The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology

Introduzione

Con la sua nascita, The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) ha stabilito un sistema di segnalazione standardizzato con un numero limitato di categorie diagnostiche per i campioni di ago aspirato della tiroide (FNA). Utilizzando il TBSRTC, i citopatologi possono comunicare le loro interpretazioni al medico di riferimento in termini succinti, non ambigui e clinicamente utili (1-3).

TBSRTC è stato ampiamente adottato negli Stati Uniti e in molti luoghi del mondo ed è stato approvato dalla American Thyroid Association (4). Ha migliorato la comunicazione e fornito un modello uniforme per la condivisione dei dati tra i ricercatori. Dalla sua accettazione nella pratica clinica, tuttavia, sono sorte domande sull’uso corretto delle categorie diagnostiche, sui rischi associati di malignità e sulla gestione appropriata. Nel 2016, era giunto il momento di considerare delle revisioni. La revisione del 2017 qui descritta è stata ispirata da nuovi dati e da nuovi sviluppi nel campo della patologia tiroidea: la revisione delle linee guida per la gestione dei pazienti con noduli tiroidei (4), l’introduzione dei test molecolari come complemento all’esame citopatologico e la riclassificazione della variante follicolare non invasiva del carcinoma papillare della tiroide come neoplasia follicolare non invasiva della tiroide con caratteristiche nucleari simili al papillare (NIFTP) (5). Gran parte delle basi per questa revisione sono state gettate in un simposio intitolato “The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC): Past, Present, and Future” al Congresso Internazionale di Citologia del 2016 a Yokohama, Giappone. I preparativi per il simposio sono iniziati 12 mesi prima con la designazione di un gruppo direttivo e la nomina di un panel internazionale di 16 citopatologi e un endocrinologo, il cui compito era quello di rivedere e riassumere la letteratura pubblicata in inglese dall’introduzione del TBSRTC.

Il simposio, moderato dai dottori Syed Ali e Philippe Vielh, ha avuto luogo il 30 maggio 2016, e le discussioni e raccomandazioni del simposio sono state riassunte in una pubblicazione di Pusztaszeri et al. (6). Sulla base delle raccomandazioni del panel, le sei categorie generali originali (“non diagnostico/insoddisfacente” , “benigno”, “atipia di significato indeterminato/lesione follicolare di significato indeterminato” , “neoplasia follicolare/sospetto per una neoplasia follicolare” , “sospetto di malignità”, e “maligno”) sono stati mantenuti nella revisione del 2017, e un atlante rivisto è in stampa, con capitoli aggiornati e ampliati dedicati a queste categorie e definizioni raffinate, criteri morfologici, e note esplicative (7).

Formato del rapporto

Per chiarezza di comunicazione, il BSRTC 2017 continua a raccomandare che ogni rapporto inizi con una categoria diagnostica generale. Poiché sono più ambigue e meno chiaramente descrittive, le designazioni numeriche da sole (ad esempio, “Bethesda III”) sono sconsigliate ai fini della segnalazione citologica, anche se le designazioni numeriche possono essere utilizzate insieme al nome della categoria, ad esempio “atypia of undetermined signficance (Bethesda III).”

Le sei categorie diagnostiche generali sono invariate e sono riportate in maiuscolo nella Tabella 1. Alcune categorie hanno due nomi alternativi. Un laboratorio dovrebbe scegliere quello che preferisce e usarlo esclusivamente per quella categoria. I termini sinonimi (ad esempio, AUS e FLUS) non dovrebbero essere usati per indicare due interpretazioni distinte. Ciascuna delle categorie ha un rischio di cancro implicito (che va dallo 0% al 3% per la categoria benigna a praticamente il 100% per la categoria maligna) che la collega a una linea guida di gestione clinica basata sull’evidenza (Tabella 2).

Per alcune delle categorie generali, un certo grado di sottocategorizzazione può essere informativo ed è spesso appropriato (vedi Tabella 1). Ulteriori commenti descrittivi (al di là di tale sottocategorizzazione) sono opzionali e sono lasciati alla discrezione del citopatologo.

