Introduzione
Le neoplasie della cistifellea sono rare nel nostro ambiente clinico e sono associate a un’alta mortalità e a una prognosi infausta, principalmente perché vengono diagnosticate e trattate in uno stadio avanzato.1,2 La neoplasia colpisce più frequentemente il fondo e il corpo della cistifellea e, insieme alla sua presentazione clinica aspecifica e tardiva, paragonabile ad altri disturbi più comuni, come la colica biliare o la colecistite, questo comporta spesso una diagnosi tardiva.3 Le possibilità terapeutiche sono poche: la radioterapia e la chemioterapia sono largamente inefficaci4; la chirurgia radicale con linfoadenectomia è attualmente l’unico trattamento che offre possibilità di sopravvivenza a lungo termine in casi selezionati.1,2,5
L’ecografia addominale è spesso il primo esame di imaging utilizzato per esaminare la colecisti. Il riconoscimento precoce dei segni ecografici che sono tradizionalmente associati alla neoplasia della colecisti permetterebbe al chirurgo di contribuire al miglioramento della prognosi della malattia. Lo scopo di questo articolo è quello di rivedere i reperti ecografici associati agli stadi precoci e avanzati del cancro della colecisti, nonché di identificare gli elementi nell’imaging ecografico che avrebbero potuto ottenere una diagnosi di malattia sospetta.
Materiali e metodi
È stato eseguito uno studio descrittivo e retrospettivo esaminando le storie cliniche dei pazienti con una diagnosi alla dimissione di cancro della colecisti, con conferma ecografica e istologica, trattati nell’Ospedale Generale Università Reina Sofía di Murcia tra il 2000 e il 2011. Questa selezione è stata fatta dal database del Servizio di Documentazione, includendo i pazienti a cui era stato dato un codice di cancro alla cistifellea (C23) secondo la Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD)-10. Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato di ricerca del centro.
Siccome solo i pazienti con conferma istologica sono stati inclusi nello studio, quelli con chiara diagnosi ecografica di diffusione del tumore extravescicolare (come metastasi epatiche o linfoadenopatie), e le ecografie false positive con sospetto di neoplasia non sono stati inclusi. A questo proposito, lo studio potrebbe essere considerato limitato.
I parametri clinici (età, sesso, fattori di rischio, sintomi e segni della malattia e diagnosi clinica), insieme agli esami di imaging eseguiti sono riportati nella tabella 1. Abbiamo usato la classificazione TNM (Tumour Node Metastasis) dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC)6 per la stadiazione del tumore primario. La prognosi si basava sull’intervento chirurgico che variava a seconda della profondità dell’infiltrazione tumorale della parete della colecisti (T). I principali risultati clinici ed ecografici sono stati descritti e correlati all’istologia e allo stadio della malattia in ogni caso.
Dati clinici, risultati della scansione, pT, post colecistectomia e tipo di tumore.
| Caso | Sesso | Età | Fattori di rischio | Sintomi | Diagnosi ecografica | Immagini ecografiche | pTNM | Estologia | |
| 1 | M | 74 | Cholelithiasis, obesità morbosa | Dolore addominale grave | Coledocolitiasi | Inspessimento diffuso della parete | T2 | Adenocarcinoma ben differenziato | |
| 2 | V | 73 | Fumo | Sensazione generale di malessere | Colecistite perforata acuta | Difficile da determinare ispessimento diffuso della parete | T1a | Adenocarcinoma moderatamente differenziato | |
| 3 | V | 80 | Cholelithiasis | Dolore addominale grave | Colecistite acuta aguda | Massa intraluminale | Tis | Adenocarcinoma a crescita papillare microinvasiva | |
| 4 | V | 96 | Cholelithiasis | Destra- | Dolore addominale destro | Colecistite acuta | Inspessimento diffuso della parete | T2 | Adenocarcinoma poco differenziato |
| 5 | M | 79 | Cholelithiasis | Dolore addominale | Cholelithiasis, sospetto di cancro alla cistifellea | Massa sopra la cistifellea | T3 | T2 Linfoepitelioma poco differenziatocome l’adenocarcinoma | |
