Progressi terapeutici attuali degli inibitori CDK4/6 nel cancro al seno

Introduzione

Il cancro al seno (BC) è un problema di salute mondiale per le donne con quasi 2,1 milioni di nuovi casi diagnosticati e una stima di 0,6 milioni di morti ogni anno.1 Anche se la sopravvivenza complessiva a 5 anni ha raggiunto il 90%, il tasso di sopravvivenza a 5 anni era solo il 25% in BC metastatico o avanzato (mBC/ABC).2 Di tutti i casi di BC, ~ 70% delle donne sono state diagnosticate come recettore ormonale-positivo (HR +), recettore del fattore di crescita epidermico umano due-negativo (HER2-) BC.3 recenti regimi terapeutici innovativi hanno rivelato che la terapia endocrina (ET) più terapia mirata come everolimus, ha migliorato la prognosi di ER + /HER2- mBC/ABC.4 Inoltre, la combinazione di ET e di inibitori della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6 ha anche mostrato un significativo beneficio clinico.5

In questa revisione, abbiamo riassunto i recenti progressi terapeutici di 3 inibitori CDK4/6, palbociclib, ribociclib e abemaciclib, che sono stati approvati dalla US Food and Drug Administration (FDA) e dalla European Medicines Agency (EMA) per trattare pazienti con HR+/HER2- mBC/ABC, compreso il loro meccanismo d’azione, le indicazioni approvate, i dati pubblicati sulla sopravvivenza globale, gli studi clinici in corso e il potenziale uso clinico in futuro.

Meccanismo d’azione degli inibitori di CDK4/6

La divisione cellulare è un processo cellulare comune sotto stretto controllo nelle cellule normali in caso di proliferazione inaspettata, che di solito è la causa del cancro. Ci sono molti percorsi coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare e la famiglia CDK è una delle più importanti famiglie di proteine nella regolazione della divisione cellulare (Figura 1).6 Nella fase G1 del ciclo cellulare, CDK4/6 interagisce con la ciclina D per formare il complesso ciclina D-CDK4/6, che fosforila il retinoblastoma (Rb).7,8 Rb inattivato si lega strettamente a E2F, il fattore di trascrizione, e la fosforilazione di Rb libera E2F dal complesso Rb-E2F, inducendo poi l’upregolazione dei geni bersaglio di E2F e iniziando la sintesi del DNA, con conseguente ingresso del ciclo cellulare nella fase S.8-10 Ci sono diversi regolatori negativi istintivi della via di segnalazione della ciclina D-CDK4/6-Rb, che impediscono la proliferazione incontrollata delle cellule, come la famiglia di proteine INK4 (p16, p15, p18 e p19), le proteine inibitorie della ciclina (CIPs) e le proteine inibitorie della chinasi (KIPs, p21 e p27).11-13

Figura 1 Meccanismo degli inibitori CDK4/6 e possibile terapia combinata con inibitori CDK4/6. L’attivazione delle vie di segnalazione a monte, come MAPK, PI3K e ER, promuove la formazione del complesso ciclina D-CDK4/6, che fosforila la proteina Rb. Con la fosforilazione di Rb, E2F viene dissociato dal complesso Rb-E2F.84 Come fattore di trascrizione, E2F rilasciato inizia la sintesi del DNA, con conseguente progressione del ciclo cellulare in fase S dalla fase G1. Gli inibitori di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib e abemaciclib) impediscono l’attivazione di CDK4/6 per causare l’arresto del ciclo cellulare in fase G1. Le strategie terapeutiche combinate si concentrano principalmente sul blocco a monte della segnalazione della ciclina D-CDK4/6, compreso il blocco dell’ER da parte degli AI, fulvestrant e tamoxifene, il blocco MAPK da parte degli inibitori BRAF89 (vemurafenib e dabrafenib) e MEK (cobimetinib e trametinib),90 e il blocco della via PI3K da parte di alpelisib91 ed everolimus.92Abbreviazioni: CDK, chinasi ciclina-dipendente; MAPK, proteina chinasi attivata da mitogeno; PI3K, fosfoinositide 3-chinasi; ER, recettore degli estrogeni; AI, inibitore dell’aromatasi.

