Generale (comprese le prove di efficacia)
Un trattamento efficace della malattia coronarica richiede una varietà di obiettivi distinti: controllare l’angina sintomatica, diminuire gli eventi avversi associati all’ischemia, e fornire protezione vascolare contro il processo aterosclerotico. Mentre ci sono una serie di opzioni di trattamento per il controllo dell’angina sintomatica, compresa la terapia medica con beta-bloccanti, calcio-antagonisti e nitrati e la rivascolarizzazione coronarica, c’è un numero significativo di pazienti che possono beneficiare di un meccanismo terapeutico di azione diverso da quelli associati alla terapia antianginosa tradizionale.
Ranolazina e ivabradina sono più recenti, farmaci antianginosi non tradizionali utilizzati per il trattamento dell’angina sintomatica nell’impostazione della malattia cardiaca ischemica cronica e stabile. La ranolazina è approvata negli Stati Uniti e in Europa per il trattamento sia come terapia di prima linea che come terapia aggiuntiva in aggiunta alla terapia medica standard. L’ivabradina è approvata per l’uso in Europa ma non negli Stati Uniti in questo momento.
Ranolazina
Ranolazina è un inibitore selettivo della corrente di sodio tardiva. Bloccando la corrente tardiva del sodio durante l’ischemia, il farmaco inibisce il successivo sovraccarico di calcio all’interno del miocita che è normalmente un segno distintivo di una cellula ischemica. Nelle cellule ischemiche non trattate, il sovraccarico di calcio porta all’attivazione diastolica delle proteine contrattili e alla successiva contrazione tonica e all’aumento del consumo di energia in un miocita già impoverito di energia. Così, la ranolazina diminuisce la tensione diastolica.
La ranolazina è stata studiata in diverse impostazioni in pazienti con angina cronica e stabile. La monoterapia con ranolazina è stata confrontata con un placebo nello studio Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA) e ha aumentato la durata totale dell’esercizio, ha aumentato il tempo di insorgenza dell’angina durante l’esercizio, e ha aumentato il tempo di esercizio all’insorgenza di 1. 0 mm di depressione del segmento ST rispetto alla depressione del segmento ST.0 mm di depressione del segmento ST rispetto al placebo.
Nello studio Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA), la ranolazina è stata usata come parte di un regime multifarmaco per controllare l’angina e migliorare la capacità di esercizio in pazienti con malattia stabile. I pazienti sono stati trattati con ranolazina o un placebo in aggiunta all’atenololo o a un calcio-antagonista, e la ranolazina è stata associata a un aumento del tempo di esercizio e a periodi più lunghi di esercizio fino all’insorgenza dei sintomi.
Questi cambiamenti erano indipendenti dal prodotto tasso-pressione, coerentemente con il farmaco che ha un diverso meccanismo di azione rispetto agli agenti precedenti. Nello studio Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina (ERICA), i pazienti sono stati trattati con ranolazina o un placebo su uno sfondo di trattamento con amlodipina (con o senza nitrati a lunga durata d’azione). Quelli trattati con ranolazina hanno avuto significativamente meno episodi anginosi ogni settimana rispetto a quelli trattati con un placebo.
La ranolazina è stata anche studiata nell’ambito della sindrome coronarica acuta da infarto miocardico non del segmento ST nello studio MERLIN-TIMI 36, in cui i pazienti sono stati randomizzati a ranolazina o un placebo per la prevenzione secondaria degli eventi ischemici. L’analisi primaria dello studio non ha mostrato alcun beneficio significativo della ranolazina nella prevenzione di un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ischemia ricorrente, ma la ranolazina ha esercitato un effetto significativamente benefico nel ridurre gli eventi ischemici ricorrenti.
Ivabradina
Ivabradina è un nuovo farmaco antianginoso anche per il trattamento di pazienti con malattia coronarica stabile. È un inibitore della I
f (“funny current”) e agisce riducendo la frequenza cardiaca in un meccanismo che è distinto dai beta-bloccanti o dai bloccanti dei canali del calcio.
Nei pazienti con angina stabile, l’ivabradina è stata paragonata all’atenololo come monoterapia antianginosa nell’International Trial on the Treatment of Angina with Ivabradine Versus Atenolol (INITIATIVE). In questo studio, l’ivabradina è risultata non inferiore all’atenololo per quanto riguarda la durata dell’esercizio, il tempo di limitazione dell’angina e il tempo di insorgenza dell’angina.
