Discussione
Nella nostra coorte retrospettiva in un centro di cura terziario, il pannello paraneoplastico Mayo è stato ordinato frequentemente con una media di 1,68 pannelli al giorno. I neurologi svolgono un ruolo importante nell’uso di questo test; sono stati coinvolti nell’86% dei panel, compresi tutti quelli con un risultato vero-positivo. Le conseguenze indesiderate del test del pannello includevano un’alta percentuale di falsi positivi rispetto ai veri positivi (≈ 2,5 a 1) e l’uso in tipi di presentazione clinica che difficilmente sono associati a disturbi paraneoplastici (indicazione creep). Inoltre, 5 dei 6 anticorpi che sono più frequentemente positivi sono indicati principalmente per disturbi specifici del sistema nervoso periferico (anticorpi dei canali del calcio di tipo N e di tipo P/Q, anticorpo del recettore gangliare neuronale dell’acetilcolina, anticorpo del muscolo striato e anticorpo del recettore dell’acetilcolina), ma poiché il pannello è più spesso inviato per disturbi del SNC, questi anticorpi periferici sono spesso inviati per un’indicazione inappropriata.11 Pertanto, questi anticorpi rappresentano probabilmente un’opportunità per migliorare le caratteristiche dei test del pannello paraneoplastico. Gli interventi per migliorare l’ordinazione dei test paraneoplastici includono la costruzione di pannelli specifici per le presentazioni cliniche e la fornitura di un supporto decisionale clinico per facilitare i test nelle popolazioni appropriate.
Uno studio precedente che indagava le caratteristiche dei test del pannello paraneoplastico Mayo ha rivelato risultati simili.11 Utilizzando una definizione comparabile di malattia paraneoplastica, questi ricercatori hanno trovato che il 15,9% dei pannelli ha rivelato un risultato positivo con il 78,4% dei risultati positivi che rappresentano falsi positivi. Nella nostra popolazione, il 17,4% dei panel ha rivelato un risultato positivo con il 71,3% di risultati positivi che rappresentavano falsi positivi. Anche altri ricercatori hanno riscontrato un alto tasso di positività (12% e 14%).12,13 Dati i risultati simili nelle due popolazioni, l’evidenza sta aumentando per suggerire che sono necessari miglioramenti nel nostro attuale approccio ai test paraneoplastici.
In contrasto con i lavori precedenti, il nostro studio è più ampio, ha formalmente testato misure di accordo per importanti decisioni di giudizio e ha stratificato i risultati per tipo di presentazione clinica. Abbiamo scoperto che tutti i test veri-positivi, tranne 2, sono stati trovati in quelli con tipi di presentazione che sono ben noti per essere associati a malattie paraneoplastiche. Limitare i test a queste popolazioni di pazienti ridurrebbe il numero di test del 74% senza sacrificare significativamente la sensibilità. I test in alcune presentazioni cliniche come la mielopatia, il dolore generalizzato o l’emicrania e la dismotilità gastrointestinale hanno dato luogo a frequenti falsi positivi. Lo scorrimento delle indicazioni può essere il risultato di molteplici fattori, compresi i pannelli che sono mirati per una vasta gamma di condizioni paraneoplastiche piuttosto che per specifiche presentazioni cliniche e la ricerca che suggerisce associazioni di anticorpi con quasi tutte le condizioni neurologiche. Studi precedenti che utilizzano i risultati del Mayo Medical Laboratory hanno dimostrato che una vasta gamma di presentazioni cliniche può essere osservata in coloro che presentano autoanticorpi positivi.14,-16 Tuttavia, queste indagini non riportano una definizione gold standard per le malattie paraneoplastiche; pertanto, le caratteristiche del test per i diversi tipi di presentazione clinica non sono chiare. Inoltre, gli alti tassi di positività nel controllo e nei pazienti neurologicamente asintomatici con cancro suggeriscono il potenziale per alti tassi di falsi positivi come dimostrato in questo studio. Lo sviluppo di pannelli paraneoplastici che sono mirati a specifici tipi di presentazioni cliniche è una strategia praticabile per mitigare queste limitazioni. I pannelli per la miastenia gravis e la sindrome miastenica di Lambert-Eaton esistono già, ma i pannelli per l’encefalite, la neuropatia autonoma subacuta, la neuronopatia sensoriale e la sindrome della persona rigida sono esempi di pannelli che sono necessari per sostituire gli attuali pannelli onnicomprensivi. Mentre Mayo Medical Laboratory offre pannelli per l’encefalopatia, l’epilessia, la demenza, la dismotilità gastrointestinale e la disautonomia, la differenza principale tra i pannelli è quali anticorpi sono direttamente valutati e quali sono solo test di riflesso. Nuovi pannelli che sono progettati per scenari clinici specifici possono ridurre il rischio di risultati falsi positivi.
