Mechanisms of Statin-Induced Myopathy

1980年代にHMG-CoA還元酵素阻害剤、すなわちスタチンが、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を下げる非常に有効な薬剤として登場し、早発性冠動脈疾患の危険因子として長年知られてきた高コレステロール症の治療に革命をもたらしました。 実際、14の無作為化臨床試験に参加した9万人以上の被験者のデータを前向きに分析した結果、スタチンによってLDL-Cが1mmol/L（40mg/dL）低下し、それが5年間持続すると、主要血管イベントにおいて約23％の割合で減少する可能性があることが明らかとなった。1 アトルバスタチン（80mg/日）を用いた最近のプラバスタチンまたはアトルバスタチン評価および感染療法-心筋梗塞における血栓溶解療法22（PROVE IT-TIMI 22）、Treating to New Targets（TNT）、Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering（REVERSAL）試験で例示された集中スタチン療法で達成され得るLDL-Cのより大きな減少は血管疾患リスクにより大きく低下させる2。-重要なことは、リスクの減少はLDL-C1の絶対的な減少に比例することであり、さらに、急性冠症候群患者においてスタチン治療を開始してから30日後には、心血管死亡率の有意な減少とともに臨床的な利益が明らかになる可能性があることである5。

スタチンはリスクに対して著しく高い有益性を示すだけでなく、同様に優れた耐性を持つ安全性プロファイルによって特徴付けられる。7 それにもかかわらず、スタチンは骨格筋に対して毒性作用を及ぼすことがあり、一般にミオパシーと呼ばれ、その全体の発生率はスタチン単独療法の患者の通常< 0.1% である(6)。 ミオパシーはあらゆる筋肉疾患を指しますが、スタチンの使用と安全性に関する最近の臨床勧告では、クレアチンキナーゼ（CK）の上昇を伴わない筋肉痛や筋力低下をミオルギーとし、CK値の上昇に伴う筋肉の有害症状を筋炎と区別しています7。 スタチン治療に伴う横紋筋融解症は非常に稀ですが（500万人あたり1人以下）、それにもかかわらず、筋肉痛や脱力感はより頻繁に起こり、スタチン単独療法を受けている患者の7％が発症すると言われており、筋肉痛はスタチン使用に伴う有害事象全体の最大25％を占めています8。 しかし、これらの潜在的な筋肉の副作用の影響は、治療中止の可能性により患者のコンプライアンスを低下させ、身体活動を制限し、QOLを低下させ、最も重要なことは、CVリスクの高い脂質異常症患者からスタチン治療の臨床効果を奪う可能性があるので、過小評価されるべきではない。 このような筋肉症状は、高用量スタチン治療によるCV死亡率の最適な減少を検証した最近の臨床試験において特に適切であり、特にスタチン投与量の増加は筋肉系副作用のリスク増加と密接に関連している。8 世界的にスタチン治療が広く用いられているにもかかわらず、スタチンによるミオパシーのメカニズムは依然として議論の余地があり十分に理解されていない9。 Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology誌の本号でUrsoたちは、運動負荷に対する筋肉反応を修正するスタチンの能力に注目し、健康なボランティアからの筋生検組織に最先端のマイクロアレイ技術を適用することによって、ユビキチン・プロテアソーム経路によるタンパク質分解の促進がスタチン筋痛に基づく主要メカニズムかもしれないという新しい概念を我々に提供している10

実験プロトコルについては、特に考慮すべき点が挙げられる。 プラセボまたは高用量アトルバスタチン（80 mg/日）4週間投与に無作為に割り付けられた若い正常脂質血症男性ボランティア（n=8）の骨格筋（外側広筋）の遺伝子プロファイルが、14 500のよく特徴付けられた遺伝子を表すマイクロアレイで比較された。 ベースラインと4週間後に、片方の脚を運動させ、もう片方の脚を運動させていない脚をコントロールとして、両側の筋生検が行われた。 このようにして、各被験者について、ベースラインと治療後またはプラセボ後に、未運動と運動の両方の生検を行い、合計4つの生検を行った。

運動していない脚の遺伝子プロファイルをベースラインと4週間で比較したところ、わずか2つの遺伝子の発現が有意に変化しており、遺伝子発現の生理学的変動は時間や脚の違いによって低いという著者の仮説を支持するものであった。 運動した脚と運動していない脚を比較すると、多数の遺伝子（80個）が脚間で異なって発現しており、それらは主に細胞周期と成長、シグナル伝達、転写、タンパク質代謝に関与していた。 運動なしのスタチン投与では、わずか5個の遺伝子が発現変動していたが、そのうち2個はカルモジュリンとユビキチン共役酵素活性を持つ腫瘍抑制タンパク質であった。対照的に、偏心筋損傷運動とスタチンはこの発現プロファイルを11倍も増加させた。 機能別に分類すると、スタチンの遺伝子発現に対する最も顕著な効果は、転写とユビキチン・プロテアソーム（UP）経路によるタンパク質分解に見られた（それぞれ14％から23％の増加、8％から18％の増加）。 次に、このUP経路の4つの遺伝子（FBX32、FBX03、RNF128、UBE2M）の発現パターンを、組織mRNAレベルのQRT-PCRアッセイによって探索し、FBX03（E3リガーゼ）、RNF128、UBE2ML（E2結合酵素）の発現上昇を確かめた。 重要なことは、スタチンを投与していない状態で、エキセントリック運動後にヒト骨格筋のUP経路の構成要素のmRNAが増加することが、先に報告されていることです11,12。 では、スタチン投与は、筋原線維の損傷を伴うエキセントリック運動で刺激された骨格筋のタンパク質代謝回転の変化にどのように影響するのだろうか？