| 6 | M | 82 | Cholelithiasis | Dolore addominale | Colecistite perforata acuta | Parete diffusa ispessimento | Tis | Tis Tumore in situ | |
| 7 | M | 85 | Cholelithiasis | Dolore addominale | Cholelithiasis, pneumobilia e dotto biliare ingrossato | Massa intraluminale e ispessimento focale della parete | Tis | Cancro microinfiltrante ben differenziato | |
| 8 | V | 82 | Cholelithiasis | Dolore addominale, ittero | Dotti biliari intra ed extra epatici ingrossati. Sospetto di cancro alla cistifellea | Inspessimento diffuso della parete con crescita esterna della massa | T3 | Adenocarcinoma papillare infiltrante adenocarcinoma | |
| 9 | M | 66 | Cholelithiasis | Dolore addominale | Grande ascite, sospetto di cancro alla cistifellea | Inspessimento delle pareti con massa non strutturata che blocca la cistifellea | T4 | Metastasi linfonodali di origine vescicolare | |
| 10 | M | 61 | Cholelithiasis, obesità | Nessuno | Cholelithiasis e anamnesi di pancreatite acuta | Cistifellea antrofica | T2 | Adenocarcinoma moderatamente differenziato | |
| 11 | V | 75 | Cholelithiasis | Dolore addominale | Colecistite acuta | Inspessimento diffuso della parete | T2 | T2 Adenocarcinoma scarsamente differenziato | |
| 12 | M | 77 | Cholelithiasis, obesità | Dolore addominale | Colecistite acuta | Inspessimento diffuso della parete | T2 | T2 Adenocarcinoma moderatamente differenziato | |
| 13 | M | 75 | Cholelithiasis | Nessuno | Cholelithiasis con sospetto di cancro alla cistifellea | Massa lobulata intraluminale con ispessimento focale della parete | Tis | Tis Adenocarcinoma moderatamente differenziato | |
| 14 | V | 72 | Abitudine al fumo | Dolore addominale | Colecistite acuta | Polipo intraluminale con ispessimento focale della parete | T2 | T2 Carcinoma anaplasmatico | |
| 15 | M | 79 | Cholelithiasis | Disagio aspecifico | Cistifellea cleroatrofica | Cistifellea antrofica | T3 | T3 Moderatamente Adenocarcinoma differenziato |
Risultati
Dei 15 casi inclusi nello studio, 9 erano donne e 6 uomini. Tutti i pazienti erano caucasici, con un’età media di 77 anni (range 61-96). Presentavano fattori di rischio associati: colelitiasi in 13 casi, abitudine al fumo in 2 casi e obesità in 3 casi.
In termini di storia clinica, il motivo più comune per la consultazione era il dolore addominale che era presente in 11 casi, anche se 2 pazienti non avevano alcun disagio. I sintomi clinici erano: febbre (4 casi), perdita di peso (4 casi), ittero (3 casi) e gonfiore addominale (un caso). L’ecografia ha supportato la diagnosi di colecistite acuta preoperatoria in sette casi, 4 casi di sospetto cancro alla colecisti prima dell’intervento e altri 4 sono stati diagnosticati come semplici casi di colelitiasi.
Per quanto riguarda l’istologia, il tumore più frequente nel nostro studio era l’adenocarcinoma, registrato in 12 casi, un caso di carcinoma anaplastico (Fig. 1) e un altro di un carcinoma simile al linfoepitelioma. In un caso il referto patologico si riferisce solo a metastasi alla colecisti.
Carcinoma anaplastico della colecisti biliare. (A) Crescita neoplastica epiteliale, con intenso pleomorfismo nucleare e scarsa tendenza ad essere presente nelle ghiandole, H-E, 250×. (B) Stadio T2. Scansione ecografica di massa polipoide intraluminale con ispessimento focale della parete.
Riguardando le caratteristiche ecografiche osservate, il modello più prevalente era l’ispessimento focale o diffuso della parete (>4mm), presente in 8 casi (Fig. 2). In un caso il pattern era quello di una massa che sostituiva la cistifellea (Fig. 3), e in altri 4 casi c’era una massa intraluminale, sebbene in 3 ci fosse anche un ispessimento focale della parete (Fig. 4A). In 2 casi di cancro alla cistifellea nessuno di questi schemi era presente; le ecografie mostravano una cistifellea atrofica e contratta (Fig. 4B).
