Voltaren

AVVERTENZE

Eventi trombotici cardiovascolari

Test clinici di diversi FANS selettivi e non selettivi della COX-2 di durata fino a tre anni hanno mostrato un aumento del rischio di gravi eventi trombotici cardiovascolari (CV), incluso infarto miocardico (MI) e ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di eventi trombotici CV sia simile per tutti i FANS. L’aumento relativo di eventi trombotici CV gravi rispetto al basale conferito dall’uso dei FANS sembra essere simile in quelli con e senza malattia CV nota o fattori di rischio per la malattia CV. Tuttavia, i pazienti con malattia CV nota o fattori di rischio hanno avuto una maggiore incidenza assoluta di eventi trombotici CV gravi in eccesso, a causa del loro maggiore tasso di base. Alcuni studi osservazionali hanno trovato che questo aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV è iniziato già nelle prime settimane di trattamento. L’aumento del rischio trombotico CV è stato osservato in modo più consistente a dosi più elevate.

Per minimizzare il rischio potenziale di un evento avverso CV nei pazienti trattati con FANS, utilizzare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. I medici e i pazienti devono rimanere attenti allo sviluppo di tali eventi, durante l’intero corso del trattamento, anche in assenza di precedenti sintomi CV. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi eventi CV e sui passi da compiere se si verificano.

Non ci sono prove coerenti che l’uso concomitante di aspirina attenui l’aumento del rischio di gravi eventi trombotici CV associati all’uso di FANS. L’uso concomitante di aspirina e di un FANS, come diclofenac, aumenta il rischio di gravi eventi gastrointestinali (GI) (vedi AVVERTENZE; Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione).

Stato dopo l’intervento di bypass coronarico (CABG)

Due grandi studi clinici controllati di un FANS selettivo COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni dopo l’intervento CABG hanno trovato un aumento dell’incidenza di infarto miocardico e ictus. I FANS sono controindicati nel contesto del CABG (vedi CONTRAINDICAZIONI).

Pazienti post-MI

Studi osservazionali condotti nel Registro Nazionale Danese hanno dimostrato che i pazienti trattati con FANS nel periodo post-MI erano a maggior rischio di reinfarto, morte correlata al CV e mortalità per tutte le cause a partire dalla prima settimana di trattamento. In questa stessa coorte, l’incidenza di morte nel primo anno post-MI era di 20 per 100 anni-persona nei pazienti trattati con FANS rispetto a 12 per 100 anni-persona nei pazienti non esposti ai FANS. Anche se il tasso assoluto di morte è diminuito un po’ dopo il primo anno post-MI, l’aumento del rischio relativo di morte nei consumatori di FANS è persistito per almeno i successivi quattro anni di follow-up.

Evitare l’uso di VOLTAREN in pazienti con un recente MI a meno che i benefici non siano superiori al rischio di eventi trombotici CV ricorrenti. Se VOLTAREN viene usato in pazienti con un recente MI, monitorare i pazienti per i segni di ischemia cardiaca.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I FANS, compreso diclofenac, causano gravi eventi avversi gastrointestinali (GI) tra cui infiammazione, sanguinamento, ulcerazione e perforazione dell’esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, che possono essere fatali. Questi gravi eventi avversi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi di avvertimento, in pazienti trattati con FANS. Solo un paziente su cinque, che sviluppa un grave evento avverso gastrointestinale superiore in terapia con FANS, è sintomatico. Ulcere gastrointestinali superiori, emorragie o perforazioni causate dai FANS si sono verificate in circa l’1% dei pazienti trattati per 3-6 mesi, e in circa il 2%-4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, anche la terapia a breve termine non è priva di rischi.

Fattori di rischio per il sanguinamento gastrointestinale, l’ulcerazione e la perforazione

I pazienti con una storia precedente di malattia dell’ulcera peptica e/o sanguinamento gastrointestinale che usano i FANS hanno un rischio maggiore di 10 volte di sviluppare un sanguinamento gastrointestinale rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti trattati con FANS includono una durata più lunga della terapia con FANS, l’uso concomitante di corticosteroidi orali, aspirina, anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), fumo, uso di alcol, età avanzata e cattivo stato di salute generale. La maggior parte delle segnalazioni postmarketing di eventi GI fatali si sono verificati in pazienti anziani o debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica avanzata e/o coagulopatia sono a maggior rischio di sanguinamento GI.

