Alcuni medici dicono che la sfida di essere educato come medico è simile alla padronanza di una lingua straniera. È certamente vero che il vocabolario si espande enormemente nella scuola di medicina. Per portare l’analogia un po’ più avanti, le lingue e la conoscenza medica sono entrambe vive, il che significa che cambiano continuamente. Mi sono laureato in medicina nel 1975. Una parola mai menzionata era autoinfiammatoria. Qual è la distinzione tra autoinfiammatorio e autoimmune? Perché il concetto di autoinfiammatorio è relativamente nuovo? Come si applica l’autoinfiammatorio alla spondilite anchilosante e alle malattie correlate?
Per rispondere a queste domande, devo fare di ogni lettore sia uno storico della medicina che un immunologo clinico. Quindi preparatevi ad alcune informazioni di base complicate.
La responsabilità principale del sistema immunitario è quella di proteggervi da un pericolo come un’infezione batterica o virale. Questo non è un compito semplice. Il tuo corpo ospita trilioni di batteri. Permetti anche ai lieviti e a un certo numero di virus di essere passeggeri nei tuoi tessuti. Il tuo sistema immunitario deve valutare milioni di segnali da questi microbi e decidere quali sono potenzialmente dannosi e quali sono benigni. Non dovrebbe essere così sorprendente che ci sia un errore occasionale.
Un antigene è una sostanza che può essere riconosciuta dal sistema immunitario. In una malattia autoimmune, il sistema immunitario del corpo prende di mira un antigene che è prodotto dal vostro stesso corpo. “Auto”, come in auto-immune, significa sé. Per esempio, nell’artrite reumatoide molti esperti ora credono che una risposta autoimmune a un antigene noto come CCP nelle tue articolazioni e altrove causa l’artrite reumatoide. In una serie di malattie che vanno dalla malattia di Graves al lupus alla miastenia gravis, gli autoanticorpi sono rilevabili. Un autoanticorpo significa che il sistema immunitario del tuo corpo ha riconosciuto un antigene prodotto dal tuo stesso corpo. Non tutti gli autoanticorpi si traducono in una malattia. Ma a meno che gli autoanticorpi possano essere rilevati, il termine autoimmune non dovrebbe essere usato per descrivere la malattia. E gli autoanticorpi non sono una caratteristica tipica della spondilite anchilosante o di malattie correlate come le malattie infiammatorie intestinali (come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa) o la psoriasi. Il sistema immunitario è chiaramente coinvolto in queste malattie, ma apparentemente prende di mira qualcosa di diverso da una delle proteine del corpo stesso.
La tecnologia per identificare la causa specifica delle malattie genetiche rare è progredita rapidamente. Nel 1999 Dan Kastner, un reumatologo del National Institutes of Health, ha guidato un grande gruppo di scienziati che ha studiato una sconcertante, rara malattia ereditaria caratterizzata da episodi ricorrenti di febbre e infiammazione. Il gruppo è stato in grado di dimostrare che i pazienti affetti avevano un’anomalia nel DNA che codifica per il recettore per il TNF, noto anche come fattore di necrosi tumorale. Il TNF è la stessa proteina che viene presa di mira da molti dei farmaci biologici usati per trattare la spondilite anchilosante. Perché il TNF sia attivo, deve essere riconosciuto da una proteina nota come recettore sulla superficie di una cellula. Il cambiamento ereditato nel recettore del TNF ha causato l’infiammazione perché ha fatto sì che il TNF fosse troppo attivo. In questo caso, il recettore difettoso era come una serratura difettosa che lasciava la porta continuamente aperta. Le loro scoperte furono riportate nella rivista Cell e il titolo del manoscritto chiamava questa malattia autoinfiammatoria. Il termine era appropriato perché il corpo si comportava come se stesse rispondendo a un segnale di pericolo, ma non erano presenti autoanticorpi. Da questo rapporto, un numero crescente di malattie ereditarie sono state chiamate autoinfiammatorie perché sono caratterizzate da episodi ricorrenti di infiammazione e l’assenza di autoanticorpi.
Il sistema immunitario ha un braccio adattativo e un braccio innato. Il braccio adattativo produce gli anticorpi che si traducono in una risposta altamente mirata come un missile guidato perfettamente mirato. Ma ci vuole tempo, una settimana o più, per fare anticorpi specifici. Quindi il corpo ha anche un braccio innato che può rispondere più rapidamente ma meno specificamente. Il braccio innato è in grado di riconoscere e rispondere ai prodotti batterici e virali. Il braccio innato produce proteine come il TNF per rispondere a questo potenziale pericolo. Le malattie autoinfiammatorie sono quasi sempre causate da mutazioni nelle proteine che hanno un ruolo importante nel sistema immunitario innato.
E allora che dire della spondilite anchilosante, autoimmune o autoinfiammatoria? Il pensiero corrente è: un po’ di entrambi, poiché la maggior parte delle malattie cade da qualche parte lungo un continuum da autoimmune ad autoinfiammatorio. In alcuni modelli di topi e ratti che assomigliano alla spondilite anchilosante, la malattia può essere trasferita da un animale all’altro prendendo i linfociti dall’animale malato e iniettandoli in un animale sano. Questo depone a favore di una malattia autoimmune perché i linfociti fanno la risposta mirata caratteristica del sistema immunitario adattativo. L’HLA-B27 influenza il funzionamento dei linfociti e anche questo depone a favore di una malattia autoimmune. Ma i batteri sono sospettati da alcuni di causare la spondilite anchilosante e questo depone per una malattia autoinfiammatoria. Così come l’assenza di autoanticorpi. E il TNF è prodotto da molte cellule, ma soprattutto da cellule come i macrofagi che sono i maggiori contribuenti del sistema immunitario innato. Quindi se bloccare il TNF aiuta la spondilite anchilosante, alcuni sostengono che la spondilite anchilosante deve essere autoinfiammatoria.
Penso che quello che la maggior parte di noi ha detto correttamente è: “Non chiamarla autoimmune”. Sono d’accordo con questo consiglio, ma la sottigliezza è che anche se non dovrebbe essere chiamata autoimmune, ci possono essere aspetti di autoimmunità che contribuiscono ad essa. I termini, autoimmune e autoinfiammatorio, sono diventati concetti utili come un modo per cercare di capire le malattie immunomediate. Ma molte malattie del sistema immunitario non rientrano in un’etichetta perfetta; la maggior parte mostra alcuni aspetti tipici dell’autoimmunità e alcuni aspetti dell’autoinfiammazione. Il concetto si sta dimostrando utile come un modo teorico per capire la spondilite anchilosante e le malattie correlate come l’artrite psoriasica e l’artrite reattiva.
E la conoscenza medica è fortunatamente progredita molto dal giorno in cui mi sono laureato in medicina.