Note e raccomandazioni non sono richieste ma possono essere utili in certe circostanze, in particolare se le caratteristiche citomorfologiche sollevano la possibilità di NIFTP. Alcuni laboratori, per esempio, potrebbero voler indicare il rischio di malignità (ROM) associato alla categoria generale, sulla base dei propri dati o di quelli trovati in letteratura.

La tabella 2 mostra i rischi di malignità (ROM) rivisti sulla base dei dati dal 2010. NIFTP ha aggiunto una ruga a questo proposito, escludendo la variante follicolare non invasiva del carcinoma papillare della tiroide dalla lista dei carcinomi della tiroide. Il NIFTP è, tuttavia, una “malattia chirurgica” – l’intervento chirurgico è necessario per questi noduli – e la Tabella 2 mostra i “ROM” calcolati in due modi: quando il NIFTP non è considerato una neoplasia, e quando il NIFTP è ancora incluso tra i “carcinomi”. Le stime di rischio più alte hanno probabilmente più rilevanza clinica perché sono definite per la malattia chirurgica.

Non diagnostico o insoddisfacente

Ogni FNA tiroideo dovrebbe essere valutato per l’adeguatezza del campione. I campioni inadeguati sono riportati come “non diagnostici” (ND) o “insoddisfacenti” (UNS). Gli esempi includono campioni con sangue oscurante, scarsa conservazione delle cellule e un campione insufficiente di cellule follicolari. Affinché un campione di FNA tiroideo sia soddisfacente per la valutazione (e benigno), sono necessari almeno sei gruppi di cellule follicolari benigne, ogni gruppo composto da almeno 10 cellule. Il requisito minimo per la dimensione del gruppo permette di determinare (dall’uniformità della spaziatura nucleare) se rappresenta un frammento di un macrofollicolo.

Visto che la grande maggioranza dei noduli ND/UNS si rivelano benigni, ci si può chiedere se i criteri di adeguatezza sono troppo severi. Abbassare il numero richiesto di cellule follicolari farebbe risparmiare a molti pazienti un FNA ripetuto. I dati preliminari suggeriscono che così facendo si ridurrebbero sostanzialmente le interpretazioni ND/UNS senza incidere significativamente sul tasso di falsi negativi (8,9). Non c’è consenso su un numero inferiore, tuttavia, e quindi i criteri sono stati mantenuti, con la consapevolezza che questa è un’area in evoluzione che beneficerebbe di maggiori prove.

Il BSRTC 2017 rafforza diverse eccezioni al requisito numerico delle cellule follicolari benigne. Qualsiasi campione che contenga abbondante colloide è adeguato (e benigno), anche se non vengono identificati sei gruppi di cellule follicolari: un campione scarsamente cellulare con abbondante colloide è, per implicazione, un nodulo prevalentemente macrofollicolare e quindi quasi certamente benigno. Ogni volta che una diagnosi specifica (per esempio, tiroidite linfocitica) può essere resa, e ogni volta che c’è un’atipia significativa, il campione è, per definizione, adeguato per la valutazione.

I campioni che consistono solo di contenuti di cisti (macrofagi) sono ND/UNS. Il significato (e il valore clinico) di un risultato ND/UNS, “solo contenuto cistico” dipende in gran parte dalla correlazione ecografica. Se il nodulo è interamente cistico, senza caratteristiche ecografiche preoccupanti, un endocrinologo potrebbe procedere come se fosse un risultato benigno. D’altra parte, potrebbe essere clinicamente insoddisfacente se le caratteristiche ecografiche sono preoccupanti e l’endocrinologo non è convinto che il campione sia rappresentativo.