Nel cancro al seno e in altre neoplasie, è stata osservata una disregolazione della cascata di segnalazione ciclina D1-CDK4/6-Rb che promuove la proliferazione cellulare incontrollata.14,15 In quasi il 15% dei tumori al seno è stata rilevata l’amplificazione del gene della ciclina D2, CCND1, e l’espressione della ciclina D1 a livello di mRNA e di proteina è stata determinata fino al 50% dei tumori al seno primari ER+ e dei tumori ben differenziati.16,17 Nelle linee cellulari del cancro al seno, l’induzione della ciclina D avvia il processo del ciclo cellulare e aumenta il numero di elaborazione delle cellule dalla fase G1 alla fase S,18 e uno studio in vivo ha dimostrato che la sovraespressione della ciclina D ha promosso la proliferazione anomala delle cellule mammarie e lo sviluppo di carcinomi mammari nei topi transgenici.19 La sovraespressione della ciclina D1 è associata a una prognosi sfavorevole in molti tumori ed è spesso associata a un aumento delle metastasi.16,20,21 Allo stesso modo, la sovraespressione di CDK4 è correlata positivamente con un’elevata capacità proliferativa delle cellule tumorali nei carcinomi sporadici della mammella.22 Un’attività elevata di CDK6 è stata rilevata in cinque linee di carcinoma a cellule squamose23 e l’inibizione della ciclina D3-CDK6 ha portato all’apoptosi delle cellule tumorali.24 Tutte queste evidenze indicano che CDK4/6 e la ciclina D potrebbero essere i potenziali obiettivi terapeutici nel cancro.

Indicazioni e dosaggio attuali degli inibitori di CDK4/6

Le informazioni sulla prescrizione di palbociclib e ribociclib sono simili: in combinazione con un inibitore dell’aromatasi (AI) per il trattamento di pazienti con HR+/HER2-localmente ABC/mBC come terapia iniziale in donne in postmenopausa o in combinazione con fulvestrant in donne che hanno precedentemente trattato con ET.25,26 Nelle donne che non hanno ancora raggiunto la menopausa, devono essere somministrati anche agonisti dell’ormone rilasciante l’ormone luteinizzante secondo l’approvazione dell’EMA.27,28 Inoltre, l’indicazione di palbociclib è stata ampliata ai pazienti maschi con HR+/HER2-mBC sulla base dei dati del mondo reale provenienti dalle cartelle cliniche elettroniche e dalle richieste di rimborso delle assicurazioni il 4 aprile 2019, dalla FDA.29

L’indicazione di abemaciclib da parte della FDA è diversa da palbociclib e ribociclib: in combinazione con fulvestrant per il trattamento di donne con HR+/HER2- mBC/ABC precedentemente trattate con ET; Come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con HR+/HER2- mBC/ABC precedentemente trattati con ET e precedente chemioterapia nel setting metastatico.30 Abemaciclib è l’unico inibitore di CDK4/6 che può essere usato come farmaco monoterapico.

Palbociclib viene iniziato con 125 mg/giorno con uno schema 3/1 (21 giorni on, 7 giorni off); se i pazienti non sono resistenti, la dose deve essere ridotta a 100 mg/giorno e ulteriormente ridotta alla dose finale di 75 mg.25 Anche Ribociclib viene somministrato con un programma 3/1 (21 giorni on, 7 giorni off) alla dose di 600 mg/giorno; se le pazienti non sono resistenti, è consentita la riduzione della dose a 400 mg/giorno, e la riduzione finale a 200 mg/giorno.26 Abemaciclib viene prescritto principalmente con 200 mg due volte al giorno in modo continuo come monoterapia. Se combinato con un trattamento endocrino, la dose iniziale è 150 mg due volte al giorno in modo continuo. La prima riduzione della dose è di 100 mg due volte al giorno, e la dose finale è di 50 mg due volte al giorno.30 Palbociclib deve essere assunto per via orale con il cibo perché l’esposizione del farmaco è ridotta a stomaco vuoto, il che può ridurre l’efficacia.31 Al contrario, l’assorbimento e l’esposizione di ribociclib o abemaciclib non sono influenzati dall’assunzione di cibo.26,30