Nello studio Efficacy and Safety of Ivabradine on Top of Atenolol in Stable Angina Pectoris (ASSOCIATE), la terapia combinata con ivabradina o un placebo aggiunto all’atenololo alla dose fissa di 50 mg al giorno è stata associata a un miglioramento significativo della durata dell’esercizio, del tempo all’angina e della soglia ischemica rispetto al solo atenololo. Non è chiaro se un aumento della dose di atenololo avrebbe analogamente migliorato le prestazioni di esercizio come è stato osservato con l’aggiunta di ivabradina al regime.
La valutazione della morbilità-mortalità dell’inibitore ivabradina in pazienti con malattia coronarica e disfunzione ventricolare sinistra (BEAUTIFUL) studio ha dimostrato che l’ivabradina in pazienti con malattia coronarica stabile, disfunzione ventricolare sinistra (EF <40%), e una frequenza cardiaca maggiore di 70 bpm, non era associato a una diminuzione dell’endpoint primario dello studio, un insieme di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca di nuova insorgenza o peggioramento rispetto a un placebo, ma era associato a una diminuzione dell’infarto miocardico e degli eventi di rivascolarizzazione coronarica.
Differenze tra i farmaci all’interno della classe
Gli agenti antianginosi tradizionali sono efficaci ottimizzando l’equilibrio tra domanda e offerta di ossigeno del miocardio. Poiché l’estrazione di ossigeno da parte del miocardio è massima a riposo, l’unico meccanismo per migliorare l’equilibrio tra domanda e offerta di ossigeno è stato quello di ridurre i fattori determinanti della domanda di ossigeno del miocardio.
Questo può essere ottenuto con diversi meccanismi, tra cui la riduzione della frequenza cardiaca, la diminuzione del postcarico o della pressione sanguigna, la diminuzione della contrattilità del miocardio o la diminuzione del precarico. I beta-bloccanti diminuiscono la frequenza cardiaca, diminuiscono la contrattilità e hanno una certa efficacia nel ridurre la pressione sanguigna.
I nitrati diminuiscono il precarico e migliorano la vasodilatazione coronarica, ma non hanno effetto sulla frequenza cardiaca o sulla contrattilità miocardica. I calcio-antagonisti diidropiridinici diminuiscono la pressione sanguigna e migliorano la vasodilatazione coronarica, ma possono aumentare la contrattilità e la frequenza cardiaca a causa dell’attivazione dei riflessi simpatici. I calcio-antagonisti non diidropiridinici diminuiscono la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna e migliorano la vasodilatazione coronarica e, in misura minore, diminuiscono la contrattilità miocardica.
Ranolazina sembra funzionare migliorando il flusso sanguigno regionale nelle aree di ischemia miocardica, un diverso meccanismo d’azione rispetto ai tradizionali antianginals, ed esercita poco effetto sulla frequenza cardiaca e la pressione sanguigna.
Ivabradina funziona diminuendo la frequenza cardiaca attraverso la sua azione su If e non ha effetto sulla pressione sanguigna o sulla contrattilità.
Somministrazione
Ranolazina è disponibile come compressa orale a rilascio prolungato. L’emivita della compressa è di circa 7 ore. Il farmaco viene solitamente iniziato con una dose di 500 mg due volte al giorno e può essere titolato fino a 1.000 mg due volte al giorno.
Ivabradina viene somministrata per via orale a 5 o 7,5 mg due volte al giorno, a seconda della riduzione della frequenza cardiaca.
Azione farmacologica
Ranolazina funziona con un meccanismo diverso rispetto agli antianginosi tradizionali. Invece di agire sull’equilibrio tra domanda e offerta di ossigeno, il meccanismo d’azione dei beta-bloccanti, dei calcio-antagonisti e dei nitrati, la ranolazina è un inibitore selettivo della corrente tardiva del sodio.
Bloccando la corrente tardiva del sodio durante l’ischemia, il farmaco inibisce il sovraccarico di calcio nel miocita che è normalmente un segno distintivo di una cellula ischemica. Nelle cellule ischemiche non trattate, il sovraccarico di calcio porta all’attivazione diastolica delle proteine contrattili e alla successiva contrazione tonica e all’aumento del consumo di energia in un miocita già povero di energia. Così la ranolazina diminuisce la tensione diastolica durante l’ischemia.
