Similitudini e differenze nel fenotipo clinico dell’emofilia A e B
I numerosi episodi di sanguinamento che gli individui con grave emofilia sperimentano possono portare a disabilità a lungo termine. Le emorragie articolari ricorrenti possono provocare una grave artropatia, atrofia muscolare, pseudo-tumori, e portare a dolore cronico e mobilità compromessa che spesso richiede interventi chirurgici e artroplastiche per migliorare la funzione articolare. L’HA e l’HB presentano caratteristiche cliniche simili; tuttavia, diversi studi hanno riportato possibili differenze nella frequenza delle emorragie e nel consumo di fattori14 , nei punteggi clinici15 e nella necessità di interventi chirurgici ortopedici.16,17
La possibile diversa evoluzione clinica dell’HB fu inizialmente suggerita nel 1959 da Quick18 e si basava su 24 casi di HB che aveva studiato personalmente. Egli osservò che l’HB, anche nella sua forma più grave, può essere meno inabilitante e invalidante dell’HA, e che questa differenza era particolarmente pronunciata dopo l’adolescenza. Va tenuto presente, tuttavia, che storicamente, in alcuni studi, l’HB grave è stato definito con un FIX <2% che potrebbe contribuire a una tendenza al sanguinamento meno grave rispetto all’HA, solitamente definito con un FVIII <1%. Tuttavia, quarant’anni dopo Quick, uno studio retrospettivo che riporta le caratteristiche demografiche, i ricoveri ospedalieri e le cause di morte dei pazienti con emofilia è stato condotto in Scozia da Ludlam et al.19 Essi hanno studiato retrospettivamente 282 pazienti con emofilia nel periodo tra il 1980 e il 1994 che sono stati trattati prevalentemente con una terapia on-demand. Gli autori hanno riscontrato un tasso inferiore di ricoveri ospedalieri per i pazienti con HB a tutti i livelli di gravità, suggerendo che questi individui hanno un fenotipo di sanguinamento più lieve rispetto ai pazienti HA.
Risultati coerenti con questi sono stati ottenuti negli Stati Uniti alcuni anni dopo in uno studio trasversale condotto tra maggio 1998 e maggio 2002.20 I dati raccolti da 4.343 maschi con emofilia di età compresa tra i 2 e i 19 anni comprendevano età, frequenza di sanguinamento, storia familiare, stato assicurativo, procedure ortopediche, uso di profilassi, età alla diagnosi e alla prima visita al centro di trattamento dell’emofilia (HTC), frequenza delle visite, tipo di emofilia, stato degli inibitori, razza/etnia, indice di massa corporea. Gli autori hanno evidenziato il fatto che, nel complesso, gli individui con HB hanno costantemente riportato meno episodi di sanguinamento, indipendentemente dall’età o dalla gravità. È interessante notare che tra gli individui con moderata carenza di fattori, quelli affetti da HA avevano un maggior grado di limitazione del range di movimento rispetto alle persone con HB.
Un sondaggio condotto nel 2006 volto a descrivere l’uso della profilassi nei pazienti di tutte le età e gravità con HA o HB in Canada ha anche mostrato alcune differenze tra il trattamento HA e HB.21 I dati su 2.663 individui (2.161 emofilia A, 502 emofilia B), sono stati restituiti da 22 HTC canadesi, per un totale del 98% della popolazione emofilia del Canada. Confrontando l’uso della profilassi, gli autori hanno riferito che il 32% dei pazienti con HB grave stava ricevendo la profilassi rispetto al 69% dei pazienti con HA grave. Tuttavia, non è chiaro se questa differenza sia il risultato di una differenza reale o percepita nel fenotipo clinico o semplicemente rifletta il tradizionale approccio terapeutico ai pazienti con HB.
