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Sviluppo di Concerta OROS-MPH

Un’efficace formulazione di stimolante ad azione unica dovrebbe fornire i farmaci secondo un modello che produce effetti clinici ottimali che iniziano poco dopo la somministrazione e sono mantenuti per la durata desiderata. Per trovare questo modello, è stato condotto uno “studio di sorseggiamento “1 tra 36 bambini con ADHD che erano già stati trattati efficacemente con regimi di MPH a rilascio immediato. Questi bambini hanno frequentato una scuola laboratorio (l’aula analogica) in diversi sabati, dove sono stati somministrati farmaci attivi o placebo in vari modelli ogni 30 minuti durante il giorno. Sono stati anche valutati più volte nel corso della giornata utilizzando la scala di valutazione Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn, e Pelham (SKAMP),2 che era stato sviluppato per misurare non i sintomi ADHD (disattenzione, iperattività, impulsività, ecc), ma le classiche manifestazioni comportamentali di ADHD in classe (ad esempio, iniziare, rimanere sul compito, interagire con i coetanei, lavorare in modo ordinato, rimanere seduti, o rimanere tranquillo). Produttività accademica è stata misurata oggettivamente per mezzo di un test di matematica scritta di 10 minuti contenente problemi di difficoltà adeguata per il bambino, sia il numero di problemi tentati e il numero di problemi correttamente lavorati sono stati monitorati.

I profili farmacocinetici noti hanno rivelato che la somministrazione due volte al giorno di rilascio immediato (IR) MPH prodotto un modello altamente variabile di concentrazione MPH plasma (Figura 1A: lato sinistro, Ritalin bid), che è stato associato ad una corrispondente variabilità dei punteggi SKAMP (Figura 1B: lato destro, Ritalin bid). Il dosaggio dell’IR-MPH come bolo iniziale alle 7:30 del mattino seguito da una piccola ma costante dose ogni 30 minuti dalle 8:30 alle 15:00 (con dosi che dipendono dalla dose abituale di IR-MPH del bambino) ha prodotto un profilo plasmatico piatto (consegna del farmaco di ordine zero; Figura 1A: lato sinistro, piatto) e punteggi SKAMP che hanno mostrato piena efficacia al mattino rispetto al regime standard del bambino. Tuttavia, sorprendentemente, circa il 40% dell’effetto è stato perso nel corso della giornata (Figura 1B: lato destro, piatto). Infine, una condizione sperimentale definita dal dosaggio di IR-MPH senza un grande bolo iniziale ma dosi ascendenti durante il giorno (selezionato per produrre alti livelli plasmatici pomeridiani che corrispondevano al picco pomeridiano del regime tid) ha mostrato nessuna o bassa efficacia durante la mattina, ma piena efficacia nel pomeriggio (Figure 1A e eB:B: Ascendente).

Questo studio di laboratorio ha avuto due risultati importanti. In primo luogo, il declino dell’efficacia con il profilo plasmatico piatto suggeriva che la tolleranza acuta al farmaco (tachifilassi) si stava sviluppando in risposta all’esposizione a livelli relativamente alti di farmaco per 3 o 4 ore. L’ipotesi della tolleranza acuta spiegherebbe perché formulazioni come il Ritalin SR, che ha usato un rilascio di droga di ordine zero come obiettivo, non ha avuto l’efficacia a lunga durata d’azione prevista. Di fronte a questa tolleranza acuta, il protocollo di dosaggio tradizionale (come la procedura “scolpita” utilizzata nello studio MTA) dovrebbe essere invertito: una volta che un bolo mattutino raggiunge il suo effetto rapido iniziale, le dosi pomeridiane non dovrebbero essere più piccole della dose mattutina (in base all’ipotesi che un po’ di carryover si verificherebbe, e una dose più piccola manterrebbe così la concentrazione plasmatica inizialmente efficace a un livello costante durante il giorno), ma invece dovrebbe essere uguale o maggiore del bolo iniziale per produrre concentrazioni più elevate nel pomeriggio che al mattino per mantenere piena efficacia. In secondo luogo, la condizione sperimentale ascendente ha dimostrato che una dose in bolo non era necessaria per raggiungere la piena efficacia, e che una somministrazione continua di MPH opportunamente progettata potrebbe raggiungere lo stesso livello di efficacia dell’efficacia pomeridiana in seguito a più dosi in bolo di uguale dimensione (che insieme al carryover produce una serie ascendente di picchi durante la giornata). Naturalmente, per ottenere una rapida insorgenza sarebbe necessario un bolo iniziale, ma se il declino dal picco del bolo iniziale potesse essere evitato, allora forse potrebbe essere leggermente più piccolo del tipico bolo iniziale di un regime clinico basato sulla logica che il primo bolo deve essere sufficiente a mantenere un’adeguata efficacia del farmaco nonostante la sua breve emivita di 2 ore (per la quale le concentrazioni plasmatiche cadono del 50% in 2 ore).

