，NPの治療としてこれらの薬に焦点を当てた研究の数が限られていること，研究の参加者が限られていること，バイアスと脱落情報の誤った取り扱いの可能性
から，多くの証拠を提供していない。

局所療法

末梢NPについて，Finnerupらによるメタ解析では，第2または第3の治療として局所療法
を活用することが強調された。 局所療法は，局所NP（帯状疱疹後神経痛など）患者において推奨されており，高齢者
など薬物の分布，代謝，排泄に違いがある集団では第一選択療法と見なされる可能性がある
。 外用・局所療法の利点としては、全身的な薬物濃度が低く、副作用が少なく、薬物相互作用が少ないことが挙げられます
。

カプサイシン8％パッチは、1回貼付で最大12週間痛みを抑えることができるが、貼付に伴う痛みを軽減するため、局所麻酔または短時間作用型オピオイドを用い、診療所で医療従事者が貼付する必要がある
。 カプサイシンは唐辛子に由来し、TRPV-1の感覚軸索を数日間かけて脱分極させ、活動電位の開始と痛みの信号伝達を減少させます
。 繰り返し使用することで、神経末端が可逆的に変性するため、「脱機能化」または長期的な効果が期待できる
。 カプサイシン8％パッチのNNTは10.6と報告されているが，出版バイアス
の影響を受けやすいことも確認されている。 これらのパッチを繰り返し貼付した場合の長期的な安全性は確立されていない
。 クリームは1日に何度も塗布する必要があり，治療開始後数週間は痛みを伴うため，使用は限定的である

リドカインは5％パッチまたはゲルで，局所的に作用し，ナトリウムチャネルに拮抗して自発異所性神経放出を減少させる
． リドカイン貼付剤またはパッチは、英国、欧州、米国において帯状疱疹後神経痛の治療のみに使用することが許可されている
。 また、より安価で安全な代替薬があるため、PrescQIPP DROP-LISTに掲載されています
。 パッチは必要に応じて切ることができ、痛みのある部位に貼る必要がある。 肝機能が正常であれば吸収は少ないが、クラスIの不整脈治療薬を服用している患者には全身への吸収を考慮する必要がある
。 滴定は必要ないが、患者は十分な試験期間を2～4週間とする必要がある
。 塗布部位の皮膚反応が見られることがある。 帯状疱疹後神経痛に対する有効性のエビデンスは限られている

A型ボツリヌス毒素の皮下注射は、末梢性NPの治療に有効であることが示されている
。 プラセボと比較したこの療法の単回投与で認められたNNTは1.9であったが，エビデンスの量が限られているため，この療法の使用を推奨する強さは弱い
。 A型ボツリヌス毒素は神経毒であり，6か月以上にわたって局所的に投与を繰り返すことにより，局所的な筋活動亢進を治療する
。 帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害の患者を対象に、いくつかの小規模試験でその使用が検討され、良好な結果が得られています
,
,
,

その他の治療

その他の薬剤（e．選択的セロトニン受容体阻害薬、他の抗てんかん薬、メキシレチン、クロニジン、バルプロ酸ナトリウムなど）が評価されているが、一貫性のない、弱い、あるいは否定的な結果を示している；研究の限界がある；あるいは許容できない副作用がある、
とされている。 NPに対するカンナビノイドの使用は，いくつかの選択されたガイドラインで第3選択薬として推奨されているが，英国ではNPの痛みの治療には使用は推奨されていない。 めまい，鎮静，口渇，口腔内の不快感，胃腸の副作用があるためである
。 さらに、カンナビノイドは、心臓病や精神障害の既往歴のある患者には使用しないこと
。 5594>

難治性NPの一部の患者では，薬物療法で緩和が得られない場合，介入療法を検討することができる。 脊髄刺激は，標準治療にもかかわらず6か月以上慢性的なNPを経験し，専門医による脊髄刺激の試みが成功した患者に対する治療法として，National Institute for Health and Care Excellence（NICE）ガイドラインで推奨されている
。 その他の介入療法としては、経皮的電気神経刺激、交感神経ブロック、ステロイド注射
などがあります。

非薬物療法も、NPに苦しむ患者を助けるために提案されています。 一般的に、非薬物療法は安全であると考えられており、痛みを軽減し、薬の使用を減らし、機能を高めるのに役立つ可能性がある
。 また、患者の全体的なQOLの向上にも役立つ可能性がある
。 コクランレビューでは、NPにおける運動の有効性を評価するのに十分な証拠は見つからなかった。 しかし、運動が筋力、機能的能力、疲労の改善に役立つことを示した小規模の試験がいくつかあると述べている
。 5594>

