In uno studio con topi geneticamente modificati, i ricercatori della Johns Hopkins hanno scoperto alcuni nuovi dettagli molecolari che sembrano spiegare come la terapia elettroconvulsiva (ECT) allevia rapidamente la depressione grave nei mammiferi, presumibilmente comprese le persone. I cambiamenti molecolari consentono una maggiore comunicazione tra i neuroni in una parte specifica del cervello noto anche per rispondere ai farmaci antidepressivi.
In un rapporto del loro studio, pubblicato online il 20 ottobre. 20 in Neuropsychopharmacology, i ricercatori dicono che i risultati dovrebbero contribuire a far progredire lo sviluppo di trattamenti che fanno ciò che fa ECT senza i rischi e gli effetti collaterali.
Nuove cellule cerebrali si sviluppano nell’ippocampo del cervello dopo la terapia elettroconvulsiva in un topo sano (in alto) e un topo privo della proteina Narp (in basso). Le nuove cellule dei topi senza Narp hanno meno dendriti ramificati, necessari per la comunicazione con le cellule cerebrali vicine, rispetto ai topi sani.
“L’ECT è il trattamento più efficace disponibile per la depressione grave e resistente al trattamento, ma richiede l’anestesia e può causare effetti collaterali come la perdita di memoria”, dice Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., direttore del Brain Stimulation Program e professore associato di psichiatria e scienze del comportamento alla Johns Hopkins University School of Medicine. “Il nuovo studio estende il lavoro di Reti e dei suoi colleghi, la cui ricerca si è concentrata recentemente su un gene nell’ippocampo del cervello del topo che produce la proteina Narp, che ha dimostrato di essere legata alla dipendenza e ai cosiddetti “comportamenti motivati” più di un decennio fa, quando Reti lavorava con Jay Baraban alla Johns Hopkins.
ECT, dato a pazienti depressi sotto anestesia e dopo aver preso un rilassante muscolare, invia impulsi elettrici al cervello attraverso elettrodi applicati alla testa. La stimolazione elettrica innesca una crisi. Ripetuto un paio di volte alla settimana per un breve periodo, l’ECT elimina i sintomi depressivi per un tempo prolungato in molti pazienti.
Lavorando con i topi, Reti e altri hanno dimostrato in precedenza che entro pochi minuti di ECT, alcuni geni in particolare Narp sono accesi nell’ippocampo, una piccola parte del cervello a forma di cavalluccio marino nel lobo temporale che aiuta a regolare le emozioni.
Per il nuovo studio che esplora il ruolo di Narp nell’ECT, i ricercatori hanno usato topi sani e topi geneticamente allevati per mancare di Narp.
I topi di entrambi i gruppi sono stati sottoposti a ECT per cinque sessioni erogate attraverso elettrodi a clip nell’orecchio. Separatamente, entrambi i tipi di topi hanno ricevuto procedure “sham” senza l’impulso elettrico come controlli. Ogni sessione ECT consegnato un impulso elettrico di 0,5 millisecondi per 1 secondo, con una frequenza di 100 Hertz e 40 milliampere corrente circa il 5 per cento della carica elettrica totale dato a un paziente umano.
In seguito, i ricercatori hanno misurato il comportamento dei topi utilizzando un ben noto test di nuoto in cui gli animali sono posti in una vasca piena d’acqua mentre i ricercatori misurano quanto tempo nuotano rispetto a quanto tempo galleggiano.
Un mouse depresso passerà più tempo a galleggiare simile a rinunciare al nuoto attivo di un mouse non depresso. In un test di sei minuti, i topi sani hanno trascorso circa 50 secondi degli ultimi quattro minuti a galleggiare, mentre i topi senza Narp hanno trascorso circa 80 secondi a galleggiare in questo lasso di tempo.
I ricercatori dicono che i risultati mostrano che Narp è un obiettivo specifico necessario per l’impatto dell’ECT come antidepressivo.
In entrambi i topi sani e topi senza Narp, ECT ha acceso il gene c-Fos noto per attivare ancora più geni attivati da ECT entro un’ora dopo la sessione finale ECT.
Si sapeva già che alcune settimane dopo una procedura ECT o dopo l’assunzione di un antidepressivo efficace, le cellule staminali nell’ippocampo si accendono e fanno più copie di neuroni ippocampali.
Per vedere se Narp ha avuto un ruolo nella creazione di queste nuove cellule nei topi, i ricercatori hanno iniettato una molecola sintetica, BrdU, per etichettare e consentire il rilevamento delle cellule appena create che sarebbero diventate neuroni nell’ippocampo. Sia i topi sani e i topi senza Narp avevano tre volte il numero di nuove cellule nell’ippocampo dopo l’ECT rispetto ai topi che sono stati dati la procedura sham.
I ricercatori hanno anche guardato i dendriti che crescono da queste nuove cellule del cervello, proiezioni che raggiungere e comunicare con le cellule vicine. Hanno visualizzato i dendriti colorandoli per la proteina DCX, che si lega allo scheletro della cellula. Circa 24 ore dopo l’ultima sessione di ECT in entrambi i topi sani e topi privi di Narp, hanno trovato che le nuove cellule nei topi privi di Narp avevano molto meno rami sui loro dendriti rispetto alle cellule trovate nell’ippocampo dei topi sani.
“Quello che tutto questo ci dice è che Narp sembra regolare la comunicazione con altri neuroni formando nuove sinapsi, o connessioni, e questo può essere il modo che, in parte, mette in atto i suoi effetti antidepressivi dopo ECT,” dice Reti.
I ricercatori hanno testato topi sani per vedere se hanno risposto ai farmaci antidepressivi. Utilizzando il test di nuoto forzato, hanno trovato che i topi dato 10 milligrammi per chilogrammo di ketamina iniettato galleggiava per circa 75 secondi rispetto a 110 secondi per i topi non dato il farmaco. I ricercatori hanno poi esaminato i topi senza Narp per vedere se rispondevano alla ketamina. I topi senza Narp non dati il farmaco galleggiavano per circa 110 secondi, mentre i topi senza Narp dati la ketamina galleggiavano per circa 90 secondi.
“Ciò che questo suggerisce è che perdere Narp non influenza la risposta alla ketamina, il che significa che l’antidepressivo potrebbe agire attraverso un meccanismo diverso da ECT suggerendo che ci possono essere più modi per trattare la depressione, compresi percorsi sconosciuti che utilizzano il meccanismo di ECT”, dice Reti.
Altri autori dello studio sono Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson e Jay Baraban della Johns Hopkins; Kristen Maynard del Lieber Institute for Brain Development e Barbara Hempstead del Weill Cornell Medical College.
Lo studio è stato finanziato da sovvenzioni del National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), l’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) e Eric e Alison Jager.
COI: Reti e Vaidya ricevuto forniture gratuite da Neuronetics, Inc. Reti fa parte di uno studio clinico TMS con Brainsway, Inc. e il Dipartimento della Difesa degli Stati Uniti.
Comunicato stampa originale: Come la terapia elettroconvulsivante allevia la depressione per gli esperimenti sugli animali
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