Oncologia molecolare e clinica

Introduzione

La terapia trimodale che consiste nell’induzione della chemioradioterapia (CRT) seguita dalla chirurgia è una potenziale opzione di trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato (NSCLC). Due studi randomizzati di fase III hanno studiato l’effetto prognostico della chirurgia dopo la CRT di induzione nei pazienti con metastasi linfonodali mediastiniche (1,2). Anche se questi studi non sono riusciti a dimostrare un beneficio dall’aggiunta della chirurgia nella popolazione complessiva dei pazienti, l’analisi del sottogruppo dello studio intergruppo 0139 ha indicato che la resezione chirurgica dopo la CRT di induzione era vantaggiosa per coloro che non sono stati sottoposti a pneumonectomia, suggerendo fortemente il significato di un’adeguata selezione dei pazienti (2).Quindi, l’identificazione dei fattori per la selezione dei pazienti che possono beneficiare della terapia trimodale è cruciale per determinare la strategia terapeutica ottimale.

I fattori clinici stimati prima dell’inizio della terapia sono potenziali predittori di un cattivo esito del paziente. Tra questi fattori, l’origine del tumore del lobo inferiore è stata riportata da diversi ricercatori come associata a una prognosi sfavorevole nei pazienti trattati chirurgicamente (3-5). Tuttavia, risultati controversi, ottenuti da pazienti con NSCLC allo stadio iniziale, hanno suggerito che non c’è differenza prognostica secondo la posizione del tumore (6).

In questo studio, abbiamo indagato retrospettivamente il significato prognostico della posizione del tumore in pazienti NSCLC con malattia clinica (c) N2/3 che ricevono la terapia trimodale.

Pazienti e metodi

Pazienti

La CRT di induzione è stata usata per il NSCLC localmente avanzato nell’ospedale universitario di Okayama dal 1998 (7,8). Tra i 102 pazienti NSCLC che sono stati sottoposti a CRT di induzione seguita da intervento chirurgico tra gennaio 1999 e novembre 2011 presso il nostro istituto, 76 pazienti con malattia in stadio III cN2/3 sono stati arruolati in questo studio retrospettivo. Le cartelle cliniche dei pazienti con NSCLC sottoposti a CRT di induzione seguita da intervento chirurgico sono state riviste e la stadiazione è stata eseguita secondo il sistema di stadiazione TNM per NSCLC dell’International Association of the Study of Lung Cancer, settima edizione (9). Lo stadio della malattia è stato determinato utilizzando la radiografia del torace, la tomografia computerizzata (CT) potenziata del torace e dell’addome, la risonanza magnetica cerebrale potenziata (MRI), la scansione ossea con radionuclidi o la tomografia ad emissione di positroni 18-fluoro-2-deossiglucosio-CT e la broncoscopia. I linfonodi mediastinici regionali per ogni lobo sono stati definiti come segue: lobo superiore destro (RUL) per i nodi mediastinici superiori, lobo medio destro (RML) per i nodi mediastinici superiori e sottocarinici, lobo inferiore destro (RLL) per i nodi sottocarinici e mediastinici inferiori, lobo superiore sinistro (LUL) per i nodi mediastinici superiori e lobo inferiore sinistro (LLL) per i nodi sottocarinici e mediastinici inferiori.I linfonodi metastatici che si estendono oltre i linfonodi regionali sono stati definiti come oltre regionali. La mediastinoscopia cervicale di stadiazione è stata intrapresa in una parte dei pazienti per valutare le stazioni linfonodali bilaterali. 2e 4 e la stazione subcarinica 7.

Questo studio è stato approvato dall’Institutional ReviewBoard/Ethics Committee dell’Università di Okayama, Okayama, Giappone.

Terapia di induzione, chirurgia e trattamento adiuvante

La CRT di induzione è stata eseguita come precedentemente descritto(7). In breve, il docetaxel (40mg/m2) è stato somministrato per via endovenosa seguito dalcisplatino (40 mg/m2) prima della radioterapia nei giorni 1 e 8. La chemioterapia è stata ripetuta con un intervallo di 3 o 4 settimane. La radioterapia è stata iniziata il primo giorno della chemioterapia utilizzando un acceleratore lineare 6-10 MV. Una dose totale di radiazione di 40-60 Gy è stata pianificata utilizzando un protocollo di frazionamento convenzionale (2 Gy/giorno). Il volume iniziale comprendeva la sede del tumore primario, con un margine di 2 cm intorno alla massa, l’ilo omolaterale e l’intera larghezza del mediastino, con un margine di 1 cm intorno alla regione radiograficamente visibile di coinvolgimento, estendendosi inferiormente a 2 cm sotto la carina o 2 cm sotto la massa tumorale radiograficamente identificata. Dopo l’induzione CRT, i pazienti sono stati valutati per la risposta al trattamento. I pazienti senza malattia progressiva (PD) e/o in buone condizioni generali sono stati sottoposti a intervento chirurgico.