心理療法は，NP患者を助けるために注目されている別の非薬理学的治療法である。 認知行動療法は心理療法の一種で，痛みに関連するバイアスを評価し，不快な思考を回避する方法を用いる
。 NPの治療法として心理療法に焦点を当てたコクランレビューでは、心理療法の有効性や安全性に関する十分なエビデンスが得られなかった
。 その他の非薬物療法としては，理学療法や作業療法がある。

併用療法

併用療法は，単剤療法
で効果がなかったか，部分的にしか効果がなかったNP患者に対してしばしば用いられる。 理論的には、異なるクラスの薬剤を低用量で使用することにより、高用量の単剤療法で見られる薬物有害作用を緩和または防止することができる可能性がある。 併用療法に焦点を当てた研究が行われているが，結果はまちまちである
。 2つの研究のメタアナリシスでは，ガバペンチンとオピオイドの併用は単剤（またはプラセボ）よりも優れていたが，2つの薬剤の併用は副作用による脱落率が高いことが判明した
。 デュロキセチンとプレガバリンの高用量単剤療法と低用量併用療法の比較に焦点を当てた大規模試験では，有効性や副作用に差は見られなかった
。 研究の数が限られているため，NP
に対する特定の薬剤の組み合わせを支持する利用可能な証拠はあまりない。

今後の治療

研究者は，NPに対する新しい治療法を模索し続けている。 受容体特異的で、心臓、運動、中枢神経系の副作用のリスクが少ないかもしれない新しい電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬
がある。 新しい選択的アンジオテンシン2型受容体拮抗薬であるEMA401は、帯状疱疹後神経痛の患者を対象とした試験などで使用されている
。 また、アセチル-L-カルニチンやα-リポ酸などの薬剤も評価されている
。 前臨床データに焦点を当てた幹細胞治療のレビューでは、NP患者に対する成人幹細胞治療がポジティブな効果を示し、中枢性NPよりも末梢性の方がより反応するようだと示唆されている

個人に合わせた疼痛治療は、NP患者に対して最も効果的に治療を提供できるもう一つのアプローチである。 表現型に基づく分類システムでは、病因よりもNPの原因となるメカニズムによって患者を分類することに重点を置いている
。 患者の徴候や症状のプロファイルに注目することで、研究者は治療反応者を特定することができる。 いくつかの表現型が同定されており、様々な治療に対する好反応と関連している
。 5594>

NP 治療のガイドライン

世界中の主要な組織が提示するガイドラインや勧告は，NP 全般または特定のタイプの NP に焦点を合わせている。 各機関の以下の推奨は、医療従事者がNP患者に対して適切な薬物療法を選択するのに役立つように設計されている。 この論文に記載された推奨事項に加えて、NPの治療の指針となるローカルガイドラインも利用可能である。

National Institute for Health and Care Excellence（NICE）

NICEは2013年に非専門医の環境におけるNP患者の治療に関する推奨を提供し、2017年2月に更新された
。 2017年9月には、これらのガイドラインは現時点ではこれ以上更新する必要はないと判断された

NPの第一選択治療は、アミトリプチリン、デュロキセチン、ガバペンチン、プレガバリン（表3参照）
の単剤療法を選択することである。 有効な効果が得られない場合、あるいは薬物に耐えられない場合は、残りの3つの第一選択薬から1つを選択することが推奨される。 患者が反応しない場合、他の第一選択薬による試験を開始する必要がある。 トラマドールは短期的な急性期の救援療法として考慮されることがあるが、痛みの専門家
の助言がない限り、長期的な使用は推奨されない。 痛みを伴う糖尿病性神経障害の患者に対しては，禁忌でない限り第一選択薬はデュロキセチンである（表4参照）
。 カプサイシンクリームは、患者が経口第一選択薬に耐えられない場合、局所的なNPに使用されることがある。 NICEはまた、三叉神経痛の第一選択薬としてカルバマゼピンを推奨している
。 これらの推奨は、高または中品質のRCTと費用対効果に基づいている