Ivabradina agisce sull’If (o la cosiddetta “corrente divertente”), che è altamente espressa nel tessuto nel nodo senoatriale. If è una corrente mista Na+-K+ in entrata attivata dall’iperpolarizzazione e modulata dal sistema nervoso autonomo. Regola l’attività di pacemaker nel nodo senoatriale. L’ivabradina inibisce l’If in modo dose-dipendente, causando così una maggiore riduzione della frequenza cardiaca a dosi più elevate.
Indicazioni e controindicazioni
La ranolazina è stata approvata dalla U.S. Food and Drug Administration nel 2006 per il trattamento dell’angina cronica e stabile. È approvata per l’uso come terapia primaria o come terapia combinata in aggiunta agli agenti tradizionali, come beta-bloccanti, calcio-antagonisti e/o nitrati.
Data la mancanza di un chiaro beneficio di mortalità nello studio MERLIN-TIMI 36, la ranolazina non dovrebbe essere usata come trattamento di routine dei pazienti dopo infarto miocardico non del segmento ST. Poiché la ranolazina non ha alcun effetto importante sulla frequenza cardiaca o la pressione sanguigna, può essere utilizzato in modo sicuro in scenari clinici in cui la frequenza cardiaca bassa o la pressione sanguigna limita l’uso di altri agenti antianginosi.
Ranolazine è controindicato nei pazienti con cirrosi e nei pazienti che stanno prendendo forti inibitori (ketoconazolo, claritromicina, ecc.) o induttori (rifampicina, fenitoina, ecc.) del CYP3A.
Ivabradina è indicata per il trattamento dell’angina cronica e stabile per i pazienti con ritmo sinusale che non possono prendere i beta-bloccanti o per i pazienti con angina cronica e stabile che hanno un controllo inadeguato della frequenza cardiaca (>60 battiti/min) mentre sono sotto beta-bloccanti. Ivabradine è stato approvato per l’uso in Europa nel 2005, ma non è stato approvato negli Stati Uniti. Ivabradine è stato anche usato efficacemente per il trattamento off-label della tachicardia sinusale inappropriata.
Ivabradine è controindicato in pazienti con sindrome del seno malato e in pazienti che assumono inibitori del CYP3A4.
Effetti indesiderati
Ranolazine è generalmente ben tollerato. Gli effetti avversi più comuni includono vertigini, mal di testa, costipazione e nausea. La ranolazina causa un prolungamento molto minore dell’intervallo QTc legato alla dose. Nel più grande studio clinico di ranolazina, MERLIN-TIMI 36, non c’era un aumentato rischio di proaritmia o morte improvvisa nonostante minore prolungamento del QTc.
Ivabradina è associata con significativa bradicardia o blocco cardiaco leggermente più comunemente che con i beta-bloccanti. Circa il 15% dei pazienti sperimenta anche “fenomeni luminosi” o “fosfeni” descritti dai pazienti più spesso come sensazioni di maggiore luminosità nei campi visivi completamente mantenuti. Queste sensazioni sono mediate dal blocco della corrente Ih nella retina, che è simile all’If nel cuore. Queste sensazioni sono spesso lievi e sono completamente reversibili. Solo una piccola parte dei pazienti richiede l’interruzione del farmaco.
Approcci alternativi
Ci sono altri farmaci antianginosi che sono stati usati per il trattamento dei sintomi refrattari in pazienti che non sono candidati adatti per la rivascolarizzazione o ulteriore titolazione della terapia medica.
Trimetazidina, un inibitore dell’ossidazione degli acidi grassi, aumenta l’efficienza metabolica cardiaca spostando il metabolismo cardiaco verso un maggiore uso di glucosio, che è più efficiente dell’ossigeno. La trimetazidina è stata studiata nello studio TRIMPOL II, che ha valutato la trimetazidina rispetto al placebo in 426 pazienti con angina stabile in terapia di fondo con metoprololo.
A 12 settimane, il trattamento con trimetazidina ha portato a miglioramenti nel carico di lavoro totale, il numero di episodi anginosi per settimana e il tempo di depressione del segmento ST durante l’esercizio. La trimetazidina non è stata studiata in grandi studi clinici di fase III. Il farmaco è disponibile in Europa per l’angina refrattaria che persiste dopo le terapie di prima linea. Non è disponibile negli Stati Uniti.