La procedura chirurgica è stata determinata in base all’estensione della malattia prima della terapia di induzione. La resezione con ricostruzione della parete toracica o dei vasi principali fu eseguita quando necessario. Il moncone bronchiale è stato coperto con tessuto grasso pericardico o un peduncolo muscolare intercostale. Quando una sleeveresection è stato eseguito, l’omento maggiore è stato utilizzato per avvolgere l’anastomosi. Anche se la toracotomia posterolaterale era l’approccio di base, una sternotomia mediana o un approccio trap-door è stato impiegato per i pazienti con metastasi linfonodali sopraclavicolare o mediastinalmente controlaterale, o quando la messa in sicurezza dei grandi vasi, come l’arteria polmonare principale, è stato richiesto per garantire una resezione sicura.completa ipsilaterale superiore mediastino e subcarinale linfonodi è stato intrapreso di routine. Per i pazienti con lesioni del lobo inferiore primario, i linfonodi delle stazioni 8 e 9 sono stati anche sezionati. Il trattamento postoperatorio è stato lasciato alla discrezione del medico primario.

Stima

La risposta radiologica è stata valutata utilizzando i criteri dell’EasternCooperative Oncology Group (ECOG) con alcune modifiche, come precedentemente riportato, ed è stata classificata come risposta completa (CR), risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) e PD (7,10). Le complicazioni anastomotiche includevano fistola broncopleurale o broncovascolare, emorragia,stenosi bronchiale e malacia. Come parte del follow-up di routine, la TAC addominale toracica e la risonanza magnetica cerebrale potenziata sono state ripetute ogni 3 mesi per almeno i primi 2 anni e ogni 6 mesi durante i 3-5 anni successivi al completamento della terapia trimodale.

Analisi statistica

La sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) sono state calcolate dalla data di inizio dell’induzioneCRT fino alla data del decesso o dell’ultimo follow-up per la OS e fino alla morte confermata per qualsiasi causa o alla recidiva della malattia in un sito locale od esterno per la DFS. La recidiva locoregionale è stata definita come quella che si sviluppa nel torace o nel mediastino omolaterale e la recidiva a distanza come quella che si sviluppa in qualsiasi altra sede.

Il test di Wilcoxon rank-sum e il test esatto di Fisher sono stati utilizzati per confrontare le differenze tra due gruppi, come appropriato. Un’analisi univariata di OS e DFS è stata eseguita utilizzando il metodo Kaplan-Meier con il test log-rank. Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando il software JMP, versione 9.0.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). I test statistici erano a due facce e P<0.05 è stato definito come indicativo di differenze statisticamente significative.

Risultati

Caratteristiche dei pazienti

Tra gennaio 1999 e novembre 2011, un totale di 102 pazienti NSCLC sono stati sottoposti a chirurgia dopo CRT presso l’OkayamaUniversity Hospital. Sono stati esclusi i pazienti con tumori Pancoast o malattia cN0/1. Di conseguenza, 76 pazienti con malattia cN2/3 sono stati arruolati in questo studio retrospettivo. Le caratteristiche dei pazienti sono riassunte nella Tabella I. L’età mediana del paziente era di 60 anni (range, 31-76 anni). I 76 pazienti comprendevano 53 uomini e 23 donne, 43 con adenocarcinomi e 33 con non adenocarcinomi. Dei 76 pazienti, 44 avevano lo stadio IIIA e 32 lo stadio IIIB. I tumori primari erano localizzati nel RUL (N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) e LLL (7 pazienti). Le metastasi linfonodali mediastiniche furono confermate patologicamente in 36 pazienti tramite mediastinoscopia o biopsia transbronchiale guidata da ecografia endobronchiale prima della CRT di induzione.

