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Iron repletion

Iron repletion ha dimostrato di diminuire la morbilità in quelli con sanguinamento uterino pesante, malattia infiammatoria intestinale, malattia renale cronica, cancro e chemioterapia indotta anemia, insufficienza cardiaca, telangiectasia emorragica ereditaria, chirurgia bariatrica, il pre-, peri- e periodi post-operatori e in pazienti critici. E ‘quindi ragionevole dedurre che in assenza di danno, un beneficio simile a gravidi carenti di ferro sarebbe stato osservato portando alla conclusione credibile che, data l’assenza di dati prospettici di qualità dei risultati, dovremmo sbagliare sul lato di rifornimento fino a quando tali dati sono disponibili. Questa conclusione è inoltre supportata da uno studio di 2400 donne urbane cinesi che ha riferito che fino al 45% dei neonati erano carenti di ferro nonostante l’integrazione orale. Il fabbisogno di ferro aumenta drammaticamente in gravidanza per adattarsi all’espansione del volume dei globuli rossi, alla crescita del feto e della placenta, più qualsiasi perdita di sangue prevista o imprevista al momento del parto. Questo è di particolare importanza se un taglio cesareo è richiesto. L’evidenza pubblicata afferma che il fabbisogno giornaliero di ferro aumenta da 0,8, 4-5 a 6 mg/giorno nel primo secondo e terzo trimestre rispettivamente (Fig. 1). Si stima che il fabbisogno di ferro in gravidanza possa superare i 1000 mg, con 500 mg necessari per l’espansione dei globuli rossi, 300-350 mg per lo sviluppo del feto e della placenta, con perdite variabili al momento del parto.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che l’incidenza mondiale di anemia della gravidanza si avvicina al 50%. Definisce l’anemia della gravidanza come un livello di emoglobina inferiore a 11 g/dL, o ematocrito < 33%, in qualsiasi momento durante la gravidanza con il CDC che definisce l’anemia della gravidanza come Hb < 11 g/dL, o ematocrito < 33% durante il primo e terzo trimestre e meno di 10.5 g/dL, o un ematocrito < 32% nel secondo trimestre.

Lo standard attuale per la carenza di ferro è il ferro orale somministrato come due o tre compresse da 325 mg contenenti circa 50-65 mg di ferro elementare al giorno. L’acido gastrico è necessario per coniugare il ferro in aminoacidi, zuccheri e vitamina C che protegge il ferro elementare dalla conversione in idrossido ferrico nel duodeno prossimale. Questo sarebbe inassorbibile a causa delle massicce secrezioni alcaline del pancreas necessarie per un assorbimento normale. Parenteticamente, questa informazione mitiga l’uso nelle gravide che hanno subito una chirurgia bariatrica con procedure di bypass roux-en-Y o biliopancreatico. Una varietà di altre formulazioni come il ferro eme polipeptidico, enterico rivestito e a rilascio temporizzato, apparentemente progettato per aumentare la tollerabilità, sono stati confrontati al solfato ferroso senza alcun miglioramento della tossicità e con un’efficacia equivalente.

Il ferro orale è poco costoso, facilmente disponibile e facile da ottenere. Tuttavia, più del 70% di coloro a cui viene prescritto, si lamentano di significative perturbazioni gastrointestinali che includono gusto metallico, irritazione gastrica, e peggioramento della stitichezza con conseguente scarsa aderenza (Fig. 2). Questi sintomi sono particolarmente onerosi perché la stitichezza è diffusa in gravidanza a causa del rapido aumento dei livelli di progesterone che rallenta il transito intestinale, e l’utero che si allarga preme posteriormente sul retto. A complicare ulteriormente l’uso del ferro per via orale ci sono prove pubblicate di recente che dimostrano un aumento dei livelli sierici di epcidina per circa 48 ore dopo l’ingestione di una compressa di ferro (che compromette l’assorbimento e il rilascio del ferro). L’epcidina, la proteina di regolazione del ferro sintetizzata a livello epatico, diminuisce l’assorbimento del ferro a livello dell’epitelio intestinale e il rilascio dai macrofagi circolanti carichi di ferro. Prove di supporto pubblicate di recente utilizzando solfato ferroso orale radiomarcato hanno riportato un migliore assorbimento con una singola compressa a giorni alterni rispetto all’uso di solfato ferroso quotidiano o due volte al giorno. Mentre questa graduale reintegrazione può essere sufficiente in un individuo che non è incinta, la necessità in gravidanza è più urgente. Non è credibile aspettarsi una rapida e clinicamente significativa rifornimento di ferro, essenziale per il feto in via di sviluppo, con una piccola dose di ferro orale.

