Efficacia dell’acido zoledronico nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale
Molti studi clinici finora hanno dimostrato l’efficacia dell’infusione endovenosa annuale di acido zoledronico rispetto al trattamento dell’osteoporosi in postmenopausa.
L’indicazione per l’osteoporosi postmenopausale si è basata sull’HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al 2007). Questo studio ha incluso 7765 pazienti (età media, 73 anni) che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una singola infusione di 15 minuti di acido zoledronico (5 mg) o placebo al basale, a 12 mesi e a 24 mesi. I pazienti sono stati seguiti fino a 36 mesi. I criteri di inclusione erano un T-score di BMD della colonna lombare inferiore o uguale a -1,5 e almeno 2 fratture vertebrali lievi o moderate esistenti o un T-score di BMD del collo femorale inferiore o uguale a -2,5 con o senza evidenza di fratture vertebrali esistenti. Il trattamento con acido zoledronico ha ridotto il rischio di frattura morfometrica vertebrale del 70% durante un periodo di 3 anni, rispetto al placebo (3,3% di incidenza di frattura morfometrica vertebrale nel gruppo acido zoledronico rispetto al 10,9% nel gruppo placebo, rischio relativo = 0,30, 95% intervallo di confidenza = 0,24-0,38). Inoltre, c’è stata una riduzione del rischio di frattura dell’anca del 41% (1,4% di incidenza di frattura dell’anca nel gruppo dell’acido zoledronico e 2,5% nel gruppo placebo, hazard ratio = 0,59, 95% CI = 0,42-0,83). Fratture non vertebrali, fratture cliniche e fratture vertebrali cliniche sono state ridotte del 25%, 33% e 77%, rispettivamente (p < 0,001 per tutti i confronti). I pazienti che hanno ricevuto l’acido zoledronico hanno avuto anche un miglioramento significativo in BMD e marcatori del metabolismo osseo. I risultati di questo studio indicano che un’infusione una volta all’anno di acido zoledronico durante un periodo di 3 anni riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, dell’anca e di altro tipo in pazienti con osteoporosi postmenopausale. Tuttavia, si deve tener conto del fatto che lo studio HORIZON ha reclutato pazienti che avevano già subito una frattura vertebrale ed erano, quindi, una popolazione selezionata ad alto rischio, che potrebbe aver mostrato tassi più elevati di riduzione delle fratture rispetto ai pazienti senza fratture prevalenti.
E’ stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, in doppio cieco, per valutare la sicurezza e l’efficacia di una singola dose di acido zoledronico 5 mg per via endovenosa rispetto all’alendronato orale 70 mg alla settimana in donne in postmenopausa con bassa BMD che erano state precedentemente trattate con alendronato (McClung et al 2007). In questo studio, una singola infusione di acido zoledronico 5 mg ha mantenuto la BMD 12 mesi dopo il passaggio dall’alendronato orale in donne con osteoporosi. Nel gruppo dell’acido zoledronico, i livelli medi dei biomarcatori sono stati ridotti dal basale dopo 3 mesi, sono tornati al basale dopo 6 mesi e sono aumentati in seguito, ma sono rimasti nel range della premenopausa. Al contrario, i livelli medi dei biomarcatori nel gruppo dell’alendronato sono rimasti ai livelli basali o vicini ad essi per tutta la durata dello studio. I tassi complessivi di eventi avversi erano comparabili in entrambi i gruppi. Inoltre, le biopsie ossee hanno indicato che entrambi i trattamenti diminuiscono l’eccessivo rimodellamento visto nell’osteoporosi. Più specificamente, 23 campioni con caratteristiche di base comparabili avevano tessuto adeguato per l’esame. Tutti i campioni avevano un aspetto normale e contenevano un’adeguata doppia etichetta di tetraciclina, indicando che il rimodellamento è continuato con entrambe le opzioni di trattamento. Non c’era evidenza di fibrosi midollare e il tessuto osseo appariva normale senza accumulo eccessivo di osteoide non mineralizzato. I due trattamenti hanno prodotto effetti quasi identici sulle misure istomorfometriche statiche e dinamiche. Le stime puntuali mediane della frequenza di attivazione per i gruppi trattati con acido zoledronico e alendronato erano 0,08 e 0,09, rispettivamente. Questo conferma il fatto che il turnover osseo non è eccessivamente ridotto con il trattamento con acido zoledronico. Per quanto riguarda la preferenza espressa dai partecipanti, il 78,7% dei pazienti ha preferito l’infusione una volta all’anno alla terapia orale settimanale. In base a quanto sopra, i pazienti possono essere tranquillamente passati dall’alendronato orale all’infusione di acido zoledronico 5 mg con mantenimento dell’effetto terapeutico per almeno 12 mesi.