Carcinoma moderatamente differenziato (T2). (A) Cistifellea aperta invasa da calcoli multipli sfaccettati su un letto necrotico. Imaging della sezione della cistifellea sullo sfondo. Si può osservare una neoplasia che infiltra lo strato muscolare. (B) Ispessimento diffuso e irregolare della parete della cistifellea con echi non uniformi e contenuto di ombra acustica.
Cancro in situ (Tis). Massa intraluminale ecogena con ispessimento diffuso della parete.
(A) Carcinoma scarsamente differenziato (T2). Maggiore ispessimento della parete, con massa dagli echi non uniformi che si sposta quando il paziente si muove e produce un’ombra acustica compatibile con litiasi e bario nelle vie biliari o detriti. (B) Carcinoma moderatamente differenziato (T2). Cistifellea atrofica e contratta, con materiale ecogeno all’interno e ombra acustica compatibile con la litiasi.
Secondo la classificazione TNM T per il cancro della colecisti, nel nostro studio sono stati registrati 4 pazienti con una categoria di carcinoma primario della colecisti in situ (Tis), 3 di loro presentando una massa di crescita intraluminale nell’imaging ecografico e uno di loro un ispessimento diffuso della parete. Un caso T1a è stato registrato che ha presentato un ispessimento diffuso e irregolare della parete della cistifellea. Dei 6 casi di tumore primario T2, 4 hanno mostrato un ispessimento diffuso della parete, uno un ispessimento focale con una crescita tumorale intraluminale con massa polipoide, e in un altro caso la colecisti era atrofica e contratta. Dei 3 casi con tumore primario T3, uno ha presentato un modello di massa che ha sostituito la cistifellea, un altro un ispessimento diffuso della parete con una massa dipendente, con crescita verso l’esterno dell’organo, e il terzo caso ha presentato una cistifellea scleroatrofica con litiasi al suo interno e dilatazione del dotto biliare intraepatico. L’ecografia e la TAC del nostro unico caso di un tumore primario T4 hanno mostrato una cistifellea destrutturata con perdita di morfologia e massa della parete esangue verso l’esterno della cistifellea.
I casi di sospetto preoperatorio basati sui risultati ecografici erano un Tis, 2 T3 e un T4.
È stato confermato che in 7 casi, l’unico test preoperatorio era un’ecografia. La TAC addominale con contrasto endovenoso è stata eseguita su 2 pazienti a causa del sospetto di perforazione della cistifellea. Le TAC sono state eseguite anche prima dell’intervento su 4 pazienti con sospetto di cancro preoperatorio, in un caso di colelitiasi e una storia di pancreatite acuta e in un altro caso con coledocolitiasi.
La TAC addominale preoperatoria ha permesso di completare la stadiazione. Nei casi di sospetta colecistite complicata sono stati trovati: tumore primario T1a (stadio i) e cancro in situ (stadio i). In un altro caso è stata effettuata una TAC in precedenza, a causa della coledocolitiasi ed è stato trovato un tumore primario T3 (stadio iii), e nel caso di colelitiasi con una storia di pancreatite è stato trovato un tumore T2 (stadio ii). Nei casi di sospetto preoperatorio di cancro alla colecisti, la TAC di stadiazione ha trovato un tumore in situ (stadio 0), 2 T3 (stadio iii) e un T4 (stadio iv).
Quando il patologo ha riportato il tumore Tis o T1a nel campione chirurgico dopo la colecistectomia, nessun trattamento è stato aggiunto. La resezione è stata estesa al letto della cistifellea nei pazienti con tumore incidentale T2 (resezione a cuneo di 3 cm dell’area adiacente al tumore con studio istologico intraoperatorio) con linfoadenectomia del peduncolo epatico durante lo stesso intervento o al momento del reintervento.
Colecistectomia e linfoadenectomia sono state eseguite sul paziente con sospetto Tis da ecografia preoperatoria. Uno dei casi con sospetto cancro avanzato T3 ha presentato una dilatazione del dotto biliare con ittero. È stata eseguita una laparotomia esplorativa che ha confermato l’irriproducibilità della neoplasia e il paziente è stato sottoposto a un bypass biliare come risultato.
