Spessore della parete ventricolare sinistra e la presenza di ipertrofia asimmetrica in giovani reclute sane dell’esercito

Introduzione

La differenziazione tra fisiologica ipertrofia ventricolare sinistra (LV) secondaria all’esercizio e cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è un dilemma clinico complesso e sempre più comune.1 La sovradiagnosi della CMI può portare all’interruzione prematura di una carriera sportiva professionale, mentre la sottodiagnosi può mettere gli individui a rischio di morte cardiaca improvvisa durante uno sforzo fisico intenso. Attualmente, le forme fisiologiche e patologiche di ipertrofia sono differenziate utilizzando una varietà di algoritmi diagnostici e l’ecocardiografia.2,3 Tuttavia, l’incertezza persiste spesso e i medici si rivolgono spesso alla risonanza magnetica cardiovascolare (CMR) per risolvere questi casi. Questa tecnica offre una risoluzione spaziale superiore, una migliore visualizzazione della parete laterale e dell’apice ed è illimitata dalle finestre ecocardiografiche; tuttavia, manca un intervallo normale per la misurazione dello spessore della parete e viene spesso utilizzato il cutoff ecografico di 13 mm.4

Prospettiva clinica su p 267

Sia il modello che il grado di ispessimento della parete sono importanti per stabilire una diagnosi di CMI. Anche se i modelli concentrici di ispessimento della parete sono più comunemente associati a un aumento del postcarico e a un cuore atletico, la CMI è tradizionalmente associata ad aumenti regionali e asimmetrici, più comunemente nel setto ventricolare. Secondo le recenti linee guida dell’American College of Cardiology Foundation/American Heart Association, la CMI viene solitamente riconosciuta da un aumento regionale dello spessore della parete ventricolare ≥15,0 mm, con misure di 13 e 14 mm considerate borderline.5 Tuttavia, tale ispessimento asimmetrico della parete è stato descritto anche nella stenosi aortica e nell’ipertensione, 6-8 e abbiamo postulato che potrebbe svilupparsi in risposta all’allenamento fisico faticoso pure.

Gli obiettivi di questo studio erano, quindi, di indagare le misure di spessore della parete CMR in un gruppo di giovani uomini sani e di valutare se l’ispessimento asimmetrico della parete potrebbe svilupparsi come parte della risposta fisiologica all’esercizio fisico.

Metodi

Studio Reclute

Le reclute sono state arruolate nello studio LARGE Heart, come precedentemente descritto.7,9 In breve, 541 consecutivi sani giovani uomini bianchi reclute dell’esercito sono stati studiati prospetticamente all’ingresso al reggimento di formazione dell’esercito britannico, Lichfield, Regno Unito, tra luglio 2002 e aprile 2004. Reclute con una diagnosi stabilita di ipertensione, diabete mellito, cardiomiopatia e quelli su farmaci regolari sono stati esclusi. Le reclute dell’esercito vengono regolarmente esaminate per i segni clinici o una storia familiare di cardiomiopatia o morte improvvisa in una fase iniziale e sono stati inviati a uno specialista cardiaco quando questo è stato sospettato. L’approvazione etica è stata concessa dal Defense Medical Services Clinical Research Committee e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i partecipanti. Questo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki.

Dati di base

Sono stati raccolti dati relativi alla storia medica, allo stato di fumatore, all’uso di farmaci e al consumo di alcol. L’altezza e il peso della recluta sono stati registrati e la superficie corporea è stata stimata utilizzando la formula Mosteller, superficie corporea=(/3600)½.

I regolamenti dell’esercito britannico richiedono a tutte le nuove reclute di dimostrare un livello prestabilito di forma fisica al momento dell’arruolamento. Questo include il sollevamento statico di un sacco ponderato (tra 15 e 40 kg), portando due portatori d’acqua da 20 kg più di 150 m entro 2 minuti e una corsa di 1,5 miglia in <12 minuti e 45 s. Per gli scopi di questo studio, ogni partecipante è stato anche sottoposto a una valutazione indipendente di attività fisica come descritto in precedenza.9,10 Questo ha elencato gli sport praticati attualmente e nel passato prossimo, il periodo di partecipazione (in anni), le ore giocate a settimana e il livello di partecipazione (tempo libero, o per la scuola o la contea). Per semplicità, è stato generato un punteggio di attività fisica basato su 3 fattori: il numero di sport praticati, se la recluta ha continuato a praticare quello sport, e il livello a cui lo sport è stato praticato; questo punteggio è stato utilizzato come misura primaria dell’attività fisica.