Trattamento di HR+/HER2- ABC/mBC con inibitori CDK4/6 più ET

Inibitori CDK4/6 e AIs in HR+/HER2- ABC/mBC naïve al trattamento

Ci sono 3 studi clinici randomizzati (RCT) di fase III che dimostrano l’efficacia e la sicurezza degli inibitori CDK4/6 combinati con AIs come trattamento di prima linea di HR+/HER2- ABC/mBC in postmenopausa (Tabella 1).32 I risultati sono coerenti tra i 3 inibitori CDK4/6.

Analogamente, l’efficacia di ribociclib e abemaciclib più AI è stata confermata da MONALEESA-2 e MONARCH 3, rispettivamente. MONALEESA-2 è un RCT di fase III che ha arruolato 668 donne in postmenopausa con HR+/HER2-ABC come trattamento di prima linea38,39 con un follow-up mediano di 26,4 mesi. La PFS finale è stata di 25,3 mesi con la combinazione di ribociclib con letrozolo e di 16,0 mesi con il solo letrozolo (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). L’ORR (ribociclib più letrozolo vs letrozolo da solo) era 40,7% vs 27,5% (p = 9,18 × 10-5) e il CBR è 79,6% vs 72,8%. Lo scopo del MONARCH 3 è di convalidare l’efficacia clinica e la sicurezza di abemaciclib più un AI non steroideo in 493 donne in postmenopausa con HR+/HER2-ABC precedentemente non trattate.40,41 Sia l’ORR (48,2% vs 34,5%. p = 0,02) che la PFS (28,2 vs 14,8 mesi; HR 0,54; p = 0,000002) sono stati significativamente migliorati nel braccio della combinazione rispetto al controllo con placebo.

In sintesi, come il trattamento iniziale di pazienti BC in postmenopausa, l’efficacia era simile tra i 3 inibitori CDK4/6, e la PFS prolungata era più di un anno in palbociclib/abemaciclib + AIs mentre c’era solo 9 mesi prolungamento di PFS con ribociclib + letrozolo. I dati OS erano molto attesi per ottenere il beneficio significativo nel gruppo di trattamento combinato.

Inibitori CDK4/6 più Fulvestrant in mBC/ABC precedentemente trattato con ET

PALOMA-3 era uno studio RCT di fase III per indagare palbociclib più fulvestrant in pazienti in pre- o postmenopausa con progressione della malattia durante la precedente terapia endocrina. La combinazione di palbociclib e fulvestrant ha prolungato significativamente la PFS a 9,5 mesi rispetto ai 4,6 mesi del solo fulvestrant (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). L’ORR è stato aumentato dal 9% al 19% nelle pazienti intention-to-treat (ITT).42 L’OS non ha mostrato alcuna differenza statistica anche se un miglioramento assoluto di 6,9 mesi è stato raggiunto nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo fulvestrant (34,9 vs 28,0 mesi, HR, 0,81; p = 0,09).43 Ulteriori analisi di sottogruppo hanno dimostrato che, l’OS è stato esteso da 29,7 a 39,7 (HR, 0,72; 95% CI, 0,55 a 0,94; miglioramento assoluto, 10,0 mesi) in pazienti che erano sensibili al precedente ET.43