哺乳類細胞では、ユビキチン-プロテアソーム依存性タンパク質分解経路が、異常で短命のタンパク質（例えば、腫瘍タンパク質、腫瘍抑制因子、転写因子、細胞周期制御因子）の選択的分解を触媒しています13。 この経路には、大きく分けて2つのステップがある。 ユビキチン化には、ユビキチン活性化酵素（E1）、ユビキチン結合酵素（E2）、そして最後にユビキチンプロテインリガーゼ（E3）が順次関与し、ユビキチンシステムの基質を認識してユビキチンを結合させることが必要である13。 これらのユビキチンリガーゼは非常に大きなタンパク質ファミリーを形成しており、哺乳類の種では>500種類のE3リガーゼが存在する。 ユビキチン依存性タンパク質分解（分解）は、細胞内タンパク質のレベルを調節することにより、細胞の成長、分裂、分化、シグナル伝達、ストレス応答、プログラム細胞死、胚発生、免疫、神経系の活動など、細胞およびメタ細胞（生体）の非常に多様な機能を仲介している14

（注1）。 実際、タンパク質の分解は、転写や翻訳による古典的なタンパク質量の調節に匹敵し、それを上回る重要性を持つことが明らかになっている14

UP経路とは対照的に、複雑な筋肉構造を典型的に標的とするタンパク質異化作用遺伝子の発現増加は、UPシステムで分解が完了すると思われる大きな構造タンパク質の切断を促進する。 スタチン治療を背景にした筋ストレスによるタンパク質分解装置の変化を説明するために、著者らは、スタチンが筋細胞膜に挿入されると、偏心運動ストレスを受けたときにある程度の不安定性が生じ、細胞内のタンパク質分解カスケードの活性化を誘発するという仮説を提案した15。この仮説は、UP系の遺伝子に加えて、タンパク質分解に関与する一連の遺伝子において上昇したことと矛盾するものではない。 このような細胞膜の不安定性が、（1）スタチン親油性指数、（2）スタチン用量、（3）スタチン血漿半減期および薬物動態特性、（4）個々のスタチンおよびその代謝物への筋組織の累積曝露にどの程度関連しているかは、まだ不明である。

タンパク質のターンオーバーに関与する遺伝子の発現プロファイルの変化に加えて、アポトーシス（4倍）および転写遺伝子の増加を伴う炎症遺伝子の発現の顕著な減少が、筋損傷を背景にスタチン治療によって同様に誘導された。 これらの知見は、スタチンと運動の併用が、運動単独に対してプログラムされた筋細胞死を減衰させ、それによって細胞修復のプロセスを増強し、同時に炎症反応の遺伝子を抑制し、潜在的に相乗的な保護効果をもたらすという可能性を提起している。 実際，被験者の数が少なく，遺伝子発現の変化に適用される厳密性が高いため，主要な生物学的経路の調節を検出する可能性が低くなっている可能性がある。 例えば、ミトコンドリアタンパク質をコードする遺伝子では、4つの遺伝子が1.1〜1.4倍の範囲でダウンレギュレートされており、P<0.005で1.5倍の変化という厳格な基準から外れている。 同様に、スタチン＋運動の効果は、コレステロール代謝の遺伝子ではわずかであった（例えば、LDL受容体遺伝子の1.25倍のダウンレギュレーション）。 これらの知見は、高用量スタチン治療がヒト骨格筋のコレステロールとユビキノン代謝およびミトコンドリア機能に及ぼす影響に関する文献上のデータと矛盾するものではない。 Paivaら16のデータは、スタチンが骨格筋のステロール代謝を変化させ、コレステロール生成のマーカーであるラトステロール：コレステロール比の著しい低下（最大66％）として検出されるだけでなく、筋ユビキノンレベルの低下として検出されることもあることを示している。 さらに、筋肉症状のある患者の筋生検における脂質滴の蓄積は、スタチン治療によりステロールと脂質の両方が増加することを示している17。 さらに、ミトコンドリア機能測定法の解釈では、ミトコンドリアの数または量、あるいはその両方が減少していることが示唆されており、それ自体がCK上昇を伴わないスタチン誘発性筋肉痛を説明できる16；こうした病理は、より重度の筋肉症状に先行する可能性がある。

スタチン治療に伴う運動ストレスおよび筋肉損傷の主要な標的としてUP経路の遺伝子の変調を強調する一方で、Ursoらの研究10は、特に高用量におけるスタチンの潜在的な筋毒性の基礎となるメカニズムに対する我々の部分的理解を再度強調するのに役立つ18、19（図参照）。 実際、FBX03のようなユビキチンリガーゼがUP経路によるタンパク質の協同分解に対して高い基質特異性を示すことから、その標的タンパク質を特定することは特に興味深い。このようにして、運動による筋損傷とスタチン治療との相互作用のインターフェースが特定されるかもしれない。

最後に、この重要な治療領域において新しい研究構想が緊急に必要であることを強調すべきである。そのような取り組みは、ミトコンドリア機能および生体形成に対するスタチンの影響、膜安定性に対する脂質およびステロール代謝、タンパク質回転、細胞回転および筋組織の情報伝達カスケードに焦点を当てるべきである。

脚注

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