Regime di allenamento fisico

Tutte le reclute sono state sottoposte a un identico periodo di 12 settimane di allenamento intensivo di forza e resistenza. Questo ha comportato più di 40 ore di esercizio fisico a settimana con un dispendio energetico medio di >5000 calorie al giorno. È stata eseguita una miscela di esercizi aerobici e anaerobici, tra cui corsa, nuoto, push up, pull up, sit up e marcia con zaini zavorrati (fino a 35 libbre).

Valutazione CMR dello spessore della parete LV

CMR è stata eseguita sia al basale che dopo il regime di allenamento fisico utilizzando uno scanner mobile 1.5 Tesla Siemens Sonata CMR e applicando i protocolli descritti in precedenza.11,12 Tutte le immagini sono state acquisite utilizzando una sequenza di precessione libera allo stato stazionario.

L’analisi delle immagini è stata eseguita manualmente da uno sperimentatore (P.L.) in cieco rispetto ad altri dati dello studio, compreso il fatto che le scansioni fossero pre o post esercizio, utilizzando CMRtools (Cardiovascular Imaging Solutions, Londra, UK). Lo spessore massimo della parete del LV è stato calcolato alla fine della diastole in ciascuno dei 17 segmenti del miocardio, escludendo le trabecole del ventricolo destro. Sono state effettuate tre misurazioni e la media di questi valori è stata utilizzata (Figura 1). Letture basali sono state prese su viste ad asse corto appena sotto il tratto di efflusso del LV, mentre le misurazioni della cavità media sono state effettuate utilizzando immagini ad asse corto a livello dei muscoli papillari. Infine, le letture apicali e quella dell’apice vero sono state fatte su viste a 2 e 4 camere (Figura 1).

Misurazioni di massa e volume del LV sono stati fatti e indicizzato alla superficie corporea come descritto e riportato in precedenza.9,10 Successivamente, questi sono stati utilizzati per derivare il LV rapporto massa / volume (M / V) come l’equivalente CMR dello spessore relativo della parete 8 e il rapporto spessore parete / volume (massimo spessore della parete end-diastolica diviso per il volume indicizzato LV end-diastolica) come una misura dello spessore della parete in relazione alle dimensioni della cavità.13 Quest’ultimo ha dimostrato di essere un utile discriminatore tra l’ispessimento della parete dovuto all’esercizio e l’ispessimento patologico legato alla cardiomiopatia o a condizioni associate a un aumento del postcarico.13

Studi di riproducibilità

Venti reclute sono state selezionate a caso dalla coorte. Avendo stabilito la metodologia per le misurazioni dello spessore della parete del LV, tutte le scansioni di queste reclute sono state analizzate indipendentemente da 2 osservatori addestrati (P.L. e S.P.) per fornire misure di riproducibilità interosservatore. Per valutare la variazione intraosservatore, P.L. ha ripetuto le analisi almeno 2 mesi dopo per minimizzare i bias di richiamo.

Inspessimento asimmetrico della parete

La prevalenza di ispessimento asimmetrico della parete è stata definita come uno spessore della parete ventricolare ≥13,0 mm che era >1,5× lo spessore del segmento miocardico opposto. La sua presenza è stata valutata in ogni recluta dell’esercito sia prima che dopo il periodo di allenamento fisico.

Statistiche

Le misure dello spessore della parete sono state presentate come media±SD. Il limite superiore del 95% della normalità per ogni segmento è stato calcolato come media±2 SD. Le differenze tra gli spessori delle pareti in diverse regioni del ventricolo sono state valutate utilizzando il test t di Student e un ANOVA che comprendeva la recluta come fattore casuale. Le differenze nelle caratteristiche di reclutamento tra quelli con e senza ispessimento asimmetrico della parete sono stati cercati utilizzando il test t campione non abbinato. I test t appaiati sono stati utilizzati per il confronto tra i dati pre e post allenamento. L’intervallo normale al 95% per le differenze tra le misure ripetute dello spessore della parete del LV (i limiti di accordo) è stato stimato moltiplicando la SD della media delle differenze per 1,96. I coefficienti di correlazione intraclasse con intervalli di confidenza del 95% sono stati calcolati per la variazione intra- e inter-osservatore. I dati sono stati analizzati utilizzando il software SPSS versione 17.0 (SPSS Inc, Chicago, IL). Un P<0,05 a 2 facce è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Studio Reclute