In un sottostudio del pivotal fracture trial HORIZON (Recker et al 2008) 152 pazienti che ricevevano acido zoledronico 5 mg per via endovenosa una volta all’anno sono stati sottoposti a biopsia ossea al fine di determinare gli effetti sul rimodellamento e sull’architettura ossea. Secondo questo studio, il gruppo dell’acido zoledronico ha esibito un volume osseo trabecolare più alto (p = 0,020), un numero trabecolare più alto (p = 0,008), una separazione trabecolare diminuita (p = 0,011) e una tendenza al miglioramento della densità di connettività (p = 0,062) rispetto al gruppo placebo, il che indica una migliore conservazione della struttura trabecolare dopo il trattamento con acido zoledronico. Le biopsie ossee indicano anche che l’acido zoledronico è associato a una riduzione del turnover osseo dovuto al fatto che provoca una riduzione della frequenza di attivazione e anche della superficie mineralizzante e del tasso di formazione ossea di riferimento del volume rispetto al placebo. Inoltre, il tasso di apposizione di minerali è stato migliorato nel gruppo dell’acido zoledronico (p = 0,0002) suggerendo una migliore funzione degli osteoblasti. Infine, l’acido zoledronico è associato alla normale formazione di osteoidi e alla mineralizzazione dell’osso di nuova formazione, come indicato dal tempo di ritardo della mineralizzazione simile in entrambi i gruppi e dal minor volume di osteoidi (p < 0,0001) e spessore di osteoidi (p = 0,0094) nei pazienti trattati con acido zoledronico. In base a quanto sopra, l’acido zoledronico favorisce la riduzione del turnover osseo e la conservazione della struttura e della massa ossea senza segni di adynamic bone.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a doppio ciuccio, multicentrico, studio di 24 settimane (Saag et al 2007) ha valutato l’inizio dell’azione sia dell’acido zoledronico che dell’alendronato, confrontando una singola infusione di acido zoledronico 5 mg (n = 69) con l’alendronato orale settimanale 70 mg (n = 59) in donne in postmenopausa con bassa BMD (T-score ≤-2 dalla DXA) come valutato dalla riduzione del N-telopeptide urinario del collagene di tipo I (NTX) alla settimana 1. L’acido zoledronico ha portato ad una riduzione significativamente maggiore dei livelli di NTX nelle urine alla settimana 1 rispetto all’alendronato, suggerendo un inizio d’azione più rapido (p < 0.0001).
Alla settimana 1, 6 pazienti che ricevevano l’acido zoledronico e 0 pazienti che ricevevano l’alendronato avevano livelli di NTX sotto il limite di rilevamento. Il gruppo dell’acido zoledronico ha avuto valori medi di NTX nelle urine significativamente più bassi per tutto lo studio di 24 settimane, rispetto al gruppo dell’alendronato. I livelli più bassi di NTX media nelle urine si sono avuti a 1 settimana nel gruppo zoledronico. I livelli sono gradualmente aumentati in seguito, e sono rimasti stabili all’interno del range di riferimento dello studio per le donne in premenopausa dalla 12a settimana alla fine dello studio. Nel gruppo alendronato, i livelli medi di NTX nelle urine hanno mostrato una riduzione più graduale, raggiungendo i livelli più bassi alla settimana 12. Alla settimana 24, 1 paziente nel gruppo dell’acido zoledronico e 0 pazienti nel gruppo dell’alendronato avevano NTX sotto il limite di rilevamento. Le riduzioni dei livelli sierici di telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (β-CTX) nel tempo erano simili a quelle osservate per l’NTX urinaria. L’acido zoledronico ha portato a riduzioni significativamente maggiori dei livelli sierici di β-CTX in tutti i punti temporali post-baseline rispetto all’aledronato. Alla settimana 24, il β-CTX medio era all’interno del range di riferimento della premenopausa nel gruppo alendronato e leggermente al di sotto del range di riferimento nel gruppo dell’acido zoledronico. Inoltre, il declino dei livelli sierici di beta-C-telopeptide del collagene di tipo I (β-CTX) è stato maggiore per l’acido zoledronico rispetto all’aledronato per tutto lo studio di 24 settimane, con livelli rimasti nel range premenopausale dalla settimana 12 alla fine dello studio. Inoltre, i livelli di fosfatasi alcalina osso-specifica (BSAP) hanno mostrato una riduzione più graduale in entrambi i gruppi, raggiungendo il range premenopausale entro la settimana 12. Secondo questo studio, una singola infusione di acido zoledronico 5 mg porta a una maggiore e più rapida riduzione dei marcatori di riassorbimento osseo rispetto all’alendronato orale 70 mg, anche se entrambi hanno effetti simili sulla formazione ossea.