Il ROM per un’interpretazione ND/UNS è difficile da calcolare perché la maggior parte dei noduli ND/UNS non vengono resecati. Tra i noduli asportati chirurgicamente inizialmente segnalati come ND/UNS, il tasso di malignità è del 9-32%. I noduli resecati chirurgicamente, tuttavia, sono un sottoinsieme selezionato che erano ripetutamente ND/UNS o avevano caratteristiche cliniche/sonografiche preoccupanti o entrambe. Così, i noduli resecati chirurgicamente ND/UNS sovrarappresentano i tumori maligni rispetto all’intera coorte di noduli ND. Un’estrapolazione ragionevole del ROM complessivo è del 5-10% (Tabella 2) (4).

Un’aspirazione ripetuta con guida ecografica è raccomandata per i noduli citologicamente ND/UNS ed è diagnostica nella maggior parte dei casi, ma alcuni noduli rimangono persistentemente ND/UNS. L’escissione è considerata per i noduli persistentemente ND/UNS.

In passato, era spesso raccomandato che il paziente con una citologia ND/UNS aspettasse tre mesi prima di ripetere un FNA, ma questo ritardo spesso causava ansia al paziente. Si ragionava sul fatto che un’atipia transitoria delle cellule follicolari indotta dall’infiammazione che risulta da un FNA recente potesse confondere l’interpretazione, ma un paio di studi non supportano questa ipotesi (10,11). Le linee guida ATA ora affermano che non è necessario attendere diversi mesi prima di ripetere l’FNA (4).

A meno che non sia specificato come ND/UNS, l’FNA è considerato adeguato per la valutazione; una dichiarazione esplicita di adeguatezza rimane facoltativa.

Benigno

La BSRTC 2017 non ha sostanzialmente apportato modifiche all’uso, alla definizione, ai criteri o all’associazione di gestione abituale per questa categoria. I dati continuano a sostenere un tasso di falsi negativi molto basso (<3%).

Atipia di significato indeterminato o Lesione follicolare di significato indeterminato

Questa categoria ha due nomi alternativi. Un laboratorio dovrebbe scegliere quello che preferisce e usarlo esclusivamente quando i criteri sono soddisfatti per questa categoria. AUS e FLUS sono quindi sinonimi e non devono essere usati per indicare due interpretazioni distinte. Vale la pena sottolineare che, dei due, AUS è più versatile; FLUS si applica solo alle lesioni follicolari di significato indeterminato e non può essere utilizzato se le cellule non sono chiaramente di origine follicolare (ad esempio, linfoide, parafollicolare, paratiroidea, ecc.).

AUS/FLUS è stato studiato ampiamente dall’avvento della TBSRTC, ma il calcolo del ROM associato a questa interpretazione è stato difficile. Poiché solo una minoranza dei casi di AUS/FLUS viene sottoposta ad escissione, la stima del ROM basata sul solo follow-up istologico sovrastima il ROM a causa di bias di selezione: I noduli AUS/FLUS (proprio come i noduli benigni e ND/UNS) sono di solito resecati solo se ci sono caratteristiche cliniche o ecografiche preoccupanti, un risultato anomalo dell’aspirazione ripetuta, e/o un risultato anomalo del test molecolare. I noduli AUS/FLUS con un’aspirazione ripetuta benigna e/o un risultato del test molecolare benigno rimangono (opportunamente) non resecati. D’altra parte, se calcolato usando il numero totale di campioni AUS/FLUS (indipendentemente dal follow-up chirurgico) come denominatore, assumendo che i noduli non resecati siano benigni, il ROM è sottostimato. Il ROM effettivo è compreso tra i valori ottenuti utilizzando questi due diversi calcoli e richiede quindi un’estrapolazione. È probabile che il ROM di AUS/FLUS sia stato ulteriormente sovrastimato a causa di bias di pubblicazione (i risultati inattesi/discrepanti hanno più probabilità di essere pubblicati rispetto ai risultati attesi) (12).

Anche se la natura complessivamente a basso rischio degli aspirati AUS/FLUS è stata confermata, i nuovi dati (pre-NIFTP) suggeriscono che il ROM è più alto di quanto originariamente stimato e più vicino al 10-30% (Tabella 2). D’altra parte, se il rischio viene ricalcolato rimuovendo i NIFTP dal conteggio delle neoplasie, il rischio diminuisce al 6-18% perché i primi dati suggeriscono che i NIFTP costituiscono una parte sostanziale delle “neoplasie” nascoste in questa categoria (13,14).

