Di Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Postata: Ottobre 2017
Per i pazienti che presentano un cancro al polmone inoperabile e localmente avanzato, la chemioradioterapia basata sui fotoni rimane lo standard di cura. Nonostante le tecniche avanzate di somministrazione delle radiazioni, come i collimatori a più foglie, la radioterapia a intensità modulata (IMRT) e la radioterapia guidata dalle immagini (IGRT), i radio-oncologi continuano ad esplorare modi per estendere il principio ALARA, cioè il desiderio di fornire dosi di radiazioni tumoricide agli obiettivi previsti, riducendo al minimo le dosi di radiazione ai tessuti sani adiacenti. Questo ha portato gli oncologi radioterapisti a studiare il potenziale della radioterapia a fasci di protoni. Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), la terapia con fasci di protoni può consentire un’escalation di dose sicura, risparmiando gli organi del torace a rischio e mantenendo contemporaneamente un’adeguata copertura del bersaglio. Così facendo, il danno collaterale della radioterapia toracica radicale standard può, teoricamente, essere mitigato.
Fotoni contro Protoni
Anche se l’indice terapeutico della moderna radioterapia fotonica altamente conformale è aumentato, la fisica dei fotoni rende impossibile evitare la dose in uscita a valle del bersaglio, che è una limitazione fisica del fascio fotonico. In confronto, i protoni viaggiano attraverso i tessuti rapidamente e si fermano bruscamente quando raggiungono i tessuti a una profondità molto specifica. A differenza dei fotoni, che depositano le loro dosi di radiazioni vicino al loro ingresso nel corpo, i protoni depositano la maggior parte della loro energia alla fine dei loro percorsi, in un fenomeno noto come il picco di Bragg, il punto in cui avviene la maggior parte del deposito di energia. Prima del picco di Bragg, la dose depositata è circa il 30% della dose massima del picco di Bragg. In seguito, la dose depositata scende praticamente a zero, producendo una dose in uscita quasi inesistente. La dose integrale con la terapia con protoni è circa il 60% più bassa di qualsiasi tecnica a fasci di fotoni.1 Quindi, la terapia con protoni fornisce radiazioni ai tumori e alle aree in prossimità, diminuendo la dose integrale di radiazioni ai tessuti normali e teoricamente evitando danni collaterali.
Nonostante questi potenziali vantaggi, un problema fondamentale con i protoni è la capacità di fermare il protone al tumore. Come qualsiasi fascio esterno viaggia attraverso il corpo verso il suo obiettivo, passa attraverso tessuti di densità diverse. La terapia con il fascio di protoni è molto più sensibile alla densità dei tessuti rispetto alla terapia con i fotoni. Allo stesso modo, a profondità maggiori, i margini laterali del fascio di protoni diventano meno nitidi a causa della notevole dispersione.2 Qualsiasi cambiamento nella composizione del tessuto, come il movimento dell’organo, l’espansione polmonare o l’alterazione della posizione delle ossa da un trattamento all’altro, può influenzare la copertura del bersaglio e la dose alle strutture circostanti. Per tenere conto dell’eterogeneità dei tessuti e per ridurre il potenziale di sottodosaggio del tumore, i radioterapisti spesso aggiungono un margine di incertezza, il che significa che il fascio è progettato per superare il bersaglio per garantire una buona copertura.3 Questo potrebbe, tuttavia, negare il vantaggio di risparmio dei tessuti della terapia a fascio di protoni e/o diluire i suoi effetti terapeutici.
Un’altra differenza tra la terapia a fasci fotonici e la terapia a fascio di protoni è la spesa. La terapia a fascio di protoni è una tecnologia costosa. Includendo un ciclotrone, portali a più piani e diverse sale di trattamento, il costo medio per un impianto a protoni varia tra i 140 e i 200 milioni di dollari.
Valutando il vantaggio clinico della terapia a fascio di protoni
Data la sua dose integrale più bassa e il gradiente di dose più ripido, la terapia a protoni è un’opzione terapeutica interessante. Tuttavia, i vantaggi dosimetrici da soli non saranno sufficienti a convincere i finanziatori e i pazienti ad adottare questa costosa tecnologia. La terapia a fasci di protoni deve dimostrare un vantaggio clinico misurabile rispetto alla terapia fotonica standard.