L’ulteriore supporto all’inadeguatezza del ferro orale in molte donne gravide è l’evidenza pubblicata che un livello di ferritina inferiore a 15 ng/ml nella madre compromette lo stato del ferro del feto in crescita i cui requisiti di ferro per il normale sviluppo del cervello sono massimi dalla settimana 34. Le linee guida attuali non raccomandano lo screening di routine per la carenza di ferro nei neonati. Tuttavia, le linee guida attuali non raccomandano nemmeno lo screening prenatale di routine e l’integrazione per la carenza di ferro in assenza di anemia. Queste questioni preoccupanti mettono in discussione l’attuale paradigma della terapia orale di ferro in prima linea nelle donne incinte da moderatamente a gravemente anemiche dopo il primo trimestre e suggeriscono che la via parenterale può essere un’opzione preferita.

L’uso del ferro endovenoso in gravidanza rimane sporadico nella migliore delle ipotesi. Mentre il ferro endovenoso ha dimostrato di essere quasi uniformemente sicuro ed efficace, con gravi eventi avversi estremamente rari, numerosi studi pubblicati, indipendentemente da quale delle formulazioni di ferro endovenoso attualmente disponibili viene utilizzato, le raccomandazioni per il suo utilizzo variano notevolmente. Il 2008 ACOG Practice Bulletin raccomanda ferro per via endovenosa nel “raro paziente che non può tollerare o non prenderà dosi modeste di ferro orale” con l’avvertenza che i pazienti con grave malassorbimento possono beneficiare di ferro parenterale. In contraddizione, le linee guida del Regno Unito 2012 afferma che “il ferro parenterale dovrebbe essere considerato dal secondo trimestre in poi e durante il periodo post-partum per le donne con carenza di ferro confermato che non rispondono o sono intolleranti al ferro orale”. E, in una recente revisione del trattamento dell’anemia in gravidanza, Achebe e Gafter-Gvili raccomandano il ferro endovenoso per le pazienti intolleranti al ferro orale del secondo e terzo trimestre, le gravide del secondo trimestre con concentrazioni di emoglobina inferiori a 10,5 g/dl e in tutte quelle del terzo trimestre con anemia da carenza di ferro. India, non ha raccomandazioni a livello nazionale relative all’uso di ferro per via endovenosa, anche se alcuni degli stati, tra cui Karnataka, dove ha avuto luogo questa conferenza, raccomandano il suo uso in determinate circostanze. Non ci sono linee guida esistenti per il trattamento delle donne incinte non anemiche e carenti di ferro.

Il successo dell’uso del ferro per via endovenosa in gravidanza non è nuovo. Nel 1964 e nel 1973, due diversi studi di ferro per via endovenosa in gravidanze carenti di ferro hanno riportato la sicurezza e l’efficacia in più di 2500 donne incinte, di un dosaggio sostitutivo completo con ferro destrano in un unico ambiente. Un’efficacia quasi onnipresente è stata osservata senza alcun evento avverso grave. Tuttavia, più di 50 anni dopo, il primo studio prospettico degli Stati Uniti sul ferro endovenoso in gravidanza è stato recentemente pubblicato. Settantaquattro intolleranti al ferro orale, secondo e terzo trimestre carenti di ferro gravidi sono stati interrogati per intolleranza al ferro orale, e se presente, sono stati trattati con ferro per via endovenosa. Tutti hanno ricevuto 1000 mg di destrano di ferro a basso peso molecolare in 250 ml di soluzione fisiologica normale in 1 h senza premedicazione, a meno che le allergie ai farmaci multipli o asma era presente. In questo caso, methylprednisolone è stato somministrato prima della dose di prova. Quindici minuti dopo una dose di prova, il resto è stato infuso sul saldo di 1 h e non sono stati osservati eventi avversi gravi. Gli arruolati sono stati chiamati a uno, due e 7 giorni per valutare le reazioni ritardate. Quattro settimane dopo l’infusione o dopo il parto, sono state misurate le concentrazioni di emoglobina e i parametri del ferro. Cinquantotto di 73 donne sono state interrogate sulla crescita dell’intervallo e lo sviluppo dei loro bambini. Le concentrazioni medie pre- e post-emoglobina erano 9.7 e 10.8 g/dL (P < 0.00001) e ferritina di 14.5 e 126.3 ng/mL (P < 0.000001) rispettivamente. Mentre sei pazienti hanno sperimentato reazioni transitorie di infusione minori, che si sono risolte tutte senza terapia, non sono stati osservati eventi avversi gravi. Erano disponibili i dati di 58 neonati di età compresa tra 3 mesi e 3 anni. Uno ha riportato un ritardo nello sviluppo che si è risolto entro 11 mesi, i restanti 57 sono stati riportati come normali. A nessuno è stata diagnosticata una carenza di ferro. Gli autori hanno concluso che il ferro endovenoso ha meno tossicità e, coerentemente con la preponderanza delle prove pubblicate, è più efficace del ferro orale, sostenendo lo spostamento del suo uso più vicino alla terapia di prima linea.

