Discussione
Il presente studio mostra che il tasso di MACE era significativamente più alto nel gruppo clopidogrel rispetto al gruppo aspirina dopo un anno di follow-up. I pazienti su clopidogrel avevano un rischio più alto di ictus ricorrente e AMI rispetto a quelli su aspirina. Tuttavia, il rischio di morte era simile sia nei pazienti su clopidogrel o aspirina.
Il più alto tasso di MACE nel gruppo clopidogrel era inaspettato. Lo studio CAPRIE ha riportato che i pazienti trattati con clopidogrel avevano un rischio inferiore di eventi vascolari compositi (ictus ischemico, IMA o morte) rispetto all’aspirina (5,32% vs 5,83%), con una riduzione del rischio relativo (RRR) dell’8,7% a favore del clopidogrel (95% CI = 0,3-16,5, p 0,043). Tuttavia, questo risultato potrebbe essere dovuto all’azione del clopidogrel che ha conferito l’efficacia più significativa principalmente nel sottogruppo di pazienti con malattia arteriosa periferica (PAD) con riduzione del rischio relativo (RRR) del 23,8% (95% CI = 8,9-36,2, P<0,01), ma non nei sottogruppi di ictus e AMI . Circa il 33% dei pazienti con PAD sono stati reclutati nello studio CAPRIE per sollevare la possibilità che il clopidogrel sembrava essere di maggiore beneficio rispetto all’aspirina nei risultati complessivi. Anche se il numero di pazienti con PAD non è stato ben documentato nel presente studio, dovrebbe essere basso poiché la prevalenza di PAD è molto più bassa in Asia che nei paesi occidentali. La prevalenza di PAD in Taiwan è di circa il 7,2% come precedentemente riportato.
Le ragioni per cui l’aspirina potrebbe avere una maggiore efficacia rispetto al clopidogrel nel presente studio potrebbe essere multifattoriale. In primo luogo, c’è una possibilità di resistenza al clopidogrel nel nostro soggetto di studio. La resistenza antipiastrinica nei pazienti con ictus ischemico è emerso come un focus di interesse negli ultimi anni. Sia clopidogrel e aspirina potrebbe avere una resistenza o non-responsività causando il fallimento del trattamento in pazienti con ictus ischemico. La resistenza all’aspirina potrebbe essere legata a polimorfismi genetici di COX-1, COX-2 o trombossano A2 sintasi, mentre la resistenza al clopidogrel potrebbe essere dovuta a polimorfismi del recettore P2Y12, enzimi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19, o ABCB1. Non ci sono stati studi precedenti per confrontare i polimorfismi genetici dell’aspirina nella popolazione asiatica e caucasica. Tuttavia, i polimorfismi genetici di clopidogrel in asiatici, in particolare nella popolazione cinese, è segnalato per essere superiore a quello caucasico. I portatori dell’allele CYP2C19 loss-of-function rappresentano il 50% al 60% della popolazione cinese, mentre rappresentano il 15% al 30% dei caucasici. I portatori di questo allele avranno un povero tasso metabolico di clopidogrel. Questo potrebbe conferire un rischio maggiore di resistenza al clopidogrel nel nostro soggetto di studio. Un recente studio di meta-analisi ha riportato che la prevalenza di alta reattività piastrinica in trattamento (HTPR), che è associata con l’efficacia della terapia antipiastrinica in pazienti con ictus ischemico o TIA, su aspirina era 23% (95% CI: 20-28%) e su clopidogrel era 27% (95% CI: 22-32%) . Ciò dimostra che l’aspirina potrebbe essere un po’ più efficace del clopidogrel per la terapia antipiastrinica nella prevenzione secondaria dell’ictus.
Inoltre, oltre alle sue proprietà antipiastriniche, l’aspirina mostra anche un beneficio farmacologico nel ridurre il danno vascolare attraverso il suo effetto antiossidante attraverso l’inibizione della perossidazione lipidica e il danno al DNA per ridurre la generazione di radicali liberi *OH . L’aspirina ha anche effetti antinfiammatori inibendo la cicloossigenasi per ridurre la progressione del danno vascolare nei pazienti con malattie cardiovascolari e cerebrovascolari.
Nel presente studio, i tassi di MACE per aspirina e clopidogrel sono rispettivamente 30,3% e 45,4%. Essi sono sostanzialmente più alti di quelli riportati negli studi precedenti che mostrano i tassi di MACE intorno al 10% per entrambi gli agenti antipiastrinici. Lo studio di Lee et al (2014) ha anche riportato tassi più elevati di MACE, era 23,7% per clopidogrel e 38% per l’aspirina. Anche se questo studio ha anche utilizzato lo stesso database di Taiwan NHID, i criteri di inclusione era completamente diverso come l’obiettivo era quello di confrontare l’inizio clopidogrel vs aspirina re-initiation per la riduzione del rischio vascolare tra i pazienti con ictus ischemico e resistenza all’aspirina. Quindi, il risultato di questo studio ha favorito il clopidogrel rispetto alla reinizializzazione dell’aspirina per la riduzione dei tassi di MACE.