A differenza degli studi precedenti, abbiamo anche valutato per i predittori clinici di risultati vero-positivi e per le associazioni di falsi positivi su test a valle. Abbiamo trovato che solo 2 predittori erano significativamente associati a risultati vero-positivi. Un tipo di presentazione probabile aveva un OR vicino a 60, mentre una presentazione ambulatoriale aveva un OR di ≈2. Pertanto, i medici dovrebbero concentrarsi sull’ordinazione di questi test nelle presentazioni cliniche appropriate piuttosto che su altri fattori a livello del paziente. Abbiamo scoperto che i risultati vero-positivi sono associati a molti test diagnostici e trattamenti a valle rispetto ai falsi positivi. Allo stesso modo, i falsi positivi sono associati a molti test diagnostici e trattamenti a valle rispetto ai veri negativi, anche se la differenza è significativa solo per la TAC del torace. Questi risultati suggeriscono che i medici possono distinguere in qualche misura i risultati vero-positivi da quelli falso-positivi, ma che i risultati falso-positivi probabilmente portano ad alcune cascate diagnostiche a valle. Queste cascate possono portare a più test e trattamenti non necessari.17,18 Sono necessari futuri studi più ampi per determinare se l’aumento dei test e dei trattamenti porta a danni a valle.
I 6 autoanticorpi che sono più frequentemente positivi hanno tutti motivi potenziali per non essere inclusi in un grande pannello per la malattia paraneoplastica. Gli anticorpi del muscolo striato sono i risultati falsi positivi più frequenti nella nostra popolazione. Inoltre, non è chiaro quali presentazioni neurologiche siano associate a questo anticorpo oltre alla miastenia gravis, per la quale altri anticorpi hanno caratteristiche di test molto migliori. Mentre gli anticorpi positivi del muscolo striato sono più utili nell’indicare il potenziale per un timoma in quelli con miastenia gravis,15 i pazienti con questa condizione sono già sottoposti a screening di routine per questo tumore.19,20 Quindi, un semplice approccio per limitare i falsi positivi potrebbe essere quello di rimuovere completamente questo anticorpo dai pannelli paraneoplastici. Anche gli anticorpi dei canali del calcio di tipo P/Q e N sono frequenti falsi positivi. Mentre questi anticorpi sono ben noti per essere associati alla sindrome miastenica di Lambert-Eaton, le associazioni con altre presentazioni neurologiche sono molto meno chiare. Tassi di positività comparabili in popolazioni con sintomi neurologici, controlli sani e pazienti neurologicamente asintomatici con cancro sollevano dubbi sulla loro utilità.16 Gli autori suggeriscono persino cautela nell’interpretare i risultati a basso e medio titolo anche se solo il 3% dei risultati positivi che presentano sono ad alto titolo. Allo stesso modo, gli anticorpi dei recettori gangliari dell’acetilcolina sono spesso falsi positivi e hanno tassi di positività comparabili in popolazioni con sintomi neurologici, controlli sani e pazienti neurologicamente asintomatici con cancro.14 Anche la specificità della presentazione neurologica (neuropatia autonoma subacuta) diminuisce notevolmente al diminuire del titolo. Inoltre, gli anticorpi dei canali del potassio azionati dal voltaggio senza gli anticorpi a LGI1 e CAPR2 non sono associati alla malattia autoimmune.21 La sostituzione del test per gli anticorpi dei canali del potassio azionati dal voltaggio con il test per gli anticorpi a LGI1 e CAPR2 probabilmente ridurrebbe il tasso di positività della metà. Infine, gli anticorpi del recettore dell’acetilcolina muscolare sono frequenti falsi positivi e hanno dimostrato di essere associati solo alla miastenia gravis.22,23 Il test con questo anticorpo dovrebbe essere limitato a quelli con presentazioni simili alla miastenia gravis e dovrebbe includere il test di riflesso agli anticorpi MUSK se negativi. Non è chiaro se il test del pannello paraneoplastico per i pazienti con presentazioni di miastenia gravis si verifichi in altre sedi, ma la cura ottimale sarebbe quella di concentrarsi sull’anticorpo del recettore dell’acetilcolina muscolare e sul test MUSK in questi pazienti. Data l’evidenza attuale, il pannello paraneoplastico Mayo potrebbe essere notevolmente migliorato rimuovendo gli anticorpi con i 6 più alti tassi di positività e limitando il test di questi anticorpi a specifiche presentazioni cliniche come la sindrome miastenica di Lambert-Eaton, la neuropatia autonoma subacuta e la miastenia gravis. Il test degli anticorpi del muscolo striato non ha un chiaro ruolo attuale, e il test degli anticorpi del potassio voltaggio-gettato dovrebbe essere sostituito con anticorpi più specifici.