Strategie per minimizzare i rischi GI nei pazienti trattati con FANS:

• Utilizzare il più basso dosaggio efficace per la più breve durata possibile.
• Evitare la somministrazione di più di un FANS alla volta
• Evitare l’uso in pazienti ad alto rischio a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di sanguinamento. Per tali pazienti, così come per quelli con emorragia gastrointestinale attiva, considerare terapie alternative ai FANS.
• Rimanere in allerta per segni e sintomi di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale durante la terapia con FANS.
• Se si sospetta un grave evento avverso gastrointestinale, iniziare immediatamente la valutazione e il trattamento e sospendere VOLTAREN fino a quando un grave evento avverso gastrointestinale è escluso.
• Nell’ambito dell’uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, monitorare i pazienti più da vicino per le prove di sanguinamento GI (vedi INTERAZIONI CON I FARMACI).

Epatotossicità

Negli studi clinici di diclofenac- prodotti contenenti, elevazioni significative (cioè, più di 3 volte l’ULN) di AST (SGOT) sono stati osservati in circa il 2% di circa 5.700 pazienti in qualche momento durante il trattamento con diclofenac (ALT non è stato misurato in tutti gli studi).

In un grande studio controllato, in aperto, su 3.700 pazienti trattati con diclofenac sodico orale per 2-6 mesi, i pazienti sono stati monitorati prima a 8 settimane e 1.200 pazienti sono stati nuovamente monitorati a 24 settimane. Aumenti significativi di ALT e/o AST si sono verificati in circa il 4% dei pazienti e hanno incluso aumenti marcati (maggiori di 8 volte l’ULN) in circa l’1% dei 3.700 pazienti. In quello studio in aperto, è stata osservata una maggiore incidenza di aumenti borderline (meno di 3 volte l’ULN), moderati (3-8 volte l’ULN) e marcati (maggiori di 8 volte l’ULN) di ALT o AST nei pazienti che ricevevano diclofenac rispetto ad altri FANS. Gli aumenti delle transaminasi sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con osteoartrite che in quelli con artrite reumatoide.

Quasi tutti gli aumenti significativi delle transaminasi sono stati rilevati prima che i pazienti diventassero sintomatici. I test anormali si sono verificati durante i primi 2 mesi di terapia con diclofenac in 42 dei 51 pazienti in tutti gli studi che hanno sviluppato aumenti marcati delle transaminasi.

Nelle relazioni postmarketing, i casi di epatotossicità indotta dal farmaco sono stati riportati nel primo mese, e in alcuni casi, nei primi 2 mesi di terapia, ma possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con diclofenac. La sorveglianza post-marketing ha riportato casi di gravi reazioni epatiche, tra cui necrosi epatica, ittero, epatite fulminante con e senza ittero e insufficienza epatica. Alcuni di questi casi riportati hanno provocato decessi o trapianti di fegato.

In uno studio retrospettivo europeo basato sulla popolazione, caso-controllo, 10 casi di lesioni epatiche associate a diclofenac con uso corrente rispetto al non uso di diclofenac sono stati associati a un rapporto di probabilità aggiustato statisticamente significativo di 4 volte di lesioni epatiche. In questo particolare studio, basato su un numero complessivo di 10 casi di lesioni epatiche associate a diclofenac, l’odds ratio aggiustato aumentava ulteriormente con il sesso femminile, dosi di 150 mg o più, e durata d’uso per più di 90 giorni.

I medici dovrebbero misurare le transaminasi al basale e periodicamente in pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con diclofenac, perché una grave epatotossicità può svilupparsi senza un prodromo di sintomi distintivi. I tempi ottimali per effettuare la prima e le successive misurazioni delle transaminasi non sono noti. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle esperienze post-marketing, le transaminasi dovrebbero essere monitorate entro 4-8 settimane dall’inizio del trattamento con diclofenac. Tuttavia, gravi reazioni epatiche possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con diclofenac.

Se i test epatici anormali persistono o peggiorano, se si sviluppano segni clinici e/o sintomi coerenti con la malattia epatica, o se si verificano manifestazioni sistemiche (es, eosinofilia, eruzione cutanea, dolore addominale, diarrea, urine scure, ecc.), VOLTAREN deve essere interrotto immediatamente.

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi di avvertimento dell’epatotossicità (per esempio, nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se si sviluppano segni e sintomi clinici coerenti con la malattia epatica, o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.), interrompere immediatamente VOLTAREN ed eseguire una valutazione clinica del paziente.

Per ridurre al minimo il rischio potenziale di un evento avverso legato al fegato in pazienti trattati con VOLTAREN, utilizzare la dose più bassa efficace per la durata più breve possibile. Prestare attenzione quando si prescrive VOLTAREN con farmaci concomitanti che sono noti per essere potenzialmente epatotossici (ad esempio, acetaminofene, antibiotici, antiepilettici).

Ipertensione

I FANS, compreso VOLTAREN, possono portare alla nuova insorgenza di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione preesistente, entrambi i quali possono contribuire ad aumentare l’incidenza di eventi CV. I pazienti che assumono inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa possono avere una risposta alterata a queste terapie quando prendono i FANS. (vedi INTERAZIONI CON I FARMACI).

