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Il recettore cellulare per l’insulina aiuta a controllare l’utilizzo del glucosio da parte delle cellule
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Le cellule di tutto il corpo sono alimentate in gran parte dal glucosio che viene fornito attraverso il flusso sanguigno. Un complesso sistema di segnalazione è usato per controllare il processo, assicurando che il glucosio sia fornito quando necessario e immagazzinato quando c’è un’eccedenza. Due ormoni, insulina e glucagone, sono al centro di questo sistema di segnalazione. Quando i livelli di glucosio nel sangue scendono, le cellule alfa del pancreas rilasciano il glucagone, che poi stimola le cellule del fegato a rilasciare il glucosio nella circolazione. Quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano, d’altra parte, le cellule beta nel pancreas rilasciano insulina, che promuove l’assorbimento del glucosio per il metabolismo e lo stoccaggio. Entrambi gli ormoni sono piccole proteine che vengono riconosciute dai recettori sulla superficie delle cellule.
Trasduzione del segnale
Il recettore dell’insulina è una grande proteina che si lega all’insulina e passa il suo messaggio nella cellula. Ha diverse parti funzionali. Due copie delle catene proteiche si uniscono all’esterno della cellula per formare il sito del recettore che si lega all’insulina. Questo è collegato attraverso la membrana a due tirosin-chinasi, mostrate qui in basso. Quando l’insulina non è presente, sono tenute in una posizione vincolata, ma quando l’insulina si lega, questi vincoli vengono rilasciati. Prima fosforilano e si attivano a vicenda, e poi fosforilano altre proteine nella rete di segnalazione all’interno della cellula. Poiché l’intero recettore è così flessibile, i ricercatori hanno determinato la sua struttura in diversi pezzi: la porzione che lega l’insulina è mostrata qui dalla voce PDB 3loh , il segmento transmembrana da 2mfr , e la tirosina chinasi da 1irk .
Quando le cose vanno male
I problemi con la segnalazione dell’insulina possono compromettere la corretta gestione dei livelli di glucosio nel sangue, portando alla malattia diffusa diabete mellito. Ci sono due modi comuni in cui questo accade. Il diabete di tipo I è causato da problemi con l’insulina: in alcuni casi, le cellule pancreatiche che producono insulina sono distrutte dall’autoimmunità, e in altri casi l’insulina è mutata e inattiva. Questo si verifica spesso all’inizio della vita e richiede un trattamento con insulina per sostituire l’insulina mancante. Il diabete di tipo II, d’altra parte, si verifica più spesso più tardi nella vita, ed è causato da una resistenza acquisita all’azione dell’insulina sul suo recettore. I dettagli sono complessi e coinvolgono la fosforilazione del recettore e dei suoi substrati, modificando la loro azione nella segnalazione dell’insulina. La condizione è trattata con un’attenta attenzione alla dieta, allo stile di vita e ai farmaci.
Legatura dell’insulina
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Quando l’insulina si lega al recettore, si pensa che provochi un cambiamento di forma che si propaga all’interno della cellula, attivando le tirosin-chinasi. I dettagli sono ancora un mistero e un’area di ricerca attiva. Una recente struttura di insulina legata a una porzione del recettore (insulina mostrata qui in rosso dalla voce PDB 3w14) mette un altro pezzo nel puzzle. Sorprendentemente, l’insulina si lega al bordo esterno del recettore, e tipicamente si lega solo ad un lato del recettore simmetrico.
Esplorando la struttura
- Imagine
- JSmol 1
La parte tirosin-chinasi del recettore è essa stessa una proteina dinamica con molte parti mobili. Il sito attivo si lega all’ATP e lo usa per fosforilare i suoi bersagli. Nello stato inattivo (mostrato a sinistra, PDB entry 1irk ), un loop mobile (in turchese brillante) si lega al sito attivo, bloccando la sua azione. Quando il recettore viene attivato, diverse tirosine (verdi) su questo loop vengono fosforilate, facendolo oscillare fuori dal sito attivo, permettendo all’ATP (magenta) di entrare (mostrato a destra, voce PDB 1ir3 ). Altre proteine di segnalazione (un piccolo peptide di una è mostrato in rosa) si legano e vengono fosforilate sui loro aminoacidi tirosinici. Per esplorare queste due strutture in maggior dettaglio, clicca sull’immagine per un JSmol interattivo.
Temi da approfondire
- Puoi usare il Protein Feature View per il recettore dell’insulina al RCSB PDB per determinare quale porzione del recettore è inclusa in ogni voce PDB.
- Diverse strutture della porzione di molecola che lega l’insulina, compresa la voce 3loh, sono state determinate attaccando anticorpi al recettore e cristallizzando il complesso. Quando visualizzate queste strutture, assicuratevi di ignorare gli anticorpi, poiché non sono coinvolti nella funzione biologica della molecola.
- Ci sono molte eccellenti risorse online per conoscere il diabete, come la pagina dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e Diapedia.
Risorse correlate PDB-101
- Più informazioni sul recettore dell’insulina
- Sfogliate la segnalazione cellulare
- Sfogliate il diabete
- 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Struttura di soluzione del dominio transmembrana del recettore dell’insulina in micelle detergenti. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
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Febbraio 2015, David Goodsell
doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2