Terapia trimodale

Dei 76 pazienti, 49 avevano completato la CRT di induzione pianificata senza riduzione della dose di chemioterapia o radioterapia. Le tossicità erano simili a quelle precedentemente descritte (7). La dose mediana di radiazione era di 46 Gy. La risposta radiologica è stata CR in 1 paziente (1,3%), PR in 35 (46,1%) e SD in 40 (52,6%), mentre non sono stati riportati casi di PD (Tabella I). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a resezione completa, con un margine bronchiale negativo confermato dalla sezione congelata. La degenza postoperatoria mediana era di 23 giorni. Gravi complicazioni polmonari postoperatorie, tra cui complicazioni anastomotiche ed empiema, si è verificato in 4 pazienti. Non è stato riportato alcun trattamento trimodalità correlato alla mortalità.

Lobe-specifica risposta al trattamento e sopravvivenza

Le caratteristiche dei pazienti e la risposta al trattamento in pazienti con non lobo inferiore e tumori del lobo inferiore sono presentati nella tabella I. C’era una differenza significativa nell’incidenza di oltre la metastasi linfonodale regionale tra i tumori del lobo non inferiore e del lobo inferiore. I tumori del lobo inferiore sono stati associati a una maggiore incidenza di metastasi oltre il linfonodo regionale rispetto ai tumori del lobo non inferiore (61.1 vs. 20.7%, rispettivamente; P=0.0016). Risposte radiologiche (CR o PR) sono state documentate in 27 (46,6%) dei pazienti con tumori del lobo non inferiore e 9 (50,0%) di quelli con tumori del lobo inferiore (P=0,72). Complicazioni postoperatorie gravi, tra cui empiema e complicazioni anastomotiche, si sono verificati in 2 pazienti (3,4%) con lobo non inferiore e 2 (1,1%) con tumori del lobo inferiore (P=0,24). Il trattamento adiuvante è stato somministrato a 25 pazienti (43,1%) con lobo non inferiore e 5 (27,8%) con tumori del lobo inferiore (P=0,28).

Al momento dell’analisi dei dati nel giugno 2013, l’OS a 5 anni e la DFS erano rispettivamente 69,4 e 53,5%. Il periodo mediano di follow-up era di 64 mesi. Per chiarire i fattori prognostici pre e post-trattamento, abbiamo analizzato separatamente i fattori prognostici legati al pretrattamento e al trattamento. Il fattore prognostico pre-trattamento significativo per la OS è risultato essere la posizione del tumore e la presenza di metastasi linfonodali regionali. I fattori prognostici significativi per la DFS erano la localizzazione del tumore, lo stadio cN e la presenza di metastasi linfonodali regionali (Tabella II). Tra i fattori legati al trattamento, non c’era alcun fattore prognostico significativo per la OS, mentre la risposta radiologica era l’unico fattore prognostico significativo per la DFS.

Per l’intero gruppo di pazienti, i tumori del lobo inferiore erano associati a OS e DFS significativamente più brevi rispetto alle altre sedi (OS, P=0.022; e DFS, P=0.0007; Fig. 1A e B). I rispettivi 5 anni OS e DFS erano 77.0 e 64.4% per i tumori del lobo non inferiore e 37.9 e20.1% per i tumori del lobo inferiore. La malattia è ricaduta come metastasi a distanza in 14 e recidiva locoregionale in 5 pazienti con tumori del lobo non inferiore e come metastasi a distanza in 11 e recidiva locoregionale in 2 pazienti con tumori del lobo inferiore (P=0,67).

Quando l’analisi è stata limitata alla malattia N2/3 patologicamente provata prima della CRT di induzione (n=36), i pazienti con tumori del lobo inferiore tendevano ad avere una OS sfavorevole (P=0.068) e DFS (P=0.0075) rispetto a quelli con tumori del lobo non inferiore (Tabella III). Le rispettive OS e DFS a 5 anni erano 80,4 e 66,0% nei pazienti con tumori del lobo non inferiore e 38,1 e 14,3% in quelli con tumori del lobo inferiore.

Discussione

In questo studio, abbiamo dimostrato che i tumori derivanti dal lobo inferiore erano associati a una prognosi sfavorevole nei pazienti con NSCLC localmente avanzato trattati con la trimodalità. Le caratteristiche dei pazienti erano simili tra i due gruppi e non c’erano differenze significative nell’effetto della CRT di induzione tra i pazienti con tumori non del lobo inferiore e quelli con origine tumorale del lobo inferiore.

