Outcome and toxicity assessment of feline small cell lymphoma: 56 cases (2000-2010)

Results

Fifty-six cats were identified with confirmed small cell lymphoma during the study period (Table 1). Sei di questi casi sono stati identificati all’HAVC, mentre i restanti sono stati identificati attraverso il MJR-VHUP.

I reclami iniziali più comuni includevano vomito, perdita di peso (n = 24 (21,6%)] e anoressia (n = 22 (19,8%)]. Quarantacinque gatti (80,3%) hanno avuto una storia cronica di segni clinici e 33 gatti (58,9%) hanno ricevuto qualche tipo di trattamento di supporto prima della diagnosi. I farmaci di supporto più comuni includevano antibiotici orali diversi dal metronidazolo (n = 18), metronidazolo (n = 18) o una dieta di prova (n = 9). Nove pazienti hanno ricevuto steroidi prima della diagnosi (prednisone o budesonide: n = 7, steroide iniettabile: n = 2). Ventuno gatti (37,5%) avevano più di un segno clinico al momento della diagnosi e 22 (39,2%) hanno ricevuto più di un trattamento di supporto prima della diagnosi (Tabella 1).

I risultati dell’emocromo completo e delle analisi biochimiche del siero erano disponibili per 53 (94,6%) gatti. Quarantuno (73,2%) gatti avevano i risultati delle analisi delle urine disponibili per la valutazione. I risultati dell’ecografia addominale, le radiografie del torace, il test del virus della leucemia felina (FeLV) (n = 23 (41,1%)) e del virus dell’immunodeficienza felina (FIV) erano anche disponibili per la maggior parte dei pazienti. Altri test diagnostici comuni eseguiti al momento della diagnosi includevano la concentrazione di T4 totale nel siero, l’immunoreattività della lipasi pancreatica felina, la concentrazione di cobalamina nel siero, la concentrazione di folati nel siero e l’immunoreattività della tripsina-simile nel siero.

Le anomalie ematologiche più comuni includevano una neutrofilia matura (19,4%) e l’anemia (12,9%). Le anomalie sierochimiche comuni includevano enzimi epatici elevati (AST 32,0%, ALT 24,5%, ALP 18,9%, TBili 9,4%) così come BUN elevato (18,9%) e creatinina (13,2%). Le concentrazioni di T4 totale nel siero erano normali in 28 dei 35 (80,0%) pazienti e la cobalamina nel siero era diminuita in 3 degli 8 (37,5%) pazienti. I test FeLV e FIV erano negativi in tutti i gatti. I risultati ultrasonografici includevano intestino ispessito, linfonodi mesenterici ingranditi, milza o fegato ingranditi, pancreas prominente e noduli splenici o epatici. Una massa intestinale misurabile è stata identificata in 3 (5,8%) pazienti e il versamento peritoneale era evidente in 10 (19,2%) gatti.