表3. 推奨される第一選択薬および第二選択薬一般的な末梢神経障害性疼痛のための薬理学的薬剤のラインは、特定の組織から
セラピー	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	による。 Canadian Pain Society (CPS)	Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG)
	イギリス	カナダ	国際
	Published 2013, 2017年更新	2014年発行	2015年発行
ファースト-。5594>	アミトリプチリン デュロキセチン ガバペンチン プレガバリン	ガバペンチン プレガバリン 三環系薬物療法 抗うつ薬（TCA） セロトニン・ノルエピネフリン再取込阻害薬（SNRI）	ガバペンチン Gabapentin XR or enacarbil Pregabalin SNRIs-を含む。デュロキセチンまたはベンラファキシン* TCA**
セカンド-…続きを読む5594>	カプサイシンクリーム 短期トラマドール急性期レスキューのみ***	トラマドール コントロールドリリースオピオイド	トラマドール カプサイシン8%パッチ***** リドカインパッチ
サード-。ライン薬物療法		カンナビノイド
フォース-。薬物療法		外用リドカイン
*Duloxetine は最も研究されている SNRI であるため、。 したがって、推奨される。 **アミトリプチリン、イミプラミン、ドーパミンの75mg以上の用量は、65歳以上の患者には推奨されません。 ***トラマドールの長期使用は，専門医の助言がない限り，専門医以外の環境では使用しないこと。 ****高濃度カプサイシンパッチの反復貼付の長期安全性は確立されていない。