Una possibile spiegazione dei nostri risultati è che, al momento della diagnosi, i pazienti NSCLC con tumori derivanti dal lobo inferiore avevano una malattia più estesa del previsto. Rocha et al (11) hanno dimostrato nel loro studio prospettico di coorte di 109 pazienti con NSCLC che una localizzazione del lobo inferiore del tumore primario era significativamente associata all’upuptaging dopo la chirurgia per il NSCLC allo stadio iniziale (stadio I/II).Kudo et al (5) hanno anche riportato nel loro studio retrospettivo di coorte di 978 pazienti NSCLC che i tassi di OS erano simili tra i pazienti con LLL e quelli con tumori non-LLL, indipendentemente dallo stadio, anche se i tassi di OS a 5 anni erano significativamente più poveri per i tumori LLL rispetto ai tumori non-LLL tra i pazienti con metastasi linfonodali. Infatti, i nostri risultati hanno dimostrato che i tumori del lobo inferiore sono stati associati con un’incidenza significativamente più alta di metastasi linfonodali regionali rispetto ai tumori del lobo non inferiore. Inoltre, è stato riferito che i tumori LLL anatomicamente tendono a metastatizzare ai linfonodi mediastinici controlaterali attraverso i linfonodi subcarinali più prontamente rispetto ai tumori RLL (12).Considerando queste osservazioni, il più alto tasso di metastasi linfonodali dai tumori del lobo inferiore probabilmente contribuisce alla prognosi sfavorevole nei pazienti con tali tumori tra la popolazione di pazienti con lo stesso stadio c, sulla base della valutazione radiografica. Non c’era alcuna differenza significativa in OS e DFS tra i tumori originati nel lobo inferiore destro o sinistro. I nostri risultati, insieme a quelli di studi precedenti, suggeriscono anche che la posizione del tumore può essere un fattore prognostico e dovrebbe essere incluso come un fattore di stratificazione nella progettazione di studi randomizzati, come lo studio intergruppo 0139. La distribuzione squilibrata della localizzazione del tumore in ogni braccio può influenzare significativamente il risultato del trattamento negli studi randomizzati.

Non c’era una differenza statisticamente significativa negli effetti della CRT di induzione tra i lobi non inferiori e i lobuli inferiori, anche se questi ultimi erano associati a un tasso di CR patologico più basso (lobi inferiori contro tumori non inferiori, 22,2vs. 31,0%). I tumori del lobo inferiore possono essere generalmente più colpiti dal movimento respiratorio durante la radioterapia rispetto ai tumori del lobo non inferiore e i campi di radiazione possono essere più ampi nel lobo inferiore rispetto a quelli nei tumori del lobo non inferiore (13). Anche se la ragione esatta non è nota, la differenza nel movimento respiratorio durante le radiazioni può essere responsabile per la prognosi sfavorevole dei pazienti con lobetumori inferiori.

I limiti di questo studio includono la sua natura retrospettiva e la piccola dimensione del campione, suggerendo che può essere presente un bias di selezione significativo. Inoltre, lo stadio N2/3 non è stato confermato patologicamente prima dell’induzione della CRT e alcuni casi sono stati sovrastimati come stadio avanzato. Pertanto, abbiamo eseguito un’analisi limitata ai 36 casi di malattia N2/3 patologicamente provata. C’era una tendenza di scarsa sopravvivenza nei pazienti con tumori del lobo inferiore rispetto a quelli con tumori non del lobo inferiore.

In conclusione, i tumori derivanti dai lobi inferiori dei polmoni sono risultati essere un fattore prognostico povero nei pazienti NSCLC con malattia N2/3 che ricevono la terapia trimodale. I nostri risultati suggeriscono che, quando si progettano studi randomizzati per NSCLC localmente avanzato con metastasi mediastiniche, in particolare quando la terapia di trimodalità è inclusa nel protocollo, la posizione del tumore dovrebbe essere considerata come un fattore di stratificazione.

Riconoscimenti

Katsuyuki Hotta ha ricevuto onorari da ChugaiPharmaceutical, Eli Lilly Japan e Pfizer. Katsuyuki Kiura ha ricevuto onorari da AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis e Taiho Pharmaceutical.

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