MONALEESA-3 è uno studio RCT di fase III per testare l’efficacia clinica di ribociclib + fulvestrant come trattamento di prima o seconda linea in pazienti HR+/HER2- mBC in postmenopausa. A differenza del PALOMA-3, MONALEESA-3 ha incluso pazienti naïve al trattamento con ET (circa il 50% della popolazione) o recidivate >12 mesi dal completamento dell’ET adiuvante. La PFS è stata migliorata dall’aggiunta di ribocilib da 12,8 a 20,5 mesi (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). Anche l’ORR è stato migliorato dal 21,5% al 32,4% (p < 0,001).44 I dati di OS non sono stati raggiunti nel braccio ribociclib più fulvestrant mentre l’OS era di 40 mesi nel braccio fulvestrant da solo (HR: 0,724, p = 0.00455) e il rischio relativo di morte è stato ridotto del 28%.45

MONARCH 2 mirava a studiare abemaciclib più fulvestrant in pazienti HR+/HER2-mBC che erano progredite con una precedente terapia endocrina. I risultati hanno manifestato che la PFS è stata significativamente prolungata a 16,4 mesi nel braccio abemaciclib + fulvestrant rispetto a 9,3 mesi nel braccio fulvestrant (HR: 0,553, p < 0,001). L’ORR è stato nuovamente aumentato dal 16,1% al 35,2% (p < 0,001) nella popolazione ITT. Ulteriori analisi di sottogruppo hanno dimostrato che il beneficio era coerente in tutti i sottogruppi.46 Il dato significativo di OS è stato raggiunto con 46,7 mesi nella combinazione di abemaciclib e fulvestrant braccio e 37,3 mesi nel braccio fulvestrant (HR: 0,757; 95% CI: 0,606-0,945; p = 0,01). Il prolungamento assoluto dell’OS è di 9,4 mesi e il miglioramento dell’OS è stato coerente attraverso tutti i fattori di stratificazione. Inoltre, il tempo mediano alla seconda progressione della malattia (23,1 vs 20,6 mesi), alla chemioterapia (50,2 vs 22,1mesi) e alla sopravvivenza libera da chemioterapia (25,5 vs 18,2 mesi) è stato anche significativamente esteso nel braccio abemaciclib + fulvestrant.47

Insieme, tutti questi 3 RCT hanno dimostrato che gli inibitori CDK4/6 più fulvestrant hanno prolungato la PFS nelle pazienti HR+/HER2- ABC/mBC che erano progredite con la terapia endocrina (Tabella 1). Il significativo prolungamento della OS è stato osservato in MONALEESA-3 e MONARCH 2 ma non in PALOMA-3. Ribociclib e abemaciclib in MONALEESA-3 e MONARCH 2 sono stati utilizzati solo come trattamento di prima e seconda linea di ABC/mBC.44,46 Palbociclib in PALOMA-3 è stato utilizzato per il trattamento di ABC/mBC in qualsiasi linea, compresa la prima linea (25%), la seconda linea (39%) e le linee successive.42 Inoltre, lo studio di fase III MONALEESA-7, che ha studiato ribociclib + ET + goserelin in donne in pre-menopausa, ha dimostrato che ribociclib + ET + goserelin ha prolungato significativamente sia la PFS che la OS in pazienti con HR+/HER2-ABC.48,49 I pazienti inclusi potevano ricevere fino a una sola linea precedente di chemioterapia e nessun ET precedente per ABC in MONALEESA-7. Confrontando i criteri di inclusione e i dati di OS, i risultati hanno indicato che un intervento più precoce con l’inibitore CDK4/6 potrebbe essere positivamente associato a maggiori benefici ottenuti, specialmente nei benefici OS.

Tabella 1 Combinazione di inibitori CDK4/6 e ET in pazienti con HR+/HER2- ABC/mBC

Inibitori CDK4/6 nella terapia neoadiuvante di HR+/HER2-BC

L’obiettivo principale della terapia neoadiuvante è quello di ridurre storicamente le lesioni inoperabili per renderle operabili e facilitare la conservazione del seno senza un aumento significativo della recidiva locale. L’efficacia clinica degli inibitori CDK4/6 più ET è stata esplorata anche nella terapia neoadiuvante di pazienti HR+/HER2-BC (Tabella 2).