Discussione
Il cancro della colecisti rappresenta circa il 2%-4% dei tumori maligni. È la neoplasia maligna più frequente del sistema biliare e la quinta dell’apparato digerente. Da un punto di vista epidemiologico sembra essere predominante nel sesso femminile e di solito colpisce gli adulti tra i sessanta e i settant’anni. La sua incidenza è maggiore nei paesi dell’America Latina ed è più rara nel Nord Europa. Il suo tasso d’incidenza in Spagna è intermedio.5,7-9
Sia il nostro studio che la letteratura consultata1-5,7-9 hanno mostrato che il principale fattore di rischio associato è la colelitiasi (86%), che provoca un’irritazione e un’infiammazione cronica della parete della colecisti. Questo può portare a una displasia e alla successiva comparsa del cancro. Poiché questa malattia è molto diffusa, la sola presenza di colelitiasi non aiuta a stabilire una diagnosi precoce del tumore.5,7
L’espressione clinica è aspecifica e spesso confusa o associata a un’infiammazione acuta benigna (colecistite acuta),7-9 che si è verificata nel 47% dei casi del nostro studio. Inoltre, dei 4 casi con sospetto preoperatorio di cancro, solo 2 pazienti presentavano dolore addominale, e gli altri casi non avevano sintomi associati. Nonostante il fatto che la maggior parte di queste neoplasie siano asintomatiche nelle fasi iniziali, in letteratura sono stati registrati diversi episodi di colecistite cronica, ittero ostruttivo, fistola biliare esterna ed emobilia.9
Per quanto riguarda le caratteristiche morfologiche, i tumori sono altamente variabili nel tipo di crescita e quindi, nel loro aspetto all’imaging ecografico. La forma di presentazione più comunemente descritta è come una massa che sostituisce la cistifellea (40%-65%), visualizzata come una massa di echi eterogenei con bordi irregolari, con aree di necrosi o calcificazione all’interno.10 Punti focali di ecogenicità e ombra acustica associati al tumore possono essere legati alla coesistenza di litiasi. La diffusione diretta all’area intorno al fegato e all’albero biliare è comune, e può essere impossibile stabilire un limite ecografico tra la massa e il parenchima epatico.11 La diagnosi differenziale dovrebbe includere metastasi, cancro del fegato e colangiocarcinoma.12,13 In questa serie, l’unico caso con un modello di massa ha presentato una diffusione diretta al fegato come stadio T3.
Il secondo modello più frequente è l’ispessimento diffuso o focale della parete (20%-30%), che è la forma di presentazione più difficile da diagnosticare, poiché è molto aspecifica e si presenta in molte malattie della colecisti (colecistite acuta e adenomiomatosi) e malattie extravescicolari (epatite, cirrosi, pancreatite e insufficienza cardiaca).10 Tuttavia ci sono alcune informazioni che suggeriscono una malignità e che dovrebbero essere registrate: ispessimento della parete superiore a 12 mm che è irregolare, asimmetria marcata della parete, perdita di interfaccia tra la parete della colecisti e il fegato, calcificazioni della parete, adenopatie e ostruzioni del dotto biliare.10,11 Nel nostro studio, questo modello si presentava sia in stadi precoci che in tumori T2 e T3.
Un modello meno comune è quello di una massa intraluminale di oltre 2 cm, che si presenta nel 15%-25% dei casi come noduli omogenei o polipi ben definiti, senza ombra posteriore, e attaccati alla parete della colecisti. Quando sono più piccoli di 10mm sono indistinguibili dai polipi del colesterolo o dagli adenomi e di solito rappresentano neoplasie allo stadio iniziale.9 Nel nostro studio, 2 casi erano cancro in situ e altri 2 erano stadio T2, confermando che, come si riflette nella letteratura,10,11,14 questo modello è di solito associato a neoplasie confinate alla parete della cistifellea.
L’imaging ecografico del cancro in situ della cistifellea e T1a, cioè, stadi precoci, ha presentato nel nostro studio come un modello di ispessimento della parete. Ciò costituisce una sfida diagnostica, poiché le più comuni patologie infiammatorie della cistifellea presentano un modello ecografico simile. Tre casi di carcinoma in situ hanno presentato un pattern di massa in crescita intraluminale; questo pattern è di solito associato a stadi precoci e garantisce una diagnosi differenziale con patologie benigne molto comuni.