Sperimentazioni cliniche sono in corso per fare proprio questo. Zhongxing Liao, MD, del Dipartimento di radio-oncologia dell’Università del Texas MD Anderson Cancer Center, è lo sperimentatore principale di uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato di fase III che confronterà la sopravvivenza complessiva dopo la chemioterapia con fotoni rispetto a quella con protoni in pazienti con NSCLC localmente avanzato non resecabile.4 Questo studio randomizzato confronterà la sopravvivenza complessiva (OS) in pazienti con NSCLC in stadio II-IIIB dopo radioterapia fotonica guidata da immagini e gestita dal movimento (Braccio 1) o dopo radioterapia protonica guidata da immagini e gestita dal movimento (Braccio 2), entrambe somministrate con chemioterapia concomitante a base di platino. Si prevede di arruolare un totale di 560 pazienti. L’endpoint primario è la OS; gli endpoint secondari includono la sopravvivenza libera da progressione a 2 anni, gli eventi avversi, la qualità della vita, il rapporto costo-efficacia e i cambiamenti nella funzione polmonare.
Un secondo studio in corso cerca di determinare se la dose di radiazioni al tumore, ma non al tessuto sano circostante, potrebbe essere aumentata utilizzando la IMRT o la terapia a fasci di protoni ad intensità modulata (IMPT).5 Nella fase I dello studio, i ricercatori identificheranno la dose massima tollerata (MTD) di IMPT e IMRT. Nella fase II, i ricercatori confronteranno l’efficacia di IMPT e IMRT quando entrambi i trattamenti sono combinati con la chemioterapia standard. La misura del risultato primario è la MTD; la misura del risultato secondario è la sopravvivenza libera da progressione.
Future prospettive
La capacità della terapia a fascio di protoni di colpire con precisione i tumori e risparmiare i tessuti sottostanti dall’esposizione alle radiazioni in pazienti con una varietà di tumori è già stata dimostrata. Esattamente se e come la terapia a fascio di protoni si adatta al trattamento dei pazienti con cancro ai polmoni rimane da determinare. Sfruttare la potenza della terapia a fascio di protoni nel trattamento del NSCLC può essere impegnativo dato che i protoni devono essere consegnati ai polmoni, che sono obiettivi in movimento che sono circondati da tessuti di diversa densità. Gli studi futuri dovranno valutare non solo gli effetti collaterali e i risultati, ma dovranno anche fornire dati per sostenere lo sviluppo di algoritmi di dose e tecniche di gestione del movimento.
Dato l’investimento di capitale e i costi operativi associati alla terapia a raggi protonici, è necessario esaminare i vantaggi e le responsabilità economiche di questa nuova tecnologia. Dati chiari sul rapporto costo-efficacia basati su diversi scenari clinici e di trattamento consentiranno ai fornitori, ai pagatori e ai pazienti di prendere decisioni informate sul trattamento. ✦
Commento degli esperti
L’enigma fotoni contro protoni continua nell’ultima parte del 2017, e ora deve evolvere nel contesto dei nuovi dati promettenti con i farmaci abilitanti il sistema immunitario come gli inibitori del checkpoint. Personalmente, ritengo improbabile che un’ulteriore escalation della dose nell’area bersaglio porti a benefici significativi nel controllo locale e nella sopravvivenza complessiva da una prospettiva radiobiologica, nonostante i potenziali vantaggi nella deposizione della dose da parte della terapia protonica, quindi sono necessarie direzioni più nuove. Dal punto di vista dei costi, un esborso monetario di 140-200 milioni per i protoni è il modo per portarci alla terra promessa? O le scoperte molecolari e immunologiche offriranno la migliore strada per il successo? Forse le radiazioni, sia attraverso i protoni che i fotoni, saranno il fiammifero piuttosto che la fiamma per i farmaci immunizzanti; quindi, l’escalation della dose potrebbe essere meno importante. Costruendo sul tema dei potenziali vantaggi clinici tra la terapia modulata con fotoni o protoni, la domanda è se meno dispersione integrale della dose all’interno del tessuto normale con l’uso di protoni risulterà in una minore immunosoppressione cronica e quindi potenzierà l’inibizione del checkpoint rispetto all’irradiazione con fotoni. Questa è una straordinaria opportunità di studiare i cambiamenti nei rapporti linfociti:neutrofili durante e dopo il trattamento. L’asticella è saltata con i risultati anticipati dello studio PACIFIC nel NSCLC localmente avanzato, e noi dobbiamo saltare con essa. -David Raben, MD
1. Mitin T, Zietman A. Promesse e insidie della terapia con particelle pesanti. J Clin Oncol. 2014;32:2855-2863.
2. Goitein M. Protoni magici? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. Incertezze di gamma nella terapia con protoni e il ruolo delle simulazioni Monte Carlo. Phys Med Biol. 2012;57:R99-R117.
4. ClinicalTrials.gov . Confrontando la terapia fotonica alla terapia protonica per il trattamento di pazienti con cancro ai polmoni. Ultimo aggiornamento 10 giugno 2016. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01993810. Accessed July 24, 2017.
5. ClinicalTrials.gov . Terapia protonica a scansione modulata nell’intensità (IMPT) con boost integrato simultaneo (SIB). Ultimo aggiornamento 22 luglio 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. Accesso al 24 luglio 2017.
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