国際的である。 アメリカ合衆国

表4.高濃度カプサイシン・パッチによる長期的な安全性 特定の末梢性神経障害性疼痛状態に対して推奨される薬理学的薬剤を選択した組織
特定の神経障害性疼痛状態	National Institute for Health and Care Excellence (NICE)	Canadian Pain Society (CPS)	American Academy of Neurology (AAN)	American Diabetes Association (ADA)	米国臨床腫瘍学会
	イギリス	カナダ	United States
	2013年発行、2017年更新	2014年発行	2011年発行。 再確認 2016	掲載 2017	掲載 2014
三叉神経痛	ファーストライン。 カルバマゼピン	ファーストライン: カルバマゼピン セカンドライン: セカンドライン: カルバマゼピン ファーストライン:カルバマゼピン	カルバマゼピン・ファーストライン。 リドカイン外用
糖尿病神経障害性疼痛		レベルA： Pregabalin レベルB: ベンラファキシン デュロキセチン アミトリプチリン ガバペンチン バルプロ酸 オピオイド カプサイシン イソソルビド硝煙	LevelA: プレガバリン デュロキセチン レベルB。 ガバペンチン TCA
化学療法5594＞＜9950＞＜8010＞＜9950＞＜8010＞＜9950＞デュロキセチン（中等度推奨）＜9950＞＜3014＞＜796＞＜869＞＜4046＞他の治療法に関しても。 また、ガイドライン作成グループは、カンナビスサティバエキス、カプサイシンパッチ、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、トピラマート、ベンラファキシン、オピオイド（例：アスパラギン酸）などによる治療についても述べています。モルヒネなど）は、痛みの専門医に勧められることなく開始すべきではない 。 同グループは、併用療法は一般的に処方されているが、様々な薬剤の併用による忍容性や費用対効果を示すエビデンスは不足しているとしている 。 Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of International Association for the Study of Pain この特別利益グループは、NP の評価 、介入管理 、薬理管理などを網羅したガイドラインを提供しています。 2015年、NeuPSIGは、本疾患患者におけるRCTの系統的レビューとメタ解析を行った後、NPの薬物療法に関する推奨を改訂した 一般のNPに対しては、第一選択薬としてデュロキセチン、ガバペンチン徐放、プレガバリン、ベンラファキシン、TCAを強く推奨している（表3） 。 Duloxetineはより研究が進んでおり，SNRIの中でも好ましい選択とされている 。 また，NeuPSIGは，65歳以上の患者には，副作用プロファイルと転倒の潜在的リスクから，TCAを75mg以上の用量で使用しないことを推奨している NeuPSIG は，カプサイシン8％パッチとリドカインパッチによる末梢神経障害治療についても弱い推奨をしているが，カプサイシンの長期使用の安全性についてあまり知られていないと警告している。 5594> NeuPSIG では，NP の治療にいくつかの薬理療法を使用することについての推奨を挙げている。 また，否定的な結果，誤用，転用の可能性，影響を受けやすい人における長期的な精神衛生リスクのため，NPにおけるカンナビノイドの使用に対して弱い勧告を行った 。 NeuPSIGはまた，バルプロ酸の使用に対して弱い勧告を，レベチラセタムおよびメキシレチンの使用に対して強い勧告を行った 。 多くの治療法（併用療法、SSRI、カプサイシンクリームなど）は結論が出ないことがわかった カナダ疼痛学会 2014年にカナダ疼痛学会（CPS）は、医療従事者にNPに苦しむ患者の管理に対するエビデンスに基づくアプローチを提供するガイドラインを更新しました。 同団体は、段階的なアプローチでNP管理を提示した。 ガバペンチノイド、TCA、SNRIを個別に第一選択薬とする（表3） 。 また，CPSでは，第一選択薬で部分的な緩和しか得られない場合，別の第一選択薬を追加して併用療法を行うことが合理的であるとしている 。 CPSはNPに対する特定の薬物併用薬物療法に関する推奨はしていないが，この実践が有益であることを強調している 。4046>NPに対する第二選択薬には，トラマドールやオピオイド鎮痛薬 がある。 これらの薬剤を処方する際には，その広範な副作用プロファイルと中毒，誤用，乱用のリスクから，注意が必要である。 また，これらの薬剤を服用している患者をモニターする必要があり（強く推奨） ，医療提供者は「慢性非がん性疼痛に対するオピオイドの安全かつ効果的な使用のためのカナダガイドライン」 を参照する必要がある。 また，CPSでは，カンナビノイドはNPの第3選択薬と考えられているが，慎重な処方と綿密なモニタリングが必要であると述べている 。 NPの第4選択薬としては，局所リドカイン，メタドン，タペンタドール，ラコサミド，ラモトリギン，トピラマート が挙げられる。 CPSはまた，特にPHNに対する推奨事項を示している。 カルバマゼピンは本疾患の第一選択薬とされ、リドカイン外用薬は第二選択薬です 米国神経学会、米国神経筋・電気診断医学会、米国物理医学・リハビリテーション学会 米国神経学会（AAN）は2011年に疼痛を軽減しQOLを高める治療効果に焦点を当てたエビデンスに基づくガイドラインを発表しました 。 2016年、ガイドライン開発者は2011年の知見を再確認しました。 プレガバリンは、痛みを軽減し、睡眠障害を起こしにくく、QOLを改善することから、AANは有痛性糖尿病性神経障害の治療に対する有効性を支持する最も強いエビデンスを有するとした（表4参照） 。 また、様々なクラスの追加的な薬剤も確率的に有効性を示し、糖尿病関連NPの治療に考慮できる（表4） 。 AANはNPにバルプロ酸ナトリウムとオピオイドを使用しないことを推奨しています。 