Tuttavia, uno studio successivo ha riportato risultati simili. In un progetto volto a costruire un punteggio composito (Hemophilia Severity Score, HSS) per valutare la gravità della malattia, Schulman et al. hanno valutato 100 pazienti affetti da HA (n=67) e HB (n=33).15 Questo era inteso come una misurazione completa della gravità clinica della malattia e prendeva in considerazione il numero di sanguinamenti articolari all’anno, il punteggio ortopedico articolare e il consumo annuale di FVIII. È interessante notare che l’HSS era più alto per l’HA grave che per l’HB grave (mediana=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Questo risultato non è stato replicato in una successiva validazione esterna del punteggio in uno studio più piccolo e monocentrico in Italia. In questo caso, sono stati arruolati 65 pazienti emofilici consecutivi (57 con HA, 8 con HB) e non sono state riscontrate differenze nel punteggio HSS tra HA e HB (mediana=0,87 per HA grave vs. 0,91 nei pazienti con HB grave).22
Un ulteriore studio che ha mostrato indirettamente una possibile differenza nel fenotipo clinico di HA grave rispetto a HB è stato pubblicato alcuni anni dopo. Questo studio caso-controllo monocentrico è stato condotto in Italia per valutare il ruolo del genotipo e del potenziale trombinico endogeno (ETP) come possibili predittori del fenotipo clinico dei pazienti affetti da emofilia grave.3 Gli autori hanno valutato i pazienti con una tendenza al sanguinamento estremamente lieve (n=22) rispetto a quelli con una tendenza al sanguinamento tipica (n=50). In questo studio, la probabilità di avere una forma più lieve della malattia era cinque volte superiore nei pazienti con HB rispetto alle persone affette da HA grave.3
Più recentemente, è stato pubblicato uno studio retrospettivo canadese in un singolo istituto che ha valutato le possibili differenze tra la frequenza di sanguinamento e l’uso di fattore concentrato tra pazienti adulti con HA grave e moderata e HB.14 Sessantotto pazienti con HA (58 gravi, 10 moderati) e 20 pazienti con HB (15 gravi, 5 moderati) sono stati studiati tra il 2001 e il 2003. Sebbene non sia stata osservata alcuna differenza significativa in termini di consumo di fattori tra i due gruppi, 10 dei 68 (14,7%) pazienti con HA hanno subito interventi chirurgici per correggere complicazioni muscoloscheletriche rispetto a solo 1 su 21 (4,7%) nel gruppo di pazienti con HB. Anche gli eventi emorragici sono stati più frequenti nel gruppo HA. Un totale di 2.800 eventi emorragici è stato riportato nel gruppo HA grave (media 16/paziente/anno) mentre 502 emorragie totali sono state riportate tra i pazienti HB gravi (media 11/paziente/anno). La differenza nel numero medio di sanguinamenti all’anno era ancora più pronunciata quando si consideravano i pazienti con carenza moderata di fattori: 4,6 per i pazienti con HA (n=10) e 1,06 per quelli con HB (n=5).
Tuttavia, alcuni anni dopo, uno studio su pazienti pediatrici con HA e HB ha mostrato risultati apparentemente contrastanti;23 nel complesso, questo studio ha mostrato una gravità simile nel fenotipo del sanguinamento durante la fase iniziale della malattia nell’emofilia A e B grave e moderata.
La coorte di pazienti in questa analisi era composta da pazienti consecutivi con HA e HB gravi e moderati dello studio PedNetHaemophilia Registry e da pazienti con HA grave dello studio RODIN. Sono stati inclusi un totale di 582 pazienti con HA grave e 76 con HB grave e non c’è stata alcuna differenza nell’età alla prima esposizione al fattore di coagulazione (0,81 vs. 0,88 anni; P=0,20), nell’età al primo sanguinamento (0,82 vs. 0,88 anni; P=0,36), o nell’età al primo sanguinamento articolare (1,18 vs. 1,20 anni; P=0,59).23 Tuttavia, si deve tenere presente che questo studio differisce sostanzialmente dagli altri per quanto riguarda: a) l’età (popolazione pediatrica vs. adulti); b) uso estensivo della profilassi (gli autori hanno riportato un’intenzione uniforme di trattare con profilassi continua nel 90% dei pazienti nati tra il 1° gennaio 2000 e il 1° gennaio 2010); c) tipo di esiti valutati (caratteristiche del sanguinamento durante la fase iniziale della malattia rispetto al fenotipo di sanguinamento più tardivo e complicazioni muscoloscheletriche). È interessante considerare che per tutti i parametri in questo studio c’era una tendenza non significativa verso un’età più precoce al sanguinamento nei pazienti con HA rispetto a quelli con HB.