Tabella 2 La terapia (neo)adiuvante degli inibitori CDK4/6 in HR+/HER2-BC

Lo studio di fase II NeoPalAna50 è uno studio a braccio singolo per testare l’attività antiproliferativa di anastrozolo più palbociclib nello stadio clinico II/III ER+ BC. L’endpoint primario è il tasso di arresto del ciclo cellulare completo (CCCA, definito come Ki-67 < 2,7% dopo 15 giorni di terapia combinata). I risultati di questo studio hanno dimostrato che il tasso di CCCA era significativamente superiore a quello del giorno 1 (87% vs 26%; p < 0,001), suggerendo che palbociclib è un farmaco anti-proliferativo efficace per BC in stadio iniziale. Tuttavia, la risposta completa patologica (pCR) non è stata valutata in questo studio. Un altro studio randomizzato di fase II PALLET51 ha dimostrato che l’aggiunta di palbociclib al letrozolo ha significativamente soppresso la proliferazione delle cellule maligne HR+ BC (Ki-67), ma non ha aumentato il tasso di risposta clinica e il tasso di pCR.

CORALLEEN è uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, di fase 2 per valutare la percentuale di pazienti con malattia a basso rischio di recidiva (ROR) PAM50 alla chirurgia dopo il trattamento neoadiuvante con ribociclib più letrozolo contro la chemioterapia.52 Questo studio ha arruolato 106 donne con il sottotipo B luminale di BC allo stadio I-IIIA. Il low-ROR era 46,9% (95% CI 32,5-61,7) nel gruppo ribociclib più letrozolo e 46,1% (95% CI 32,9-61,5) nel gruppo chemioterapia, e il tasso di pCR (2,0% vs 5,8%) e ORR (57,2% vs 78,8%) non hanno mostrato alcuna differenza significativa. Il neoMONARCH53 è uno studio di fase II per valutare l’efficacia clinica di abemaciclib più anastrozolo nel setting neoadiuvante. Questo studio ha arruolato 223 donne in postmenopausa con tumore primario al seno HR+/HER2- (≥1 cm) e l’endpoint primario è il cambiamento di Ki67 dal basale a 2 settimane dopo il trattamento (CCCA). Più pazienti nel braccio della combinazione rispetto al solo anastrozolo hanno raggiunto la CCCA (68% vs 14%, p < 0,001), e la pCR era del 4% nelle pazienti ITT. Nel complesso, tutti e 3 gli inibitori CDK4/6 hanno manifestato il loro vantaggio nella CCCA, ma questi studi clinici non hanno osservato alcun vantaggio sulla pCR rispetto al solo ET o alla chemioterapia. Sono ancora necessari studi clinici head-to-head di fase III per confermare l’attività biologica e clinica degli inibitori CDK4/6 nel setting neoadiuvante. Nel setting adiuvante, ci sono diversi studi di fase III in corso (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) e monarchE (NCT03155997), ecc. (Tabella 2). I risultati promettenti sono attesi a beneficio di più pazienti con BC precoce.

Inibitori CDK4/6 in HER2-Positivo BC

I tumori HER2-positivi (HER2+) rappresentano il 15-20% di tutto BC. HER2+ BC è associato con l’aggressività biologica e gli esiti poveri.54 Il ciclo cellulare è anche alternato in HER2+ BC.55 Gli studi hanno dimostrato che sia la ciclina D1 che CDK4 sono essenziali per lo sviluppo del tumore mammario murino HER2+.56-58 La combinazione di palbociclib e trastuzumab dimostra un effetto sinergico su 3 linee cellulari BC HER2-amplificate.59 Sulla base di questi dati preclinici, vengono condotti studi clinici per esplorare l’attività clinica degli inibitori CDK4/6 nel BC HER2+.