La diagnosi istopatologica di linfoma era disponibile in 53 (94,6%) casi. I campioni bioptici includevano campioni a tutto spessore (n = 32), endoscopici (n = 19) o agobiopsia (n = 2). I tessuti prelevati per l’istopatologia comprendevano il digiuno, il duodeno, l’ileo, lo stomaco, i linfonodi, l’intestino crasso, il fegato e la milza. Il fegato era l’unico organo campionato con la tecnica dell’agobiopsia. I restanti tre (5,4%) casi avevano una combinazione di citologia e test di conferma per la diagnosi. La PARR (n = 2) e la citometria a flusso (n = 1) sono state utilizzate per confermare il sospetto citologico di linfoma a piccole cellule in tre casi. Nel primo caso, gli aspirati di una tumefazione della zampa anteriore hanno rivelato una popolazione monomorfa di piccoli linfociti, descritta come infiltrato linfocitario. L’analisi PARR è stata eseguita sul campione citologico e ha confermato una popolazione clonale di cellule B, coerente con il linfoma. Nel secondo caso, gli aspirati dai linfonodi mandibolari e poplitei hanno rivelato un’iperplasia linfoide, con una popolazione di piccoli linfociti monomorfi. Ulteriori analisi con PARR hanno confermato una popolazione di cellule T clonali, coerente con il linfoma. Gli aspirati eseguiti sul fegato, la milza e un linfonodo mesenterico nel terzo paziente hanno rivelato un numero aumentato di piccoli linfociti, simili nell’aspetto a quelli valutati sulla linfocitosi periferica (18 740 linfociti μL-1 al momento della diagnosi). La citometria a flusso eseguita sul sangue periferico ha confermato una marcata espansione dei linfociti T CD4 positivi, fornendo prove sufficienti per l’inizio del trattamento del linfoma a piccole cellule. Quarantanove pazienti (87,5%) sono stati quindi classificati come aventi un linfoma localizzato nel tratto gastrointestinale. Sette pazienti (12,5%) sono stati categorizzati con un linfoma puramente extra-intestinale, sulla base dei risultati dei campioni patologici e delle descrizioni di raggruppamento sopra elencate.

Trentotto pazienti (66,6%) avevano informazioni disponibili sul dosaggio, mentre i dosaggi di 19 pazienti non potevano essere registrati a causa di rapporti incoerenti. Ventotto (75,7%) dei 37 pazienti con informazioni disponibili sul dosaggio degli steroidi hanno ricevuto prednisone o prednisolone alla dose di 5 mg PO ogni 24 ore. Tre gatti (8,1%) hanno ricevuto budesonide a 1 mg PO ogni 24 ore e due gatti (5,4%) hanno ricevuto prednisone o prednisolone alla dose di 10 mg PO ogni 24 ore. Ventuno (56,8%) dei 37 pazienti con informazioni disponibili sul dosaggio della chemioterapia hanno ricevuto clorambucil alla dose di 2 mg PO ogni due giorni. Nove (24,3%) gatti hanno ricevuto una dose di 2 mg PO lunedì, mercoledì, venerdì e 6 (16,2%) gatti alla dose di 2 mg PO ogni 72 ore. Un gatto ha ricevuto 2 mg PO ogni 24 ore. La durata media del trattamento è stata di 236 giorni (media 331 giorni) con un range di 7-1111 giorni.

La tossicità è stata rara e generalmente lieve, con 19 gatti (33,9%) che hanno sperimentato eventi avversi legati alla chemioterapia. Un totale di 25 eventi sono stati documentati, più comunemente mielosoppressione di basso grado (grado I e II nel 72,7%, grado III nel 27,3%) nel 44,0% dei pazienti (Tabella 2). Il 52% degli eventi avversi ha richiesto ritardi nel trattamento per affrontare la tossicità, mentre il 32,0% ha richiesto l’interruzione del prednisone e del clorambucil e il successivo inizio di un diverso protocollo di chemioterapia per continuare a trattare la loro malattia. Il 4% ha richiesto una riduzione della dose per la risoluzione della tossicità e il 4% ha avuto una risoluzione completa senza alcuna terapia specifica. I restanti eventi avversi (8,0%) hanno richiesto solo cure di supporto per la risoluzione della tossicità.