Nel nostro studio, il pattern più frequente era l’ispessimento della parete della colecisti (57%), mentre in letteratura è quello di una massa che sostituisce la colecisti (65%). Questo potrebbe essere dovuto al fatto che abbiamo registrato solo una diagnosi tardiva, che è associata più frequentemente a quest’ultimo modello. A nostro parere, il modello di ispessimento sta sostituendo il modello di massa come l’imaging diagnostico più frequente nel cancro della cistifellea perché l’ecografia è generalmente utilizzata come primo test di imaging nei pazienti con una condizione addominale non specifica, che consente la diagnosi della malattia in fasi più precoci. Diversi autori hanno proposto che i segni di colelitiasi e di ispessimento della parete della colecisti all’ecografia dovrebbero essere sufficienti per indicare un intervento chirurgico, anche in assenza di qualsiasi altro sintomo.15
La diagnosi nelle fasi iniziali è difficile perché i metodi più comuni di imaging (ecografia e TAC) sono insensibili e non specifici.3 Nella nostra esperienza la diagnosi è stata raggiunta utilizzando l’ecografia solo in 4 occasioni e, quando il sospetto di neoplasia è stato confermato, 3 di esse erano già troppo avanzate. Negli stadi avanzati, l’ecografia può fornire una precisione diagnostica superiore all’80% quando sia la colecisti che i dotti biliari sono stati compromessi, oltre a fornire informazioni molto utili sulle dimensioni del tumore e sulla diffusione della malattia. In combinazione con l’ecografia Doppler a colori, può rilevare l’invasione portale fino all’83%-86% dei casi. È quindi uno strumento molto efficace per identificare i pazienti non resecabili in cui il tumore ha invaso queste strutture.5,9
Nonostante, quando le immagini preoperatorie indicano uno stadio localmente avanzato, l’esecuzione di biopsie guidate radiologicamente utilizzando la valutazione della puntura dell’ago sottile-aspirazione (PAAF) può prevenire la laparotomia non necessaria, come dimostrato da De la Cruz et al.13 in uno studio retrospettivo. La PAAF sarà indicata solo per confermare una diagnosi istologica di masse della colecisti considerate non resecabili, al fine di prevenire il rischio di diffusione di un tumore operabile attraverso la via della puntura.9
In casi selezionati con diagnosi sospetta da un’ecografia, possono essere utilizzate diverse tecniche per migliorare la diagnosi preoperatoria e pianificare la corretta strategia chirurgica. La TAC fornisce informazioni complementari sulla diffusione del tumore ed è lo strumento diagnostico di scelta per la stadiazione della malattia e la valutazione della resecabilità quando l’ecografia ha mostrato un sospetto di cancro. La colangiopancreatografia a risonanza magnetica è la tecnica di imaging non invasiva che fornisce le maggiori informazioni sul coinvolgimento delle vie biliari.14,16 Anche la tomografia a emissione di positroni (PET)-fluorodeossiglucosio può essere utilizzata per stabilire se la lesione è benigna o maligna e per la stadiazione primaria. Se il cancro è confermato, la TAC spirale può portare la diagnosi a uno stadio ulteriore e stabilire la diffusione locale. I sistemi ibridi PET-CT forniscono informazioni strutturali e funzionali allo stesso tempo, e possono offrire una più specifica classificazione precoce e corretta, ma non sono disponibili in tutti gli ospedali.4
Anche altre tecniche, come l’ecografia con contrasto, possono completare lo studio permettendo di differenziare l’ispessimento della parete (attraverso l’enhancement) dal fango biliare, e fornire una chiara visione del limite tra il fegato e la parete della colecisti.16 L’ecografia endoscopica permette di stabilire una diagnosi di cancro alla cistifellea con un tasso di affidabilità superiore all’85% e in particolare se combinata con la PAAF.14,17
Conclusioni
A causa della sua aspecificità e comparabilità con altre malattie benigne, il cancro alla cistifellea viene diagnosticato in uno stadio avanzato. La diagnosi ecografica è limitata; solo l’ispessimento localizzato e irregolare della parete, insieme alla litiasi della cistifellea sembra essere significativo nelle fasi iniziali, mentre l’immagine della massa che occupa la cistifellea è associata a stadi più avanzati della malattia.
Siccome l’ecografia è la procedura diagnostica iniziale e la più efficace nella valutazione della malattia della colecisti, è importante considerare i risultati di questa ecografia come una guida verso una probabile malattia neoplastica di origine vescicolare.
Conflitto di interessi
Gli autori non hanno conflitti di interessi da dichiarare.