Uno studio multicoorte, open-label, a braccio singolo, di fase II NA-PHER2 mirava a studiare la combinazione di palbociclib, fulvestrant e trastuzumab in pazienti con HR+/HER2+ BC nel setting neoadiuvante.60 L’espressione Ki67 è stata ridotta dal 31,9% al 4,3% alla settimana 2 (n = 25, p < 0,001) e al 12,1% nel gruppo della tripla combinazione al momento della chirurgia (n = 22, p = 0,013). La risposta clinica oggettiva è stata di 29 su 30 pazienti (97%, 95% CI 83-100) immediatamente prima dell’intervento e 8 (27%; 95% CI 12-46) pazienti hanno avuto una risposta patologica completa nel braccio di palbociclib + fulvestrant + trastuzumab.

Lo studio PATRICIA II (NCT02448420) è uno studio prospettico, multicentrico, in aperto di fase II. L’obiettivo di questo studio è testare il ruolo di palbociclib e trastuzumab più o meno letrozolo in HER2+ mBC. L’endpoint primario di questo studio è la PFS a 6 mesi e l’endpoint secondario è il profilo di sicurezza, compresa la sicurezza cardiaca, l’ORR globale del tumore e l’OS. PATINA (NCT02947685) è uno studio di fase III randomizzato, in aperto, che mira a valutare il prolungamento della PFS con l’aggiunta di palbociclib alla terapia HER2-diretta ed ET rispetto alla terapia HER2-diretta ed ET in HR+/HER2+ ABC/mBC. I pazienti inclusi sono quelli che hanno completato il trattamento standard di prima linea con una doppia terapia HER2-diretta e un taxano. I risultati di questo studio sono attesi nel 2021.

monarcHER è uno studio multicentrico, randomizzato, a tre bracci, in aperto, di fase II che valuta l’efficacia clinica di abemaciclib più trastuzumab ± fulvestrant rispetto alla chemioterapia standard più trastuzumab in donne con HR+/HER2+ ABC/mBC (NCT02675231). L’endpoint primario è PFS e gli endpoint secondari includono OS, ORR, CBR, qualità della vita, controllo del dolore e farmacocinetica. I risultati iniziali sono attesi nel 2021.

Uno studio di fase II in corso mira a valutare gli effetti di palbociclib e trastuzumab su pazienti HER2+ con metastasi al cervello (NCT02774681). L’endpoint primario di questo studio a braccio singolo è quello di misurare il tasso di risposta radiografica nel sistema nervoso centrale (SNC). Gli endpoint secondari sono PFS, OS, ORR, tempo alla progressione del SNC e tossicità.

C’è un altro studio di fase I/II in corso che studia ribociclib più trastuzumab o T-DM1 per HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Questo studio comprende tre coorti: ribociclib + trastuzumab + fulvestrant per HR+/HER2+ BC, ribociclib più T-DM1 e ribociclib più trastuzumab. I risultati primari sono la dose massima tollerata o la dose di fase II raccomandata. I risultati secondari sono la concentrazione plasmatica di ribociclib, ORR, PFS, OS, frequenza dei biomarcatori e frequenza degli eventi avversi.

Il ruolo degli inibitori CDK4/6 in pazienti con HER2+ BC è ancora in fase di esplorazione. Ad oggi, la maggior parte degli studi in corso sono studi di fase II e NA-PHER2 è l’unico che ha riportato i suoi risultati. Pertanto, più RCT di fase III sono giustificati per capire l’efficacia degli inibitori CDK4/6 in pazienti con HER2+ BC in futuro.

