La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è la più comune neuropatia motoria e sensoriale ereditata. La forma assonale della malattia è designata come “CMT tipo 2” (CMT2). Anche se quattro loci noti per essere implicati nella CMT2 autosomica dominante sono stati mappati finora (su 1p35-p36, 3q13.1, 3q13-q22, e 7p14), nessun gene causale è ancora noto. Una grande famiglia russa con CMT2 è stata trovata nella Repubblica Mordoviana (Russia). I membri affetti avevano il tipico fenotipo CMT2. Inoltre, diversi pazienti soffrivano di ipercheratosi, anche se l’associazione, se esiste, tra i due disturbi non è chiaro. Linkage con i loci CMT già noti (CMT1A, CMT1B, CMT2A, CMT2B, CMT2D, e una serie di altri loci CMT correlati) è stato escluso. Lo screening genomico ha individuato il locus della malattia in questa famiglia al cromosoma 8p21, all’interno di un intervallo 16-cM tra i marcatori D8S136 e D8S1769. Un punteggio LOD massimo a due punti di 5.93 è stato prodotto da un microsatellite dalla regione 5′ del gene neurofilament-light (NF-L). Le proteine del neurofilamento svolgono un ruolo importante nella struttura assonale e sono implicate in diversi disturbi neuronali. Lo screening dei membri della famiglia colpiti per mutazioni nel gene NF-L e nel gene neurofilamento-medio strettamente collegato (NF-M) ha rivelato l’unica alterazione del DNA legata alla malattia: una trasversione A998C nel primo esone di NF-L, che converte un aminoacido conservato Gln333 in prolina. Questa alterazione non è stata trovata in 180 cromosomi normali. Venti pazienti CMT2 non imparentati, così come altri 26 con una forma indeterminata di CMT, sono stati anche sottoposti a screening per le mutazioni in NF-L, ma non sono state trovate mutazioni aggiuntive. Si suggerisce che Gln333Pro rappresenta una mutazione rara che causa la malattia, che risulta nel fenotipo CMT2.