Questi risultati sono stati confermati in un secondo studio proof-of-concept3 con un disegno crossover randomizzato e in doppio cieco. In questo studio, 32 rispondenti confermati MPH hanno ricevuto placebo o IR-MPH tre volte al giorno, o una consegna ascendente di piccole dosi progettate per mantenere la piena efficacia dopo un grande bolo iniziale selezionato per ottenere una rapida insorgenza dell’effetto; entrambi i trattamenti attivi hanno prodotto riduzioni significative simili nei punteggi SKAMP rispetto al placebo (Figura 2).

La fase successiva di sviluppo ha coinvolto l’ingegneria di un modo per fornire MPH nel modello ascendente. Il piano iniziale era stato quello di utilizzare il sistema OROS originale, una pillola rotonda progettata per la consegna del farmaco di ordine zero; invece, a causa dei risultati descritti sopra, è stata progettata una pillola oblunga che ha raggiunto la consegna desiderata del farmaco di primo ordine. Questa pillola è rivestita di IR-MPH per produrre un bolo con un rapido inizio dell’effetto. Il resto della dose totale giornaliera è contenuto in un serbatoio, insieme a un polimero che si espande quando assorbe l’acqua che si diffonde nel compartimento. Questo polimero in espansione spinge il farmaco fuori da un foro praticato con il laser nel tratto GI, da dove viene assorbito. I prototipi con un serbatoio OROS a compartimento singolo non hanno raggiunto in modo affidabile il profilo ascendente desiderato, quindi è stato sviluppato un serbatoio con due compartimenti per il farmaco, il secondo contenente una concentrazione di MPH superiore al primo. Questa formulazione ha dimostrato di produrre il rapido aumento iniziale desiderato del livello plasmatico di MPH e il profilo farmacocinetico ascendente regolare prodotto da un gradiente di concentrazioni di MPH che escono dal foro praticato con il laser man mano che il contenuto dei due scomparti del serbatoio si mescola nell’acqua che attraversa la membrana3 (Figura 3).

Un ulteriore studio di prova del prodotto utilizzando questa nuova formulazione3 ha dimostrato che i punteggi SKAMP sia per l’attenzione che per il portamento sono diminuiti notevolmente al mattino dopo il bolo iniziale, e queste diminuzioni sono state mantenute per 12 ore dopo la somministrazione (Figura 4). Questo studio3 di OROS-MPH confrontato con placebo e IR-MPH tre volte al giorno (così come uno studio parallelo di un altro team di ricercatori4) è stato condotto sia in laboratorio scolastico che in ambiente naturale; in questo studio, i punteggi della scala di valutazione della Inattenzione/Overattività con Aggressione Conners (IOWA-C) erano ben correlati tra loro e coerenti con i risultati dello studio precedente (Figura 5).

Un grande studio a lungo termine in aperto5 ha coinvolto 407 bambini di età compresa tra i 6 e i 13 anni con risposta documentata al MPH che avevano partecipato a precedenti studi di efficacia o farmacocinetici di OROS-MPH. L’efficacia (misurata dalla scala di valutazione IOWA-C, dalla scala di valutazione globale e dalle valutazioni degli insegnanti sulle interazioni tra pari) e la tollerabilità di OROS-MPH hanno dimostrato di essere mantenute durante i 12 mesi di analisi. È importante notare che all’inizio dello studio, i bambini sono stati assegnati a una delle tre dosi di OROS-MPH per corrispondere alle dosi clinicamente efficaci stabilite negli studi clinici iniziali (28,5% a 18 mg al giorno, 47,4% a 36 mg al giorno e 24,1% a 54 mg al giorno). Le dosi potevano essere regolate verso l’alto o verso il basso (o interrotte per i fine settimana o i giorni non scolastici) a discrezione del medico che esaminava il bambino alle visite cliniche mensili. Dopo 12 mesi di trattamento, solo il 15,0% prendeva ancora 18 mg al giorno, mentre il 40,0% prendeva 36 mg al giorno e il 45,0% 54 mg al giorno. La dose media è aumentata da 35 mg a 41 mg al giorno, e la dose totale media per kg di peso corporeo è aumentata da 1,09 mg/kg al basale a 1,26 mg/kg al mese 12. Così, in uno studio in cui le dosi sono state attentamente monitorate, quasi la metà dei partecipanti ha richiesto dosi di OROS-MPH di almeno 54 mg al giorno per ottenere effetti ottimali. Gli autori hanno notato che l’aumento del dosaggio nel tempo è coerente con altri studi come lo studio MTA,6,7 e potrebbe riflettere una messa a punto della dose dopo che la risposta iniziale si è manifestata, un aumento della dose con la maturazione del bambino e l’aumento delle dimensioni corporee, o differenze nella valutazione da parte di genitori e insegnanti della risposta ottimale o massima.