Gli studi CMR sono stati ottenuti in 541 reclute dell’esercito (età, 20±2 anni) prima del programma di allenamento fisico e ripetuti dopo in 309 reclute (età, 20±2 anni). Le caratteristiche di base di questi 2 gruppi erano simili (tabella 1). Nessuna delle reclute aveva una storia di ipertensione o malattia cardiovascolare e nessuna era clinicamente sospettata di avere una cardiomiopatia sottostante. Centosessantacinque reclute (40%) erano fumatori attuali, 47 (11%) erano ex-fumatori, e nessuno era in cura.

Riproducibilità

Tra le 20 reclute selezionate, 340 misurazioni appaiate dello spessore della parete LV sono state eseguite da P.L., mostrando eccellenti misure di riproducibilità intraosservatore, senza distorsioni fisse o proporzionali e limiti di accordo ristretti ±0,99 mm. Questo era vero a tutti i livelli del ventricolo (base, cavità media e apice; Tabella 2). Nel complesso, il valore del coefficiente di correlazione intraclasse per queste misurazioni era di 0,98. L’accordo tra gli osservatori era altrettanto buono con una differenza media di 0,07 mm, limiti di accordo di ±1,03 mm e un valore del coefficiente di correlazione intraclasse di 0,99 (Tabella 2).

Dati di base

Spessore della parete LV

C’era una variazione significativa nello spessore della parete attraverso i 17 segmenti del miocardio (Figura 2; Tabella 3). Lo spessore della parete del LV è diminuito gradualmente nella progressione dalla base all’apice (base, 10,3±1,0 mm; cavità media, 10,2±0,9 mm; apicale, 7,3±1,0 mm; apice 2,3±0,6 mm; P<0,001). A livello della base e della cavità media, lo spessore medio della parete era maggiore nel setto che nella parete laterale (11,0±1,4 mm contro 10,1±1,3 mm; P<0,001). Centoventicinque reclute (23%) sono state trovate con uno spessore della parete ≥13,0 mm, che era più comunemente osservato nel setto (87%). Quarantasei (9%) avevano uno spessore massimo della parete ≥14,0 mm e in 14 reclute (3%) era ≥15,0 mm. Complessivamente, in 4 dei 17 segmenti LV, il limite superiore del 95% dello spessore normale della parete superava i 13,0 mm. Il limite superiore del 95% della normalità per l’inferosetto medio era di 14,1 mm (Tabella 3). Il 2% della coorte (12 delle 541 reclute) soddisfaceva i criteri per l’ispessimento asimmetrico della parete anche prima del regime di allenamento fisico (Figura 3).

Risposta all’allenamento fisico

Dopo l’allenamento, la prevalenza di ispessimento asimmetrico della parete è aumentata in modo che era presente nel 10% della coorte (31 di 309 reclute), più comunemente colpisce l’inferosetto della cavità media (74%) (Figura 3). In queste reclute, lo spessore massimo della parete è aumentato da 12,7±1,1 mm prima dell’allenamento a 14,1±0,9 mm dopo l’allenamento (P<0,001), ma a differenza del resto della coorte, la massa LV indicizzata e il volume end-diastolico non sono cambiati (P=0,71 e P=0,61, rispettivamente; Tabelle 4 e 5). Anche M/V non è cambiato con l’esercizio in questo sottogruppo o nella coorte nel suo complesso. Anche se c’è stato un piccolo aumento del rapporto spessore della parete/volume nelle reclute che hanno sviluppato un ispessimento asimmetrico della parete, questo rapporto è rimasto normale in tutti i casi (<0,15 mm-m2-mL-1), suggestivo di una risposta di rimodellamento indotta dall’esercizio (Tabelle 4 e 5).13 Gli elettrocardiogrammi erano disponibili solo in 3 delle 31 reclute, ma di nuovo non erano suggestivi di CMI.