Il ROM differisce a seconda della natura dell’atipia. Il BSRTC 2017 raccomanda la sottoclassificazione dell’atipia, anche se questo non influenzerà generalmente la gestione del paziente. Il linguaggio descrittivo come “atipia citologica” e “atipia architettonica” è preferito (piuttosto che “escludere il carcinoma papillare”, ecc.) per la sua natura meno provocatoria, come segue:

• (i) Atipia citologica. Questa può assumere una delle diverse forme: cambiamenti nucleari focali, cambiamenti nucleari estesi ma lievi, cellule atipiche di rivestimento delle cisti, o cellule “istiocitoidi” (15-17).

• (ii) Atipia architettonica. Questo è spesso un campione scarsamente cellulare ma che è composto principalmente da microfollicoli.

• (iii) Atipia citologica e architettonica. L’atipia citologica e l’atipia architettonica non si escludono a vicenda.

• (iv) Hürthle cell AUS/FLUS. Questo è spesso un campione scarsamente cellulare composto esclusivamente da cellule di Hürthle. In alternativa, AUS/FLUS può essere utilizzato per un campione moderatamente o marcatamente cellulare composto esclusivamente (o quasi esclusivamente) da cellule di Hürthle se il quadro clinico suggerisce un nodulo benigno a cellule di Hürthle, come nella tiroidite linfocitica cronica (Hashimoto) o un gozzo multinodulare.

• (v) Atipia, non altrimenti specificata.

È bene pensare alla AUS/FLUS come una categoria di ultima risorsa. Il TBSRTC originale raccomandava di fare uno sforzo per limitare il suo uso a circa ≤7% di tutti gli FNA tiroidei. Questo si è dimostrato una sfida difficile per molti laboratori, e un limite più realistico potrebbe essere il 10%.

La gestione abituale ora include la considerazione di test molecolari.

Neoplasia follicolare o sospetto per una neoplasia follicolare

Questa categoria ha anche due nomi alternativi. Un laboratorio dovrebbe scegliere quello che preferisce e usarlo esclusivamente. FN e SFN sono termini sinonimi e non devono essere usati per indicare due interpretazioni distinte. SFN è preferito da alcuni laboratori perché una proporzione significativa di casi (fino al 35%) si rivela non essere una neoplasia ma piuttosto una proliferazione iperplastica di cellule follicolari, più comunemente quelle del gozzo multinodulare (18-22).

La BSRTC 2017 include una modifica alla definizione e ai criteri diagnostici per questa categoria alla luce della NIFTP. Nella BSRTC originale, i casi che dimostravano le caratteristiche nucleari del carcinoma papillare della tiroide erano esclusi da questa categoria. La nuova definizione recita come segue: “I casi a pattern follicolare con lievi cambiamenti nucleari (aumento delle dimensioni nucleari, irregolarità dei contorni nucleari, e/o clearing della cromatina) possono essere classificati come FN/SFN a condizione che siano assenti vere papille e pseudoinclusioni intranucleari; può essere inclusa una nota che alcune caratteristiche nucleari sollevano la possibilità di una variante follicolare del carcinoma papillare della tiroide (FVPTC) o NIFTP” (7).

Se le caratteristiche citologiche sollevano la possibilità di FVPTC o NIFTP (una predominanza di microfollicoli e solo lievi o focali cambiamenti nucleari), la seguente nota opzionale (o qualcosa di simile) può essere utile:

Questa nota si applica solo ad un sottoinsieme di casi FN/SFN: quelli con lievi cambiamenti nucleari.

Come per AUS/FLUS, se il ROM per FN/SFN viene ricalcolato rimuovendo i NIFTP dal conteggio dei tumori maligni, il rischio diminuisce (vedi Tabella 2). I primi dati suggeriscono che i NIFTP costituiscono una parte sostanziale delle “neoplasie” nascoste anche in questa categoria (13,14).