L’aumento da moderato a grave degli enzimi epatici è stato documentato in sei (10,7%) pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia. L’epatotossicità di grado IV si è verificata in tutti questi pazienti con un paziente che ha sperimentato sia l’epatotossicità di grado III che di grado IV. Solo un paziente aveva un coinvolgimento epatico del linfoma sulla base dei risultati delle biopsie epatiche. Gli enzimi epatici erano elevati in questo paziente al momento della diagnosi, ma hanno mostrato un miglioramento iniziale 142 giorni dopo il trattamento con prednisone e clorambucil. La ricomparsa degli enzimi epatici elevati è stata notata 192 giorni dopo il trattamento con la chemioterapia con clorambucil, tuttavia, questi aumenti sono migliorati dopo la sospensione del clorambucil. Gli altri cinque pazienti avevano la malattia localizzata al tratto gastrointestinale (n = 4) senza coinvolgimento epatico, o confinata alla zampa dell’arto toracico (n = 1). Di questi pazienti, tre avevano enzimi epatici leggermente elevati al momento della diagnosi e tutti hanno fatto eseguire degli aspirati epatici prima dell’inizio della terapia. Gli aspirati erano più coerenti con la colangite in due casi e il cambiamento vacuolare nell’ultimo. Solo uno di questi pazienti è stato sottoposto a biopsie sul fegato interessato, che hanno rivelato una colangite, senza alcuna prova di linfoma. Il paziente con cambiamento vacuolare documentato al momento della diagnosi ha sperimentato sia l’epatotossicità di grado III che di grado IV, che si è risolta senza ritardo del trattamento o interruzione della terapia (nessun trattamento iniziato dopo la documentazione della tossicità). I rimanenti cinque pazienti che hanno sperimentato epatotossicità di grado IV hanno richiesto l’interruzione del clorambucil, che alla fine ha portato alla risoluzione dell’aumento degli enzimi epatici. Il tempo medio di risoluzione per i sei pazienti è stato di 76,4 giorni (range 6-228 giorni). Il paziente con linfoma epatico documentato non ha mai sperimentato la risoluzione completa dell’elevazione degli enzimi epatici nonostante il miglioramento iniziale durante il trattamento, ed è stato perso al follow-up 179 giorni dopo la documentazione di epatotossicità (369 giorni dalla diagnosi).

A 30 giorni, 46 gatti (82,1%) sono risultati avere una risposta al trattamento basata sul miglioramento (57,8% risposta clinica parziale) o risoluzione (22,8% risposta clinica completa) dei segni clinici. Entro 90 giorni, 48 (85,7%) gatti avevano risposto alla chemioterapia (50,8% risposta clinica completa, 35,0% risposta clinica parziale). Undici gatti (19,6%) sono stati determinati come non rispondenti al punto temporale di 30 giorni, con cinque gatti (8,9%) determinati come non rispondenti al giorno 90. Altri due gatti sono stati uccisi, uno al giorno 84 a causa di segni neurologici ritenuti non correlati al linfoma in base alla valutazione neurologica e ai risultati della risonanza magnetica del cervello con diagnosi provvisoria di malattia dismielinizzante o neurodegenerativa e il secondo al giorno 15 a causa di una progressiva diminuzione della qualità della vita dopo la diagnosi. Ventitré (41,1%) pazienti hanno sviluppato una malattia progressiva durante il periodo di follow-up, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 1078 giorni (range 7-2479 giorni). La sede del linfoma, gastrointestinale vs. extraintestinale, non è risultata associata alla sopravvivenza libera da progressione (P = 0,23).

Cinquantatre (94,6%) pazienti avevano informazioni disponibili riguardo al motivo dell’interruzione del protocollo di prednisone e clorambucil di prima linea. Diciotto pazienti (34,0%) sono stati interrotti perché sono stati determinati in una remissione clinica e hanno completato il loro protocollo di trattamento previsto di 12 mesi. Quattordici pazienti (26,4%) sono stati interrotti a causa della malattia progressiva. Quattro pazienti (7,5%) sono stati interrotti a causa della tossicità del protocollo e due (3,8%) a causa della non conformità del proprietario. Purtroppo, 15 (28,3%) pazienti sono stati persi per il follow-up o sono morti (n = 2) prima di questo punto temporale di raccolta dati e la causa per l’interruzione del protocollo non è stato possibile determinare.