Non ci sono state differenze nelle caratteristiche di base delle reclute che hanno e non hanno sviluppato un ispessimento asimmetrico della parete, ad eccezione dell’indice di massa corporea, che era marginalmente più alto nelle prime (24±3 contro 23±3 kg/m; P=0,02; Tabelle 4 e 5). Solo 3 delle reclute con ispessimento asimmetrico della parete post esercizio lo avevano al basale e in ognuno il grado di ispessimento regionale della parete è aumentato ulteriormente dopo l’allenamento.

Discussione

In una coorte di giovani reclute dell’esercito, abbiamo dimostrato una significativa variazione regionale nello spessore della parete del LV e che più di un quinto delle nostre reclute aveva uno spessore della parete uguale o superiore a 13,0 mm, quando misurato utilizzando la CMR. Inoltre, la prevalenza di ispessimento asimmetrico della parete è aumentata in risposta al programma di allenamento fisico, suggerendo che in circa un decimo degli individui, questo si sviluppa come parte della risposta fisiologica all’esercizio. Queste osservazioni hanno importanti implicazioni per la diagnosi di CMI in uomini giovani e in forma.

Misurazioni dello spessore della parete

Abbiamo dimostrato un’eccellente riproducibilità inter- e intra-osservatore nella nostra misurazione dello spessore della parete per tutte le regioni del miocardio con limiti di accordo di 1 mm.

In linea con studi precedenti,14 significativa variazione regionale è stata osservata in queste misure con progressivo assottigliamento della parete LV su spostamento dalla base all’apice, e confrontando la parete laterale al setto. Tuttavia, il limite superiore del 95% dello spessore normale della parete era >13,0 mm in 4 dei 17 segmenti LV. Questo è in netto contrasto con i precedenti studi ecocardiografici. Infatti, anche tra gli sportivi d’élite, gli spessori di parete ≥13 mm sono stati descritti solo nell’1% al 2%.2,15,16 Ciò riflette probabilmente la maggiore sensibilità della CMR agli aumenti regionali dello spessore della parete rispetto all’ecocardiografia, che è stata dimostrata in diversi studi precedenti che esaminano diverse condizioni cardiache.8,17 Tuttavia, la natura della nostra coorte può anche aver contribuito. Dati i requisiti di ingresso dell’esercito britannico, è probabile che la nostra popolazione aveva un alto livello di fitness fisico di base, in modo che molte delle reclute sono probabilmente hanno avuto un cuore atletico anche prima di formazione e quindi aumentato le misure di spessore della parete. Data questa preoccupazione, il nostro intervallo normale non dovrebbe essere considerato rappresentativo della popolazione nel suo complesso e sono necessari ulteriori studi per definire tale intervallo in individui più sedentari. Tuttavia, i nostri risultati indicano che, data la variazione regionale, è improbabile che un cutoff universale sia appropriato per tutti i segmenti del miocardio e che misure di spessore della parete CMR di 13-15 mm sono osservate abbastanza comunemente in giovani uomini atletici che non sono infrequentemente sottoposti a screening per la CMI.

Inspessimento asimmetrico della parete

Prima dell’allenamento, l’ispessimento asimmetrico della parete era presente nel 2% ma è aumentato drasticamente al 10% dopo il periodo di esercizio fisico intenso. In queste reclute, lo spessore massimo della parete è aumentato da 12,7 a 14,1 mm e non è stato osservato al di fuori del setto. Tuttavia, in contrasto con il resto della coorte e con le precedenti descrizioni del rimodellamento indotto dall’esercizio, non c’è stato alcun cambiamento nella massa o nei volumi indicizzati del LV, sottolineando che questa risposta rappresenta una forma insolita di adattamento.