Biomarcatori e resistenza degli inibitori CDK4/6

Come menzionato sopra, la scoperta degli inibitori CDK4/6 ha migliorato la prognosi di HR+ BC e può anche beneficiare HER2+ BC e altri tumori solidi. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono agli inibitori CDK4/6 e anche i pazienti sensibili agli inibitori CDK4/6 potrebbero sviluppare la resistenza acquisita.61 Il meccanismo di resistenza agli inibitori CDK4/6 non è ancora chiaro e non sono stati identificati biomarcatori predittivi. Questa revisione ha riassunto i potenziali meccanismi e biomarcatori nei dati preclinici e clinici.

La perdita di Rb

Rb, come bersaglio di CDK4/6, è considerata come uno dei più importanti biomarcatori di sensibilità alla terapia target di CDK4/6.62 Studi preclinici hanno dimostrato che la perdita della funzione di Rb è stata rilevata in linee cellulari resistenti a palbociclib.63 In pazienti con mBC che avevano ricevuto il trattamento con palbociclib o ribociclib, sono state rilevate mutazioni somatiche di Rb1 quando la malattia è progredita,64 suggerendo che la mutazione di Rb potrebbe essere associata alla resistenza acquisita agli inibitori CDK4/6. Tuttavia, solo tre pazienti sono stati riportati in questa pubblicazione. E’ necessario un ampio studio per confermare questa conclusione.

Sovrappressione della ciclina E1

Oltre al complesso ciclina D-CDK4/6, anche il complesso ciclina E-CDK2 potrebbe rilasciare E2E attraverso la fosforilazione di Rb.65 L’espressione della ciclina E1 è stata aumentata nelle linee cellulari resistenti agli inibitori CDK4/666 e la sovraespressione della ciclina E1 ha attenuato gli effetti inibitori della CDK4/6 sul progresso del ciclo cellulare.67 L’analisi dei biomarcatori del PALOMA-3 ha manifestato che un’alta espressione di mRNA di CCNE1 ha dimostrato una PFS più breve nelle pazienti sottoposte a trattamento con palbociclib più fulvestrant68 , mentre questo non è stato riscontrato nello studio PALOMA-2,69 indicando che il livello di mRNA di ciclina E1 era un biomarcatore efficace in HR+/HER2-mBC precedentemente trattati.

p16 Amplificazione

p16INK4A è un soppressore tumorale intrinseco che può legarsi a CDK4/6 per interrompere la formazione del complesso ciclina D-CDK4/6.70-72 La sovraespressione di p16 si osserva durante lo stress oncogeno. Quando la sovraespressione di p16 è concomitante con la perdita di Rb, la resistenza all’inibitore CDK4/6 è stata acquisita come risultato della disfunzione di Rb.73 In presenza di Rb, la sovraespressione di p16 ha mostrato resistenza all’inibitore CDK4/6 a causa della diminuzione di CDK4.61,74 Tuttavia, i risultati di PALOMA-1 non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella PFS nella coorte con perdita di p16/amplificazione di CCND1 rispetto alla coorte non selezionata.75 Risultati simili sono stati ottenuti anche dall’analisi dei biomarcatori di PALOMA-2 e PALOMA-3.68,69 Pertanto, è controverso utilizzare l’amplificazione di p16 come biomarcatore.

TK1

Thymidine kinase-1 (TK1) è un regolatore chiave del ciclo cellulare e si esprime altamente nella fase S/G2 per catalizzare la sintesi dei precursori del DNA.76 Il livello e l’attività di TK1 nel siero sono aumentati nei tumori solidi, tra cui il cancro al polmone, al colon-retto e al seno.77 Nei pazienti affetti da BC primaria, alti livelli e attività di TK1 sono associati a tumori di grandi dimensioni e a una prognosi sfavorevole.78,79 Nei pazienti con HR+/HER2-mBC, un’attività TK1 più bassa al basale era correlata a una PFS più lunga e la diminuzione dell’attività TK1 dopo un mese di trattamento era anche collegata a una PFS significativamente migliore,80 indicando che TK1 è un biomarcatore significativo e un potenziale obiettivo terapeutico in HR+/HER2-mBC. ECLIPS è uno studio prospettico e farmacogenetico per identificare i biomarcatori predittivi di risposta/resistenza a palbociclib più ET (letrozolo o fulvestrant).81 I risultati hanno mostrato che il numero di copie/mL di TK1 era significativamente aumentato prima del trattamento rispetto a quello dopo 3 mesi di trattamento (1200 vs 3350 copie/mL, p = 0.01) in pazienti con progressione della malattia, suggerendo che le copie/mL di mRNA di TK1 sono correlate alla resistenza acquisita agli inibitori CDK4/6.