La gestione raccomandata di un paziente con una diagnosi di FN/SFN è l’escissione chirurgica della lesione, più spesso un’emitiroidectomia o una lobectomia, ma i test molecolari possono essere utilizzati per integrare la valutazione del rischio piuttosto che procedere direttamente alla chirurgia.

Sospettoso di malignità

Come per AUS/FLUS e FN/SFN, se il ROM per questa categoria (“SUS”) viene ricalcolato rimuovendo i NIFTP dal conteggio delle malignità, il rischio diminuisce (vedi Tabella 2). I primi dati suggeriscono che i NIFTP costituiscono una parte sostanziale dei “maligni” nascosti anche in questa categoria (13,14).

Alcuni casi di questa categoria, ma non tutti, sollevano la possibilità di FVPTC o NIFTP. Per questo sottogruppo, la seguente nota opzionale (o qualcosa di simile) può essere utile (23):

Questo può essere utile per guidare il team clinico nella direzione della lobectomia piuttosto che della tiroidectomia per questo sottoinsieme di casi di SUS.

Maligno

La categoria generale “maligno” è usata ogni volta che le caratteristiche citomorfologiche sono conclusive per la malignità. I commenti descrittivi che seguono sono utilizzati per sottoclassificare la malignità e riassumere i risultati di studi speciali, se presenti.

Sulla base dei primi studi, NIFTP costituisce solo una frazione molto piccola dei casi che sono interpretati come “maligni”. Tuttavia, il BSRTC 2017 ha modificato la definizione e i criteri per i casi di carcinoma papillare della tiroide che appartengono alla categoria maligna. Per evitare falsi positivi dovuti al NIFTP, suggerisce di limitare l’uso della categoria maligna ai casi con caratteristiche “classiche” del carcinoma papillare della tiroide (vere papille, corpi di psammoma e pseudoinclusioni nucleari) (6,23). Tuttavia, è probabile che un piccolo numero di interpretazioni citologiche maligne saranno seguite da una diagnosi istologica NIFTP, e quindi la seguente nota opzionale può essere utilizzata quando viene fatta la diagnosi “maligno; carcinoma papillare della tiroide”:

Punti salienti del BSRTC 2017

Le sei categorie originali rimangono invariate, ma una serie di miglioramenti sono stati introdotti con il BSRTC 2017:

• (i) I rischi di malignità sono stati ricalcolati in base ai dati post-2010.

• (ii) I rischi di malignità sono mostrati in due modi (vedi Tabella 2): primo, quando il NIFTP non è considerato una malignità, e secondo, quando il NIFTP è ancora incluso tra i “carcinomi”. Le stime di rischio più alte possono avere più rilevanza clinica perché sono definite per la malattia chirurgica.

• (iii) La “gestione usuale” di AUS/FLUS e FN/SFN ora incorpora l’opzione del test molecolare.

• (iv) La definizione e i criteri diagnostici per FN/SFN sono stati rivisti alla luce di NIFTP. I casi che dimostrano lievi cambiamenti nucleari associati al carcinoma papillare della tiroide sono ora inclusi.

• (v) La definizione e i criteri diagnostici per il sottoinsieme del carcinoma papillare della tiroide della categoria maligna sono stati modificati per suggerire di limitare l’uso ai casi con caratteristiche “classiche” del carcinoma papillare della tiroide.

• (vi) Le note educative opzionali possono essere usate per i sottoinsiemi di FN/SFN e SUS con caratteristiche citomorfologiche suggestive di FVPTC o NIFTP.

• (vii) Una nota educativa opzionale può essere utilizzata per i casi di “maligno; carcinoma papillare della tiroide” per riconoscere che una piccola percentuale può rivelarsi NIFTP.