Questi dati supportano uno studio osservazionale precedentemente pubblicato dallo stesso gruppo di 189 consecutivi, non selezionati, intolleranti al ferro orale secondo e terzo trimestre gravidi che hanno ricevuto 1000 mg di destrano di ferro a basso peso molecolare in 1 h . Le concentrazioni di emoglobina sono aumentate di 1-1,9 g/dl nel 58% e di più di 2 g nel 24%. L’anemia si è risolta nel 95%. Non sono stati osservati eventi avversi gravi. Gli autori hanno concluso che una dose grande, singola e rapidamente somministrata di destrano di ferro a basso peso molecolare per via endovenosa era efficace, sicura e conveniente. Un recente studio internazionale prospettico, in aperto, randomizzato e controllato ha confrontato il carbossimaltosio ferrico con il ferro orale. Più partecipanti allo studio hanno raggiunto la correzione con la formulazione endovenosa senza i frequenti effetti collaterali gastrointestinali visti nel braccio del ferro orale. In un altro confronto prospettico tra ferro destrano a basso peso molecolare e carbossimaltosio ferrico, gli autori hanno riportato un aumento dell’emoglobina di 2,34-2,57 g/dl a 4 settimane senza eventi avversi gravi in entrambi i gruppi e hanno concluso che entrambe le formulazioni sono efficaci e sicure, con basso rischio di eventi avversi.

Non è compito di questa revisione fornire un compendio esaustivo della litania di prove pubblicate sul ferro endovenoso in gravidanza. Tuttavia, gli esempi illustrativi forniti sono coerenti con la preponderanza schiacciante dei dati pubblicati a sostegno della sicurezza e dell’efficacia di tutte le formulazioni di ferro per via endovenosa nella correzione della carenza di ferro nelle gravidanze. Un risultato coerente in quasi tutte le prove pubblicate è l’assenza di gravi eventi avversi. Perché allora c’è una tale resistenza a incorporare l’uso precoce del ferro per via endovenosa nel paradigma di trattamento della carenza di ferro in gravidanza tra ostetrici e ginecologi? La risposta potrebbe essere che il folklore della paura di gravi eventi avversi, che includono l’anafilassi, insieme al fatto che a nessuna formulazione di ferro per via endovenosa è stata assegnata la massima valutazione di sicurezza dalla FDA scoraggia gli ostetrici che già lottano in un ambiente litigioso (in particolare negli Stati Uniti). L’errata interpretazione delle reazioni minori all’infusione come una grave ipersensibilità ne mitiga ulteriormente l’uso. Le vecchie formulazioni di ferro per via endovenosa costituite da destrano di ferro ad alto peso molecolare, che non sono più disponibili, sono state associate a un’incidenza di ipersensibilità grave del 1-3%. Mentre il saccarosio di ferro e il gluconato ferrico sono sicuri ed efficaci, i loro nuclei di carboidrati più piccoli legano il ferro elementare meno strettamente e precludono la somministrazione di dosi superiori a 200-300 mg in una singola impostazione a causa del rilascio di maggiori quantità di ferro libero labile. Le formulazioni più recenti negli Stati Uniti, in Europa e in Asia, che comprendono ferro destrano a basso peso molecolare, carbossimaltosio ferrico, ferumoxytol e isomaltoside di ferro, sono in grado di essere somministrate come dose sostitutiva completa in una breve visita singola di 15-60 minuti come risultato di nuclei di carboidrati complessi che legano il ferro elementare più strettamente, limitando la quantità di ferro libero labile. Queste formulazioni sono associate a una minore incidenza di reazioni all’infusione rispetto al saccarosio di ferro o al gluconato ferrico e hanno un’incidenza molto più bassa di eventi avversi gravi, con un’incidenza stimata di tali eventi gravi inferiore a 1:250.000 dosi.

Queste conclusioni composite sono parallele ai risultati di una grande meta-analisi di 103 studi che comprendono oltre 10.391 pazienti che sono stati trattati con ferro per via endovenosa rispetto a 4044 che hanno ricevuto ferro orale, 1329 senza ferro, 3335 placebo e 155 trattati con ferro intramuscolare. In questa vasta popolazione, 935 donne erano incinte e altri 748 peripartum. Parenteticamente, il ferro intramuscolare è doloroso, richiede iniezioni multiple, macchia la natica ed è stato associato a sarcomi glutei e quindi dovrebbe essere evitato. Nel complesso, anche se non comuni, le reazioni all’infusione sono state osservate con il ferro per via endovenosa anche se non c’è stato un aumento degli eventi avversi gravi con il ferro per via endovenosa rispetto ai controlli, compreso il placebo (95% CI 0,93-1,17, 97 trial I2 = 9%). Nessuna differenza nella sicurezza o efficacia è stata riportata tra qualsiasi delle formulazioni studiate, coerente con tutti gli studi prospettici, intra-istituzionali retrospettivi e meta-analisi.