Uno studio di 1 anno, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Reid et al ha incluso 351 donne in postmenopausa con bassa BMD che hanno ricevuto placebo o 5 regimi di acido zoledronico per via endovenosa (0,25 mg, 0,5 mg, o 1 mg a intervalli di 3 mesi o una dose totale annuale di 4 mg o 2 dosi di 2 mg ciascuna, a 6 mesi di distanza) (Reid et al 2002). Lo scopo era di valutare l’effetto dell’acido zoledronico sul turnover osseo e sulla BMD. L’aumento della BMD era simile in tutti i gruppi di acido zoledronico e variava tra il 4,3% e il 5,1% e tra il 3,1% e il 3,5% per il collo femorale rispetto al placebo. I marcatori biochimici del riassorbimento osseo sono stati significativamente soppressi durante tutto lo studio in tutti i gruppi di acido zoledronico. Secondo questo studio, le infusioni annuali di acido zoledronico potrebbero essere un trattamento efficace per l’osteoporosi postmenopausale, in quanto producono effetti sul turnover osseo e sulla densità ossea pari a quelli ottenuti con i bifosfonati orali giornalieri di provata efficacia contro le fratture.
Uno studio di 5 anni di Devogelaer et al ha valutato l’efficacia e la sicurezza a lungo termine dell’uso prolungato di acido zoledronico 4 mg per oltre 5 anni (Devogelaer et al 2007). Una singola infusione di acido zoledronico 4 mg somministrata una volta all’anno per 2, 3 o 5 anni è stata ben tollerata senza alcuna evidenza di eccessiva riduzione del turnover osseo o segnali di sicurezza. Inoltre, la BMD è aumentata significativamente, mentre i marcatori di ricambio osseo sono diminuiti dal basale e sono stati mantenuti entro i range di riferimento della premenopausa.
Lo studio sulle fratture ricorrenti HORIZON ha valutato la ricorrenza delle fratture e la mortalità nei pazienti che ricevevano acido zoledronico (Lyles et al 2007). In questo studio 1065 pazienti sono stati assegnati a ricevere annualmente 5 mg di acido zoledronico per via endovenosa, e 1062 pazienti sono stati assegnati a ricevere placebo. Le infusioni sono state somministrate per la prima volta entro 90 giorni dalla riparazione chirurgica di una frattura dell’anca. Lo scopo era quello di valutare l’impatto dell’acido zoledronico sulle nuove fratture cliniche e la mortalità dopo la frattura dell’anca. I tassi di qualsiasi nuova frattura clinica erano dell’8,6% nel gruppo dell’acido zoledronico e del 13,9% nel gruppo placebo, indicando una riduzione del rischio del 35% con l’acido zoledronico. I rispettivi tassi di una nuova frattura vertebrale clinica erano 1,7% e 3,8%, e i rispettivi tassi di nuove fratture non vertebrali erano 7,6% e 10,7%. Per quanto riguarda la mortalità, c’è stata una riduzione del 28% dei decessi per qualsiasi causa nel gruppo dell’acido zoledronico (p = 0,01). Secondo questo studio un’infusione annuale di acido zoledronico entro 90 giorni dopo la riparazione di una frattura dell’anca a basso trauma era associata a una riduzione del tasso di nuove fratture cliniche e a una migliore sopravvivenza.