Nicorandil è un attivatore del canale del potassio disponibile in Europa che è un dilatatore arterioso e venoso che ha dimostrato di migliorare il flusso sanguigno coronarico. Si pensa anche che imiti il precondizionamento ischemico. Nicorandil è stato valutato nello studio IONA di 5.126 pazienti con angina cronica.
In aggiunta alla terapia di fondo di beta-bloccanti, calcio-antagonisti e ACE-inibitori, l’aggiunta di nicorandil ha dimostrato di ridurre significativamente l’endpoint composito di morte coronarica, infarto miocardico non fatale, o ricovero non pianificato del 17% rispetto al placebo. Si sa poco in termini di utilità del nicorandil nel trattamento dei sintomi dell’angina cronica stabile. Nicorandil non è disponibile negli Stati Uniti.
Fasudil è un inibitore della rhocinasi e vasodilatatore che è stato usato clinicamente in impostazioni diverse dal trattamento dell’angina (vasospasmo cerebrale, declino cognitivo e ipertensione polmonare). È stato studiato in un piccolo studio controllato con placebo con meno di 100 pazienti e ha dimostrato di migliorare il tempo di depressione del segmento ST rispetto al placebo. Tuttavia, ha avuto poco effetto sul tempo di angina o sulla frequenza dell’angina. Fasudil non è disponibile per l’uso clinico diffuso.
Quali sono le prove/riferimenti
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. “Effetti anti-ischemici e sopravvivenza a lungo termine durante la monoterapia con ranolazina in pazienti con angina cronica grave”. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. “Effetti di ranolazina con atenololo, amlodipina o diltiazem sulla tolleranza all’esercizio e la frequenza di angina in pazienti con grave angina cronica: uno studio controllato randomizzato”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. “Efficacia antianginosa della ranolazina aggiunta al trattamento con amlodipina: Lo studio ERICA (Efficacia della ranolazina nell’angina cronica)”. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. pp. 566-575. (Gli studi MARISA, CARISA ed ERICA forniscono la base clinica per l’uso della ranolazina come terapia antianginosa in pazienti con angina cronica stabile.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. “Effetti della ranolazina sugli eventi cardiovascolari ricorrenti in pazienti con sindromi coronariche acute non-ST elevation: il MERLIN-TIMI 36 randomized trial”. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (Il MERLIN-TIMI 36 è il più grande studio randomizzato per valutare la ranolazina. Ha studiato pazienti dopo infarto miocardico non del segmento ST e non ha trovato alcun beneficio complessivo sul suo endpoint primario.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. “Efficacia di ivabradina, un nuovo inibitore selettivo di If, rispetto all’atenololo in pazienti con angina cronica stabile”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. “Efficacia dell’inibitore della corrente If ivabradina in pazienti con angina cronica stabile in terapia con beta-bloccanti: uno studio randomizzato e controllato con placebo di 4 mesi”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (Gli studi INITIATIVE e ASSOCIATE sono i due studi randomizzati che costituiscono la base clinica per l’uso dell’ivabradina nell’angina cronica stabile.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. “Ivabradina per i pazienti con malattia coronarica stabile e disfunzione sistolica ventricolare sinistra (BEAUTIFUL): uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo”. Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (Lo studio BEAUTIFUL ha valutato l’ivabradina per le sue potenziali proprietà anti-ischemiche e non è riuscito a mostrare un beneficio nel prevenire un composito di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto miocardico acuto, o nuova insorgenza o peggioramento dell’insufficienza cardiaca.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. “Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (Lo studio Trimpol II è il miglior dato clinico a sostegno dell’uso della trimetazidina nell’angina stabile.)
“Effetto del nicorandil sugli eventi coronarici in pazienti con angina stabile: lo studio randomizzato Impact of Nicorandil in Angina (IONA)”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (Lo IONA era un grande studio randomizzato e fornisce le migliori prove a sostegno del nicorandil per il trattamento dell’angina stabile.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. “Efficacia e sicurezza di fasudil in pazienti con angina stabile: uno studio di fase 2 in doppio cieco, controllato con placebo”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Questo studio clinico di fase 2 fornisce la migliore prova clinica a sostegno dell’uso di fasudil nel trattamento dell’angina stabile.)
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