Un solido supporto alla diversa frequenza degli episodi di sanguinamento tra i due viene da due recenti studi che reclutavano pazienti con HA e HB, tutti trattati su richiesta, per studi di fase III con prodotti ricombinanti a lunga durata d’azione.24,25 Questi studi hanno mostrato chiaramente che, al momento dell’arruolamento, i tassi di sanguinamento annualizzati nell’anno precedente all’ingresso negli studi erano significativamente maggiori nei pazienti con HA.
Un contributo significativo alla comprensione della possibile diversa evoluzione dell’artropatia emofilica in HA e HB è stato prodotto da Melchiorre et al. nel 2016.26 In questo studio, che includeva per lo più pazienti adulti, gli autori hanno dimostrato che lo score ecografico era significativamente peggiore in HA quando abbinato per età e frequenza di emartrosi. Allo stesso modo, il punteggio clinico della World Federation of Hemophilia nel gruppo HB era più basso, indicando un’artropatia meno grave rispetto ai pazienti HA con un numero totale simile di emartrosi. Inoltre, l’analisi dell’osteoprotegerina circolante (che svolge un ruolo protettivo per l’osso subcondrale) e dell’attivatore del recettore del fattore nucleare-kB e del ligando RANK (coinvolti nell’attivazione degli osteoclasti e nelle erosioni ossee) ha mostrato un profilo più favorevole nei pazienti HB. Risultati coerenti sono stati ottenuti con l’analisi istologica eseguita sul tessuto sinoviale raccolto da questi pazienti. Nel complesso, questi dati hanno confermato un’evoluzione meno grave dell’artropatia nei pazienti con HB e hanno ampliato la nostra comprensione dei meccanismi fisiopatologici alla base del diverso tasso di deterioramento articolare e della gravità della malattia.
I dati pubblicati nel 2018 da Mancuso et al.,27 che riportano uno studio volto allo sviluppo e alla validazione di criteri per definire l’emofilia clinicamente grave (CSH), hanno dimostrato nuovamente che il deficit di FIX è associato a un fenotipo clinico più lieve quando si confrontano pazienti con la stessa attività residua del fattore. In questo studio, gli autori hanno valutato la capacità del FVIII/FIX residuo circolante misurato al momento della diagnosi utilizzando un test di coagulazione a uno stadio per discriminare un fenotipo clinico grave (definito a priori come un punteggio CSH >3). È importante notare che i risultati hanno mostrato una sensibilità di 0,87 per FVIII ma solo di 0,68 (95%CI: 0,43-0,87) per FIX, considerando un cut-off di 1 IU/dL. In questo studio, il 65,5% (156 su 238) dei pazienti con HA grave e il 41,2% (13 su 31) dei pazienti con HB grave avevano un punteggio CSH >3. La maggiore percentuale di pazienti con HA con un punteggio di gravità >3 suggerisce anche in questa coorte di pazienti il possibile fenotipo più lieve nei pazienti con HB. Tra i pazienti con malattia grave, la probabilità di avere una forma clinicamente più grave di sintomi di sanguinamento in HA era 2,63 (95%CI: 1,23, 5,64). Questi risultati sono stati recentemente confermati anche in uno studio su pazienti con HA e HB con malattia lieve.28