Ventidue pazienti (39,3%) hanno continuato a ricevere almeno un protocollo di salvataggio dopo la documentazione della progressione della malattia. Nove pazienti (16,1%) hanno ricevuto più di un protocollo di salvataggio. Il protocollo di salvataggio di prima linea più comune è stato la reintroduzione di prednisone e clorambucil (n = 9), seguito da un protocollo basato su COP (ciclofosfamide, vincristina, prednisone) (n = 6), prednisone e lomustina (n = 5), o prednisone e ciclofosfamide (n = 2). Il tasso di risposta globale per il primo tentativo di chemioterapia di salvataggio è stato del 59% (45% risposta clinica completa, 14% risposta clinica parziale). La sopravvivenza specifica di salvataggio mediana per tutti i gatti è stata di 861 giorni. La sopravvivenza libera da progressione dei gatti che hanno ricevuto la reintroduzione di prednisone e clorambucil è stata significativamente più lunga del salvataggio con prednisone e lomustina (Fig. 1). I gatti che hanno ricevuto la reintroduzione di prednisone e clorambucil sono stati interrotti dal protocollo iniziale in seguito al completamento del protocollo (66,7%), alla non conformità del proprietario (22,2%) o alla progressione della malattia (11,1%). I gatti che ricevevano prednisone e lomustina di soccorso sono stati interrotti dal protocollo iniziale a causa della progressione della malattia in tutti i casi.

Quattro pazienti (7,1%) hanno avuto una neoplasia secondaria diagnosticata durante il periodo di follow-up. Tre pazienti (5,4%) avevano una diagnosi citologicamente confermata di linfoma a grandi cellule, ottenuta attraverso aspirati del fegato e della milza (n = 2), dei reni (n = 1) e del versamento pleurico (n = 1). Tutti i gatti avevano una diagnosi istopatologica di linfoma a piccole cellule confinato al tratto gastrointestinale 522, 681 e 1495 giorni prima della diagnosi di linfoma a grandi cellule. Due gatti stavano ricevendo prednisone e clorambucil al momento della diagnosi di linfoma a grandi cellule e un paziente stava ricevendo solo budesonide. La diagnostica di ristadiazione più recente eseguita prima della diagnosi di linfoma a grandi cellule era disponibile per due pazienti e i risultati dell’ecografia addominale hanno rivelato tratti gastrointestinali dall’aspetto normale e un ispessimento della parete intestinale in entrambi. A un paziente è stato diagnosticato un adenocarcinoma mucinoso del colon 1126 giorni dopo la diagnosi istopatologica di linfoma epatico. Una massa colonica è stata scoperta sull’ecografia addominale e l’intervento esplorativo con biopsie ha rivelato un carcinoma. Questo paziente ha continuato a vivere 222 giorni dopo la diagnosi con un ulteriore trattamento di chemioterapia.

Il tempo mediano di sopravvivenza complessiva per tutti i gatti con linfoma a piccole cellule era di 1317 giorni (range 15-2479 giorni) (Fig. 2). La sopravvivenza globale mediana per i gatti con linfoma a piccole cellule confinato al tratto gastrointestinale rispetto alle sedi extra-intestinali era di 1148 (range 15-2479) e 1375 (range 208-1805) giorni (P = 0,23). Il tempo complessivo di sopravvivenza mediana per i gatti che hanno ricevuto almeno un protocollo di salvataggio non era significativamente diverso dai gatti che non hanno ricevuto alcuna terapia di salvataggio. Il tempo mediano complessivo di sopravvivenza per i gatti che hanno ricevuto la reintroduzione del prednisone e il salvataggio con clorambucil è stato significativamente più lungo rispetto al salvataggio con prednisone e lomustina (Fig. 3). Quattordici gatti (25,0%) erano vivi alla fine dello studio. Ventitré gatti sono stati persi al follow-up al termine dello studio. Dei 19 gatti che sono morti, 10 sono morti per cause legate al tumore e nove per cause non legate al tumore. Quattro pazienti sono stati sottoposti ad esame post-mortem. Tre di questi pazienti sono stati trovati con evidenza di un linfoma a piccole cellule presente nel tratto gastrointestinale e nel fegato. Un paziente non aveva alcuna evidenza di linfoma.