John R Speakman
Nel 1962, James Neel propose l’ipotesi del “gene parsimonioso” per spiegare le crescenti epidemie di sindrome metabolica – obesità e co-morbidità strettamente associate – in tutto il mondo occidentale. Questo suggeriva che, poiché l’obesità ha una forte componente genetica, rappresentava un classico caso di mismatch evolutivo. Neel ha ipotizzato che i geni per il deposito di grasso erano stati selezionati in passato perché gli individui che potevano conservare in modo efficiente i grassi sarebbero stati in grado di sopravvivere al regolare verificarsi di carestie. Nei tempi moderni quella carestia non arriva mai e quei geni parsimoniosi diventano una responsabilità.
Anche se l’ipotesi è, in linea di massima, sopravvissuta per 50 anni, non è stata priva di critici e tra questi il più importante è John Speakman, che era direttore dell’Istituto di Scienze Biologiche e Ambientali dell’Università di Aberdeen, ma ora proviene dall’Istituto di Genetica e Biologia dello Sviluppo dell’Accademia Cinese delle Scienze di Pechino. Speakman ha preso diversi colpi all’ipotesi del gene parsimonioso negli ultimi anni ma, in questo recente articolo sulla rivista Cell Metabolism, va a uccidere.
In due articoli precedenti, Speakman ha mosso le seguenti critiche all’ipotesi del gene parsimonioso: che le carestie sono un fenomeno abbastanza recente, non paleolitico; che le carestie comportano solo circa il 10% di mortalità in una popolazione; che, poiché la maggior parte delle persone in tempi di carestia muore di malattia, non di fame, non ci sarebbe una significativa mortalità differenziale tra individui magri e grassi; che non c’è un effetto netto della carestia sulla fecondità; e che, fino ad oggi, non sono stati scoperti convincenti candidati di geni parsimoniosi. Speakman sostiene che, se i geni parsimoniosi fossero stati così importanti per la sopravvivenza, sarebbero saliti alla fissazione nelle popolazioni umane – li avremmo tutti e saremmo tutti a zonzo con BMI malsano – e, palesemente questo non è il caso. In assenza di qualsiasi prova forte per la selezione positiva, una volta ha sostenuto, qualsiasi predisposizione attuale all’obesità potrebbe essere meglio spiegata dalla deriva genetica. Ha coniato la sua idea l’ipotesi del “gene alla deriva”. Un semplice modello genetico, ha detto Speakman nel 2006, mostra che le carestie forniscono un vantaggio selettivo insufficiente in un periodo di tempo insufficiente per un cosiddetto gene parsimonioso per avere una qualsiasi penetrazione in una popolazione umana moderna, quindi forse è il momento di annullare la ricerca del gene parsimonioso.
Nel suo ultimo articolo usa l’indice di massa corporea come proxy dell’obesità e usa dati di dominio pubblico per individuare le firme della selezione positiva basata sulla frequenza allelica derivata, la diversità genetica, gli aplotipi lunghi e le differenze tra le popolazioni negli SNPs identificati negli studi di associazione genome-wide per il BMI. Ha usato SNPs vicino alla lattasi (LCT), SLC24A5, e SLC45A2 geni come controlli positivi e 120 SNPs selezionati a caso come controlli negativi. Egli riferisce che: “Abbiamo trovato prove di selezione positiva (p < 0,05) in 9 dei 115 SNPs BMI. Tuttavia, cinque di questi hanno coinvolto la selezione positiva per l’allele protettivo (cioè, per la magrezza). L’assenza diffusa di firme di selezione positiva, combinata con la selezione che favorisce la magrezza in alcuni alleli, non supporta il suggerimento che l’obesità ha fornito un vantaggio selettivo per sopravvivere alle carestie, o qualsiasi altro vantaggio selettivo.”
A patto che siate soddisfatti che il BMI è un ottimo proxy per l’obesità (e si può non essere) gli ultimi risultati di Speakman sembrano bucare Neel. Tuttavia, in tutta onestà, Speakman presenta una breve lista di potenziali debolezze nei suoi dati, ammettendo che il BMI è davvero una misura imprecisa del grasso corporeo e questi risultati devono essere sostenuti da ulteriori lavori per vedere se i geni BMI che ha usato link anche al grasso corporeo da indici più affidabili. Alcuni dei geni che hanno identificato, dice, che collegano con BMI, possono correlare meglio con fattori associati come i livelli di attività. Un’altra potenziale debolezza, sottolinea, può essere che, insieme, gli SNPs per BMI spiegano meno del 3% della varianza nel peso corporeo, da un totale di circa 65% che è stato attribuito a fattori genetici. Si potrebbe sostenere allora, dice, che i loci che spiegano il restante 60 +% della varianza genetica sono dove si trovano i segnali di forte selezione. Al momento, dice, non abbiamo modo di risolvere questo a parte il fatto che gli SNPs di più grande effetto sono quelli che sono emersi dal GWASs corrente per BMI e quindi sarebbe previsto che tali SNPs sarebbe più probabile essere sotto selezione di SNPs con molto più piccolo impatto sui livelli di stoccaggio di grasso. Si pensa, anche se contestato, dice, che le varianti del numero di copie possono essere importanti per la suscettibilità all’obesità, e non li ha cercati. Egli conclude: “Infine, le statistiche che abbiamo usato qui sono principalmente in grado di rilevare le firme di selezione associate a spazzate selettive ”dure”. Più recentemente è stato suggerito che la selezione può procedere su uno sfondo di variazione permanente o una ‘spazzata morbida’. Questo solleva lo scenario che forse sia il gene parsimonioso che le idee del gene drifty sono stati applicabili in diversi periodi della nostra storia evolutiva e in diverse popolazioni a seconda della frequenza e del verificarsi di eventi di carestia o di cambiamenti nel rischio di predazione. La selezione per la sopravvivenza alla carestia potrebbe quindi aver proceduto in modo intermittente su uno sfondo di frequenze alleliche alla deriva. Le tecniche analitiche disponibili per l’analisi del genoma non ci permetterebbero di rilevare tali effetti”. Tuttavia, egli sostiene: “Dai nostri risultati attuali, ci sono poche prove a sostegno dell’ipotesi del gene parsimonioso che l’obesità sia la conseguenza della selezione sotto carestia o che l’obesità sia stata selezionata positivamente per qualsiasi altra ragione.”
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