La spiegazione del perché alcune reclute hanno sviluppato un ispessimento asimmetrico della parete rimane poco chiara. Non c’erano altri marcatori clinici in queste reclute per indicare una diagnosi di CMI. Nessuna recluta aveva sintomi, una storia familiare o segni fisici suggestivi di cardiomiopatia, e nelle poche reclute in cui erano disponibili elettrocardiogrammi, questi erano anche entro i limiti normali. Inoltre, il rapporto spessore della parete/volume diastolico, che è considerato un utile discriminatore tra l’ispessimento della parete dovuto all’esercizio e quello legato a un aumento del postcarico o a una cardiomiopatia,13 era normale in tutte le nostre reclute. Sembra quindi improbabile che l’esercizio fisico stesse semplicemente smascherando una cardiomiopatia sottostante in queste reclute, in particolare data la frequenza con cui è stata osservata l’asimmetria. Più probabilmente in alcuni individui, l’ispessimento asimmetrico della parete sembra verificarsi come parte della normale risposta fisiologica all’esercizio, anche se con differenze chiave per i modelli precedentemente segnalati di adattamento. Sulla base di questi risultati, invitiamo quindi alla cautela nel diagnosticare la CMI sulla base di aumenti borderline dello spessore delle pareti regionali (13-15 mm), in particolare negli uomini giovani e fisicamente in forma.

Rapporto massa/volume diastolico del LV

Come precedentemente riportato, abbiamo confermato in una grande coorte di reclute dell’esercito che la massa del LV aumenta con l’esercizio; tuttavia, la nostra analisi del rapporto massa/volume del LV (M/V) in questo studio aggiunge ulteriori informazioni. Soprattutto, abbiamo dimostrato che M/V non è cambiato dopo l’esercizio, indicando che l’aumento della massa è bilanciato da cambiamenti nel volume ventricolare. Inoltre, il rapporto spessore della parete/volume è rimasto normale in tutti i soggetti sostenendo il ruolo di questi 2 parametri come utili discriminatori tra esercizio indotto e altre forme di ipertrofia.

Limitazioni dello studio

Il vantaggio di concentrarsi su una giovane coorte di adulti è che possiamo garantire che condizioni come ipertensione, malattia coronarica o diabete mellito non avrà influenzato i nostri risultati. Tuttavia, come discusso, la nostra coorte ha probabilmente un livello di condizionamento fisico più alto al basale rispetto alla popolazione generale, rendendo improbabile che il nostro intervallo di riferimento sia più ampiamente applicabile. Ulteriori lavori sono quindi necessari per stabilire un vero range normale per lo spessore della parete in entrambi i sessi e idealmente attraverso una gamma di età ed etnie.

Dawson et al18 hanno recentemente pubblicato misurazioni di spessore della parete in 20 casi, di età compresa tra 20 e 30 anni (10 uomini) che sembrano leggermente inferiore al nostro (ad esempio, basale anterolaterale, 9.0±2.5 contro 10.0±1.3 mm). Ancora una volta questo può riflettere gli alti livelli di base della forma fisica delle nostre reclute dell’esercito o semplicemente il basso numero nella loro coorte.

L’elettrocardiogramma non è stato eseguito di routine nella nostra coorte, che è un limite quando si cerca di differenziare l’ipertrofia dovuta all’esercizio e quella legata alla CMI. Tuttavia, pensiamo che, dati i risultati del rapporto spessore della parete/volume e lo screening a cui sono sottoposte le reclute dell’esercito prima del loro reclutamento, possiamo essere soddisfatti che l’ispessimento asimmetrico della parete sia stato osservato come parte di una risposta fisiologica di rimodellamento all’esercizio e non una manifestazione di cardiomiopatia.

Conclusione

In una popolazione di giovani uomini reclute dell’esercito, abbiamo dimostrato una significativa variazione regionale nello spessore della parete del LV e che è comune che questo superi il tradizionale cutoff normale di 13,0 mm. Inoltre, abbiamo fornito la prova che l’ispessimento asimmetrico della parete si verifica come una risposta comune all’esercizio. Queste osservazioni indicano che nei giovani atleti che vengono indagati per l’HCM, una diagnosi non dovrebbe essere fatta semplicemente sulla base di un aumento borderline CMR in spessore della parete regionale.

Riconoscimenti

Ringraziamo i volontari reclute dell’esercito a Lichfield, l’ospitalità, e la cooperazione del personale presso il Reggimento di addestramento dell’esercito Lichfield, in particolare il personale della stazione di accoglienza medica, il personale della mensa degli ufficiali, e l’ufficiale comandante. Ringraziamo anche Alliance Medical Limited, che ha fornito lo scanner CMR mobile, e riconosciamo in particolare il duro lavoro dei tecnici di scansione.

Footnotes