È nostra speranza che il BSRTC 2017 continui a stimolare l’interesse nel miglioramento della diagnosi citopatologica tiroidea e il miglioramento dei pazienti con malattia nodulare tiroidea. L’esperienza successiva, si prevede, porterà a ulteriori perfezionamenti di questo quadro terminologico.

Riconoscimenti

Gli autori ringraziano il Dr. Erik Alexander per la sua revisione del manoscritto e gli utili commenti.

Gli autori ringraziano le molte persone che hanno gettato le basi del Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) nel 2007 e hanno contribuito alla pubblicazione delle due monografie (TBSRTC 2010 e TBSRTC II 2018). Questo include gli organizzatori e i partecipanti del National Cancer Institute (NCI) Thyroid Fine Needle Aspiration (FNA) State of the Science Conference a Bethesda, Maryland nel 2007 e il simposio speciale sponsorizzato dall’International Academy of Cytology (IAC) “TBSRTC-Past, Present and Future” al congresso ICC di Yokohama nel 2016.

Partecipanti alla Conferenza NCI (2007) e TBSRTC 2010 Atlas Contributors:

Andrea Abati, MD (Organizzatore, Conferenza NCI); Susan J. Mandel, MD, MPH (Co-moderatore, Conferenza NCI); Zubair W. Baloch, MD, PhD (Presidente del Comitato, Terminologia e criteri morfologici, Conferenza NCI).

Pedro Patricio de Agustin, MD, PhD, Erik K. Alexander, MD, Sylvia L. Asa, MD, PhD, Kristen A. Atkins, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Katherine Berezowski, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Douglas P. Clark, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, Barbara A. Crothers, DO, Richard M. DeMay, MD, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, William J. Frable, MD, Kim R. Geisinger, MD, Hossein Gharib, MD, Ulrike M. Hamper, MD, Michael R. Henry, MD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Britt-Marie E. Ljung, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Yolanda C. Oertel, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Stephen S. Raab, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Juan Rosai, MD, Miguel A. Sanchez, MD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Philippe Vielh, MD, PhD, Jerry Waisman, MD, Helen H. Wang, MD, Dr.PH, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.

Partecipanti al Thyroid Symposium sponsorizzato dallo IAC, Yokohama (2016) e TBSRTC II 2018 Atlas Contributors:

William C. Faquin, MD, PhD (Group leader, ICC Symposium 2016); Marc Pusztaszeri, MD (Lead Panelist, ICC Symposium 2016); Diana Rossi, MD, PhD (Lead Panelist, ICC Symposium 2016); Philippe Vielh, MD, PhD (Co-moderatore, ICC Symposium 2016).

Erik K. Alexander, MD, Manon Auger, MD, Zubair W. Baloch, MD, PhD, Justin A. Bishop, MD, Massimo Bongiovanni, MD, Ashish Chandra, MD, Béatrix Cochand-Priollet, MD, PhD, David S. Cooper, MD, Barbara A. Crothers, DO, Tarik M. Elsheikh, MD, William C. Faquin, MD, PhD, Armando C. Filie, MD, Pinar Firat, MD, Mary C. Frates, MD, Hossein Gharib, MD, Michael R. Henry, MD, SoonWon Hong, MD, PhD, Jeffrey F. Krane, MD, PhD, Kennichi Kakudo, MD, PhD, Lester J. Layfield, MD, Virginia A. LiVolsi, MD, Claire W. Michael, MD, Ritu Nayar, MD, Michiya Nishino, MD, Martha B. Pitman, MD, Celeste N. Powers, MD, PhD, Marc Pusztaszeri, MD, Gregory W. Randolph, MD, Andrew A. Renshaw, MD, Diana Rossi, MD, PhD, Miguel A. Sanchez, MD, Fernando Schmitt, MD, PhD, Vinod Shidham, MD, Mary K. Sidawy, MD, Gregg A. Staerkel, MD, Edward B. Stelow, MD, Paul A. VanderLaan, MD, PhD, Philippe Vielh, MD, PhD, William H. Westra, MD, PhD, Grace C. H. Yang, MD, Matthew A. Zarka, MD.