Le limitazioni includono il disegno retrospettivo della coorte, che richiede l’estrazione delle cartelle cliniche e giudizi sui tipi di presentazione clinica e sulle categorie dei risultati dei test. Abbiamo mitigato questi potenziali problemi richiedendo a 2 medici di eseguire queste valutazioni con un elevato accordo e risolvendo le differenze attraverso il consenso. Gli investigatori non erano ciechi ai risultati degli anticorpi nel determinare le categorie dei risultati dei test perché una sindrome nota per essere associata all’anticorpo era un criterio per i veri positivi. Eliminare questo criterio avrebbe solo aumentato la proporzione di falsi positivi. Le piccole dimensioni dello studio attuale limitano la nostra capacità di determinare i predittori clinici dei veri positivi e le associazioni dei falsi positivi sui test a valle. Tuttavia, nonostante questa limitazione, abbiamo trovato associazioni significative. Allo stesso modo, la piccola dimensione del campione limita le conclusioni definitive sulle caratteristiche del test diagnostico del pannello paraneoplastico Mayo, in particolare per i singoli anticorpi. La generalizzabilità di questi risultati ad altre impostazioni pratiche non è chiara e richiede ulteriori studi. La mancanza di una definizione standard di consenso della malattia paraneoplastica è un potenziale problema; tuttavia, altri ricercatori hanno utilizzato una definizione simile e hanno trovato risultati comparabili. Allo stesso modo, non esiste un consenso su quali presentazioni cliniche siano associate alle malattie paraneoplastiche. Nonostante questo fatto, abbiamo trovato solo 2 veri positivi tra i pazienti che abbiamo classificato come possibili o altri tipi di presentazione. La breve durata del follow-up di questo studio, una media di 1,3 anni, può aver portato a una sottostima della rilevazione del cancro, che può avvenire diversi anni dopo. La nostra definizione di veri positivi è stata progettata per sbagliare nel categorizzare i risultati dei test positivi come veri positivi rispetto ai falsi positivi per fornire la valutazione più generosa delle caratteristiche diagnostiche del pannello paraneoplastico Mayo. Nonostante la nostra definizione, la proporzione di falsi positivi era alta. Allo stesso modo, i falsi negativi possono includere quelli con un disturbo autoimmune sconosciuto, anche se la proporzione in questa categoria era bassa. Le caratteristiche diagnostiche dei singoli autoanticorpi variano notevolmente. Per esempio, tutti i risultati positivi degli anticorpi ANNA-1 e GAD65 erano veri positivi, anche se i numeri erano piccoli. Non siamo stati anche in grado di determinare le caratteristiche diagnostiche degli anticorpi rilevati da test basati su cellule perché nessuno di questi anticorpi era positivo nel nostro campione. I nostri risultati riguardano la valutazione degli autoanticorpi paraneoplastici del siero Mayo. Altri laboratori con test paraneoplastici hanno probabilmente caratteristiche di test diverse in base agli anticorpi inclusi nei loro pannelli. Inoltre, il pannello paraneoplastico Mayo include solo un sottoinsieme di tutti gli anticorpi paraneoplastici, ciascuno con le proprie caratteristiche di test diagnostico.
Il pannello paraneoplastico Mayo è stato ordinato frequentemente, per lo più con il coinvolgimento del neurologo, e aveva un alto tasso di positività. Dei casi positivi, la maggior parte erano falsi positivi. L’analisi di un pannello composto da un gran numero di autoanticorpi progettati per molte presentazioni cliniche diverse ha portato a conseguenze indesiderate, tra cui un’alta percentuale di falsi positivi, l’indicazione creep, e l’analisi di anticorpi che non sono associati con la presentazione clinica specifica di ogni paziente. Sono necessari interventi per migliorare i pannelli attuali e aiutare i medici a ordinarli nel contesto clinico appropriato.