Un altro studio utilizzando Taiwan Stroke Registry (TSR) ha trovato risultati diversi. Anche se questo studio applicando TSR non ha misurato il tasso di MACE, i tassi di ictus ricorrente erano abbastanza bassi, 3,46% per l’aspirina e 3,79% per clopidogrel . Il programma TSR è un progetto finanziato dal governo di 64 centri ictus negli ospedali accademici e comunitari di Taiwan (la maggior parte degli ospedali terziari). I dati TSR sono stati riconosciuti come rappresentativi della popolazione nazionale di ictus nel NHIRD . Tuttavia, NHIRD in realtà copre la popolazione dei servizi ambulatoriali e di degenza degli ospedali locali e primari di Taiwan, ma non solo quelli terziari. Quindi, le caratteristiche e gli esiti dei pazienti tra questi due database potrebbero essere diversi. Tuttavia, la ragione per i tassi più elevati di MACE nel presente studio rimane da esplorare ulteriormente con analisi più dettagliate di grandi basi di dati tra NHIRD e TSR.
Un’altra questione nel presente studio era circa il profilo di sicurezza di aspirina e clopidogrel. Anche se il rischio di emorragia intracerebrale era simile tra i due gruppi, l’emorragia gastrointestinale era più comunemente riscontrata nei pazienti in clopidogrel rispetto a quelli in aspirina. Ciò ha mostrato una contraddizione con gli studi precedenti. Tuttavia, non abbiamo potuto affrontare le ragioni dietro questo risultato. Questo risultato, insieme ai tassi più elevati di MACE tra il gruppo clopidogrel nel presente studio, potrebbe riflettere le lacune tra la pratica del mondo reale e gli studi clinici.
Nel presente studio, abbiamo usato dati del mondo reale derivati dalla pratica del mondo reale che sono più in accordo con la condizione del mondo reale, non sotto la selezione più rigorosa della popolazione di studio in studi controllati randomizzati (RCT). Pertanto, l’efficacia e la sicurezza degli antipiastrinici potrebbero dare risultati diversi. I dati del mondo reale e l’evidenza del mondo reale (RWE) sono sempre più riconosciuti di valore nelle decisioni di assistenza sanitaria. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti utilizza i dati del mondo reale e l’RWE per monitorare la sicurezza post-market e gli eventi avversi dei farmaci, nonché per prendere decisioni normative. Anche gli sviluppatori di prodotti medici utilizzano i dati del mondo reale e l’RWE per supportare i trial clinici e gli studi osservazionali per produrre nuovi approcci terapeutici innovativi.
Grazie alla sua efficacia, al basso costo e alla disponibilità in tutto il mondo, l’aspirina è ancora raccomandata come agente antipiastrinico di prima linea per la prevenzione secondaria dell’ictus. Tuttavia, l’analisi farmaco-economica di aspirina contro clopidogrel finora a favore di clopidogrel basato sui dati derivati dal trial CAPRIE. Il rapporto costo-efficacia di entrambi i farmaci dovrebbe anche essere ulteriormente ridefinito utilizzando RWE. Sulla base dei nostri risultati, oltre alla nozione che l’aspirina ha un costo molto più basso di clopidogrel, suggeriamo che l’efficacia dell’aspirina è superiore a clopidogrel per ictus ischemico sulla prevenzione MACE. Risultati derivati dal presente studio possono essere di valore per assistere i medici nel prendere la decisione di scegliere l’agente antipiastrinico più appropriato per un migliore risultato a lungo termine.
Ci sono diverse limitazioni nel presente studio. In primo luogo, questo è uno studio di coorte retrospettivo con la decisione clinica per la scelta di aspirina o clopidogrel non erano ben documentati. In secondo luogo, anche con PS corrispondente, potrebbero ancora esistere errori intrinseci tra cui fattori confondenti associati a profili di salute altamente variabili e l’uso concomitante di una varietà di farmaci diversi da agenti antipiastrinici. Queste variabili potrebbero influenzare la sicurezza e l’efficacia degli agenti antipiastrinici e la propensione a sviluppare MACE. In terzo luogo, i risultati derivati dal presente studio potrebbero non essere applicabili ad altre razze, dal momento che questo studio era principalmente su pazienti di etnia cinese. Quarto, non c’erano eventi avversi disponibili dal database per arricchire il profilo di sicurezza di entrambi gli antipiastrinici utilizzati. Quindi, questo problema non può essere discusso ulteriormente. Infine, il presente studio copre un periodo di follow-up di solo 1 anno per determinare il rischio di MACE. Il follow-up per un periodo più lungo è probabile che rafforzi l’apparente differenza nel rischio a lungo termine di sviluppare MACE tra 2 popolazioni di pazienti che assumono aspirina e clopidogrel per la prevenzione secondaria dell’ictus.