カプサイシンの使用は、多くの患者が火傷などの副作用を経験するため制限される可能性がある American Diabetes Association 米国糖尿病協会（ADA）は、血糖コントロールもライフスタイル管理もNPを効果的に緩和せず、症状のコントロールには薬理療法が必要であると報告しています 。 最新の2017年版ポジションステートメントにおいて，ADAは糖尿病患者におけるNPの治療にプレガバリンとデュロキセチンを使用することを支持している（表4参照） 。 この推奨は、その最高レベルのエビデンスであるレベルA評価を受けており、これは適切にデザインされた大規模試験および/またはメタアナリシスに基づいている。 ガバペンチンは、併存疾患と潜在的な薬物相互作用に関する注意とともに、NP治療の初期アプローチとしてレベルBの推奨を受けた 。 米国食品医薬品局（FDA）はTCAをNP治療に承認していないが、ADAはこれらの薬剤もこの状態の治療に有効である可能性があると述べている（レベルB）。 ADAは、トラマドールやタペンタドールを含むオピオイドを、中毒や合併症のリスクが高いため、糖尿病患者のNPの第一選択薬または第二選択薬として使用することを推奨しない（レベルE） 米国臨床腫瘍学会 米国臨床腫瘍学会は、成人患者のCIPN予防と治療において医療専門家を支援するための証拠ベースの勧告を提供している。 その推奨は、神経障害の発生率と重症度、患者報告アウトカム、患者のQOLに焦点を当てた体系的な文献検索に基づいている。 米国臨床腫瘍学会は、48件のRCTを検討した結果、CIPN患者におけるデュロキセチンの使用について、中程度の推奨を支持するにとどまりました。 このデータは、オキサリプラチンまたはパクリタキセル療法に関連した神経障害を経験している患者と関連していた 議論 推奨事項を横に並べて比較すると、NP治療の第一選択薬と第二選択薬にほとんど差がないことが明らかになった。 第一選択治療と第二選択治療の推奨は、抗うつ薬と抗てんかん薬がほとんどである、、、、、 。 オピオイドの使用は依然として議論の余地があり、一般に第一選択治療としては推奨されていない,,,, 。 オピオイドの使用を支持する証拠は不足しており、多くの組織が長期的な安全性について懸念を表明している。 これらの薬物の多くに関連する副作用は、特定の患者集団において非常に制限されることもある（例えば、高齢の患者におけるTCA） これらの証拠に基づく勧告があっても、NP患者の疼痛コントロールは依然として課題である。 NPのほとんどの症例では、痛みを我慢できるようにすることが目標であり、必ずしも痛みをなくす必要はない 。 臨床的に重要な痛みの軽減は、30％の軽減（中等度の緩和）および50％の軽減（実質的な緩和） と考えられている。 NPの第一選択薬を投与されている患者さんでは，痛みのコントロールが弱いか緩やかである可能性がある 。 これらの薬剤の鎮痛効果は40～50％と推定されている 。 疫学的研究により、多くの場合、患者はNPをコントロールするために必要な治療を受けていないことが示されています。 この種の痛みの治療不足には，NPを認識していない，痛みの治療に第一選択薬を使用していないなど，多くの要因がある 。 最後に，NPを治療するために有効性と忍容性を改善した新しい治療アプローチを特定する，十分に設計された臨床試験が不足している。 研究の進展を制限する問題の一つは，高いプラセボ効果 のリスクである。 試験におけるプラセボ反応は，治療効果の過小評価の一因となる可能性がある 。 プラセボ反応が増加し、薬物反応が変わらない間は、治療上の優位性が減少します 。 プラセボ反応率の高さとある種のNPの間には相関があることが研究で示されています。 HIV関連NPはプラセボ反応率が高い 。 末梢性NPの患者は，中枢性NPの患者と比較して，プラセボ反応率が高いことがわかった 。 帯状疱疹後神経痛と比較した糖尿病性神経障害患者も高いプラセボ反応性を示した 。 プラセボ反応が低くなる要因としては，男性患者，年齢が高い，ベースラインの疼痛強度が高い，NPの期間が長いなどが挙げられた 。 今後のパラダイム NP患者に対する疼痛管理の効果は限られているので，新しい治療アプローチをサポートする今後の研究が必要であると考えられる。 さらに，疼痛管理は多剤併用であるべきであり，有効性と忍容性の強力なエビデンスを提供するために，併用薬物療法治療に焦点を当てた試験も必要である。 真のNPに罹患している患者を特定するために、有効なスクリーニングツールの使用や、診断の異質性を低減するための病期分類が進歩した 。 また，表現型解析によりレスポンダーを特定することで，メカニズムに基づいた治療戦略を重視する必要があります。 これらの提案は，NPにおける将来の試験のデザインと実施において考慮されるかもしれない。 結論 NPは多くの患者のQOLに影響を与える疾患である。 この疾患は複雑であるため，NPはしばしば効果的な治療が困難である。 様々な情報源からのNP治療ガイドラインを比較すると，推奨される薬剤の好ましいクラスは一貫していることがわかる。 現時点では、一般的な末梢性NPの治療法として、アミトリプチリン、デュロキセチン、プレガバリン、ガバペンチンを第一選択薬として推奨しています。 これらの薬剤を使用する際には、患者の腎機能、年齢、薬剤選択に影響を与えうる他の併存疾患を認識することが重要である。 著者の情報開示と利益相反： 著者は、原稿で論じた主題または材料に金銭的利害関係を持つ組織または団体と、関連する所属または金銭的関与はない。 本原稿の作成にあたり、執筆協力は行っていない。 この記事を読むとCPDにカウントされます Pharmaceutical Journal Publicationsのこの記事からの学習とアクションポイントを記録するために以下のフォームを使用することができます。 このためには、登録し、サイトにログインする必要があります。 CPDのために行ったトレーニング、学習、開発活動は、RPSファカルティのメンバーシップ取得準備の際に、実践に基づいたポートフォリオの一部として証拠として記録することもできます。 今すぐRPSファカルティの道を歩み始めるには、www.rpharms.com/Faculty あなたの学習が事前に計画されている場合は、クリックしてポートフォリオとツールにアクセスしてください。 学習が自発的なものであった場合は、こちらをクリックしてください。