Monitorare la pressione sanguigna (BP) durante l’inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Infarto ed edema

La meta-analisi della Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration di studi randomizzati controllati ha dimostrato un aumento di circa due volte dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con COX-2 selettivi e con FANS non selettivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio del registro nazionale danese di pazienti con insufficienza cardiaca, l’uso di FANS ha aumentato il rischio di MI, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, ritenzione di liquidi ed edema sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con FANS. L’uso di diclofenac può smussare gli effetti CV di diversi agenti terapeutici usati per trattare queste condizioni mediche (per esempio, diuretici, ACE-inibitori, o bloccanti del recettore dell’angiotensina) (vedi INTERAZIONI CON I FARMACI).

Evitare l’uso di VOLTAREN in pazienti con grave insufficienza cardiaca a meno che i benefici siano superiori al rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Se VOLTAREN viene usato in pazienti con grave insufficienza cardiaca, monitorare i pazienti per i segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Tossicità renale e iperkaliemia

Tossicità renale

La somministrazione a lungo termine di FANS ha provocato necrosi papillare renale e altre lesioni renali.

Tossicità renale è stata vista anche in pazienti in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di un FANS può causare una riduzione dose-dipendente della formazione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso sanguigno renale, che può precipitare lo scompenso renale evidente. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con funzione renale compromessa, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che assumono diuretici e ACE inibitori o ARB, e gli anziani. L’interruzione della terapia con FANS è solitamente seguita dal recupero dello stato precedente al trattamento.

Non sono disponibili informazioni da studi clinici controllati riguardanti l’uso di VOLTAREN in pazienti con malattia renale avanzata. Gli effetti renali di VOLTAREN possono accelerare la progressione della disfunzione renale in pazienti con malattia renale preesistente.

Correggere lo stato di volume in pazienti disidratati o ipovolemici prima di iniziare VOLTAREN. Monitorare la funzione renale in pazienti con insufficienza renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l’uso di VOLTAREN (vedere INTERAZIONI CON I FARMACI). Evitare l’uso di VOLTAREN in pazienti con malattia renale avanzata a meno che i benefici non superino il rischio di peggioramento della funzione renale. Se VOLTAREN viene usato in pazienti con malattia renale avanzata, monitorare i pazienti per segni di peggioramento della funzione renale.

Iperkalemia

Incrementi della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkalemia, sono stati riportati con l’uso di FANS, anche in alcuni pazienti senza compromissione renale. In pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati attribuiti ad uno stato di iporeninemico-ipoaldosteronismo.

Reazioni anafilattiche

Diclofenac è stato associato a reazioni anafilattiche in pazienti con e senza ipersensibilità nota al diclofenac e in pazienti con asma sensibile all’aspirina (vedi CONTRAINDICAZIONI, AVVERTENZE;Esacerbazione dell’asma collegata alla sensibilità dell’aspirina).

Esacerbazione dell’asma correlata alla sensibilità all’aspirina

Una sottopopolazione di pazienti con asma può avere asma sensibile all’aspirina che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente fatale; e/o intolleranza all’aspirina e altri FANS. Poiché in tali pazienti sensibili all’aspirina è stata riportata una reattività incrociata tra l’aspirina e altri FANS, VOLTAREN è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all’aspirina (vedere CONTRAINDICAZIONI). Quando VOLTAREN viene usato in pazienti con asma preesistente (senza sensibilità nota all’aspirina), monitorare i pazienti per cambiamenti nei segni e sintomi di asma.

Reazioni cutanee gravi

I FANS, incluso diclofenac, possono causare reazioni avverse cutanee gravi come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. Questi eventi gravi possono verificarsi senza preavviso. Informare i pazienti sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e interrompere l’uso di VOLTAREN alla prima comparsa di eruzione cutanea o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. VOLTAREN è controindicato in pazienti con precedenti reazioni cutanee gravi ai FANS (vedi CONTRAINDICAZIONI).

Chiusura prematura del dotto arterioso fetale

Diclofenac può causare chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l’uso di FANS, incluso VOLTAREN, in donne incinte a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre) (vedi PRECAUZIONI; Gravidanza).

Tossicità ematologica

Si è verificata anemia in pazienti trattati con FANS. Questo può essere dovuto a perdite di sangue occulte o grossolane, ritenzione di liquidi, o un effetto incompletamente descritto sull’eritropoiesi. Se un paziente trattato con VOLTAREN, ha segni o sintomi di anemia, monitorare l’emoglobina o l’ematocrito.

I FANS, compreso VOLTAREN, possono aumentare il rischio di eventi emorragici. Condizioni co-morbide come disturbi della coagulazione, uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antipiastrinici (per esempio, aspirina), inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare questo rischio. Monitorare questi pazienti per segni di emorragia (vedere INTERAZIONI CON I FARMACI).

.