La perdita di FAT1

FAT1 è un soppressore tumorale appartenente alla superfamiglia delle cadherine e interagisce con le vie di segnalazione β-catenina e Hippo.75 È stato riportato che la perdita di FAT1 promuove la progressione del cancro.82 Con il sequenziamento genico di 1501 pazienti HR+/HER2-BC, la mutazione di FAT1 rappresentava ~ 2% nei tumori primari e ~ 6% nei tumori metastatici.83 I dati preclinici hanno dimostrato che la perdita di FAT1 induce l’upregolazione dell’espressione di CDK6 attraverso la via Hippo, con conseguente resistenza agli inibitori CDK4/6.66 I risultati dell’analisi genica di 348 pazienti ER+/HER2-BC, precedentemente trattati con inibitori CDK4/6, hanno mostrato che la perdita di FAT1 era legata alla cattiva prognosi della terapia con inibitori CDK4/6 e a una PFS più breve (2,4 mesi) rispetto al braccio FAT1 wild type (PFS: 10,1 mesi; p = 2,2 × 10-11.66 Pertanto, la perdita di FAT1 potrebbe essere un efficace predittore di resistenza agli inibitori CDK4/6.

Oltre ai potenziali biomarcatori menzionati sopra, i risultati di ECLIPS hanno dimostrato che il numero di copie/mL di CDK9 era significativamente aumentato prima del trattamento rispetto a quello dopo 3 mesi di trattamento (3800 vs 7500 copie/mL, p = 0,03) in pazienti HR+/HER2-mBC con progressione della malattia.81 È interessante notare che l’analisi dei biomarcatori del PALOMA-2 ha rilevato che un alto livello di PD-1 ha mostrato un minore beneficio dalla combinazione di palbociclib e letrozolo rispetto alla bassa espressione di PD-1.69 I risultati degli studi PALOMA hanno dimostrato che CCND1, CDK4 e CDK6 non hanno indicato alcun effetto predittivo sulla resistenza agli inibitori CDK4/6.1,34,68 Pertanto, gli studi futuri dovrebbero concentrarsi sull’identificazione dei biomarcatori efficaci di sensibilità/resistenza agli inibitori CDK4/6.

Conclusione e prospettive future

Con l’introduzione dell’inibitore CDK4/6, è stata ottenuta una PFS più lunga e migliori CBR e ORR nei pazienti con HR+/HER2- ABC/mBC, e il beneficio della OS è stato osservato anche nei pazienti precedentemente trattati con ET. Gli studi clinici in corso si concentrano sul trattamento con inibitori CDK4/6 nella fase iniziale del BC HR+/HER2- e HER2+. Poiché la regolazione del ciclo cellulare di CDK4/6 non è stata osservata solo nel cancro al seno, ma anche negli altri tumori,84 diversi studi di fase I/II hanno riportato l’efficacia clinica preliminare degli inibitori di CDK4/6 in non BC come il carcinoma a cellule squamose di testa e collo,85 il linfoma a cellule mantellari,86 il glioblastoma,87 il tumore a cellule germinali.88 Pertanto, l’inibitore CDK4/6 ha la speranza di espandersi per trattare pazienti con altri tumori oltre al cancro al seno e sempre più pazienti con cancro otterranno beneficio dalla terapia con l’inibitore CDK4/6 in futuro.